劉凱莉　邵勇　吳味辛

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·綜述·

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥母胎血清膽汁酸譜研究進(jìn)展

劉凱莉邵勇吳味辛

400016 重慶 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP)以妊娠中晚期發(fā)生皮膚瘙癢、黃疸為主要癥狀[1]。ICP孕婦的預(yù)后良好，但是對胎兒危害很大，容易發(fā)生早產(chǎn)、胎兒窘迫，死胎、死產(chǎn)等不良結(jié)局。ICP的重要特點(diǎn)是孕婦及胎兒的血循環(huán)中的膽汁酸水平明顯增高。多種不同類型的膽酸存在于血液中，共同構(gòu)成膽汁酸譜。研究表明，不同疾病時血清膽汁酸譜各不相同。現(xiàn)就近年母胎血清膽汁酸譜特征可為ICP的診斷和預(yù)后判斷提供重要信息的研究進(jìn)展綜述如下。

一、膽汁酸代謝

膽汁酸的代謝包括膽汁酸的合成[2](見圖1)、膽汁酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和腸肝循環(huán)。膽汁酸按結(jié)構(gòu)可分為：游離型膽汁酸(free bile acid)和結(jié)合型膽汁酸(conjugated bile acid)。按其生成部位及結(jié)構(gòu)不同分為初級和次級膽汁酸。初級膽汁酸由肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)變而來，通過一系列反應(yīng)，最終生成膽酸(cholic acid，CA)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)，及其與甘氨酸和牛磺酸的結(jié)合的結(jié)合型膽汁酸，包括甘氨膽酸(glycocholic acid，GCA)、甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholic acid，GCDCA)、?；悄懰?taurocholic acid，TCA)及牛磺鵝脫氧膽酸(taurochenodeoxycholic acid，TCDCA)。初級膽汁酸在肝細(xì)胞合成后，在肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜一系列轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以膽鹽形式進(jìn)入毛細(xì)膽管，存儲于膽囊，進(jìn)食后膽囊收縮，膽囊排空，膽汁酸進(jìn)入腸道。在腸道中受細(xì)菌作用，初級膽汁酸經(jīng)過水解、氧化和核羥基的差向異構(gòu)生成的膽汁酸，稱為次級膽汁酸，包括脫氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)、石膽酸(1ithocholic acid，LCA)[3]和熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid ，UDCA)[2]。進(jìn)入小腸的膽汁酸95%被主動或被動重吸收進(jìn)入門靜脈血中[4], 肝細(xì)胞通過基底膜側(cè)的Na+依賴性的?；撬?鈉共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將99%的重吸收膽汁酸攝取，剩余的膽汁酸進(jìn)入外周血循環(huán)[5]。新合成和從門靜脈血中攝取的膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合或者硫酸化后再次分泌進(jìn)入膽道。形成膽汁酸的“腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)”。腸肝循環(huán)能不僅使有限的膽汁酸充分有效的發(fā)揮其生理作用，而且在營養(yǎng)吸收、廢物排泄和維持膽汁酸平衡發(fā)揮重要作用[6]。

圖1膽汁酸的代謝 膽固醇在肝臟經(jīng)兩種合成途徑(經(jīng)典途徑與替代途徑)合成初級膽汁酸(CA、CDCA及其結(jié)合型)，初級膽汁酸進(jìn)入腸道后受細(xì)菌作用合成次級膽汁酸(DCA、LCA和UDCA等痕量膽汁酸及其結(jié)合型)。腸道內(nèi)膽汁酸重吸收后通過門靜脈返回肝臟完成肝腸循環(huán)。(引自Tiangang Li,John Y.L. Chiang Bile acids as metabolic regulators Curr Opin Gastroenterol 2015, 31:159-165 )

此外，膽汁酸為雙親性分子，既含有親水性的羥基及羧基或磺酸基,又含有疏水性烴核和甲基，因此膽汁酸又可以分為親水性膽汁酸(hydrophilic bile acids)和疏水性膽汁酸(hydrophobic bile acids)。疏水性膽汁酸具有“去污性”，可以溶解細(xì)胞膜膜脂，引起細(xì)胞膜通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。親水性膽汁酸有拮抗疏水性膽汁酸的毒性作用、刺激肝膽管分泌、調(diào)節(jié)免疫的作用。UDCA作為親水性最強(qiáng)的膽汁酸，幾乎無毒性。人體常見各種游離型及結(jié)合型膽汁酸按照親水性大小的的順序依次為：UDCA>CA>CDCA>DCA>LCA，牛磺酸結(jié)合型膽汁酸>甘氨酸結(jié)合型膽汁酸>游離型膽汁酸[7]。研究證實(shí)膽汁酸疏水性與細(xì)胞毒性密切相關(guān)。

二、ICP孕婦和胎兒血清膽汁酸譜的特點(diǎn)

(一)ICP孕婦血清膽汁酸譜的特點(diǎn)

研究證實(shí)正常妊娠婦女較非孕婦女膽汁酸增加，主要以?；撬峤Y(jié)合型二羥基膽汁酸水平的升高為主，尤其是UDCA的增加。而ICP孕婦膽汁酸代謝異常，不僅表現(xiàn)為血清總膽汁酸(TBA)水平高于正常孕婦[8]，其膽汁酸譜也發(fā)生相應(yīng)改變。

Castano等[9]發(fā)現(xiàn)，健康孕婦血清總膽汁酸[(6.6±0.8)μM]高于健康非孕婦女[(3.2±0.7) μM]。ICP孕婦血清總膽汁酸水平[(29.5±3.3) μM]明顯高于健康孕婦[(6.6±0.8)μM]，以LCA升高[(8.2±1.7) μM] 對[(0.05±0.06) μM]最為顯著，而且ICP孕婦血清游離膽汁酸與結(jié)合型膽汁酸比值及?；撬峤Y(jié)合型膽汁酸與甘氨酸結(jié)合型膽汁酸比較較健康孕婦組均明顯升高[(1.3±0.3) μM] 對[(1.1±0.3) μM]和[(5.7±0.1 ) μM]對[(5.0±0.2) μM]。Manuela i[10]對ICP孕婦血清膽汁酸輪廓的研究也得出，ICP組與對照組相比血清總膽汁酸含量升高，其中LCA的升高更明顯。

Tribe等[11]動態(tài)觀察ICP組孕婦妊娠期間血清總膽汁酸水平和15種膽汁酸水平，并與正常妊娠組做比較。ICP組孕40周時膽汁酸水平迅速較孕20周升高至325%，而正常對照組膽汁酸水平隨孕周波動不明顯。相同孕周的血清總膽汁酸水平比較，ICP組較正常妊娠組顯著升高，其中CA及其結(jié)合型水平升高顯著，LCA及其結(jié)合型含量最少。對ICP組孕婦膽汁酸譜的分析發(fā)現(xiàn)游離性膽汁酸中僅CA水平的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而結(jié)合型膽汁酸中?；撬峤Y(jié)合型的四種膽汁酸水平均較正常對照組升高，除TLCA外，TCA、TCDCA及TUDCA的升高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而甘氨酸結(jié)合型膽汁酸中僅GCA和GCDCA升高明顯。而且ICP組中甘氨酸結(jié)合型膽汁酸：?；撬峤Y(jié)合型膽汁酸的比值與正常對照組(2.0)相比降至0.8。

正常妊娠的CA/CDCA是1.5，ICP孕婦CA/CDCA約5∶1[11]。Ye等[12]對不同程度ICP的膽汁酸譜進(jìn)行研究，在ICP孕婦中，以血清總膽汁酸濃度40 μmol/L作為分界，血清總膽汁酸大于等于40 μmol/L的為重度ICP，血清總膽汁酸小于40 μmol/L的為輕度。與正常孕婦膽汁酸譜相比，輕度ICP孕婦血清中GCA、TCA、GCDCA增高，而UDCA降低；重度ICP孕婦血清中TUDCA 、GCA、GCDCA、TCA 和TLCA增高，而GDCA、TCDCA 和TDCA 降低；重度ICP孕婦血清TUDCA、GCA、GCDCA和TCA顯著高于輕度ICP。

(二) ICP臍血血清中膽汁酸譜的特點(diǎn)

正常妊娠晚期臍血中的TBA水平高于母血，其初級膽汁酸中膽酸和鵝脫氧膽酸含量較高，而次級膽汁酸濃度很低[10]。ICP孕婦母血和臍血中TBA水平均顯著高于正常孕婦[14]，而且ICP孕婦血TBA水平明顯高于新生兒臍血TBA[21]。ICP臍血中膽汁酸譜與母血膽汁酸譜特征相似，但濃度低于母血，以膽酸及鵝脫氧膽酸升高為主，膽酸含量升高占總膽汁酸的1/2以上。胎兒體內(nèi)大部分膽汁酸以?；悄懰岬男问酱嬖赱13]。Itoh等[14]研究表明，胎兒肝臟的牛磺酸濃度與?；悄懰釢舛瘸收嚓P(guān)，而甘氨酸濃度與甘氨膽酸濃度之間卻無相關(guān)性。

胎兒臍血?；墙Y(jié)合型膽汁酸濃度比母血高[15]。GCA 、GCDCA 和GDCA在母血和臍血中濃度無差異。臍血中?；墙Y(jié)合型膽汁酸比甘氨結(jié)合型膽汁酸多，構(gòu)成臍血膽汁酸主要成分。

Victoria Geenes[16]等的研究顯示，ICP胎兒臍血中水平升高的膽汁酸主要以TCA、GCA和GCDCA為主，另外與正常妊娠胎兒臍血中膽汁酸相比，ICP胎兒臍血中豬膽酸(hyocholic acid，HCA)的水平也明顯升高。ICP胎兒臍血中CA：CDCA與正常妊娠胎兒臍血中的CA：CDCA相比由0.78升高至1.89。

(三)胎盤膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)

胚胎發(fā)育早期，其肝臟就有合成膽汁酸的能力，且孕婦與胎兒間膽汁酸可以經(jīng)胎盤相互轉(zhuǎn)運(yùn)。正常妊娠時胎兒膽汁酸水平高于孕婦，孕婦與胎兒膽汁酸水平的動態(tài)平衡，依賴孕婦與胎兒膽汁酸的正常代謝及胎盤酶的有效運(yùn)轉(zhuǎn)。由于ICP時肝細(xì)胞對膽汁酸的攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄障礙，打破了孕婦與胎兒之間的膽汁酸平衡，一方面使孕婦血清中高水平膽汁酸可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，另一方面使胎兒膽汁酸通過滋養(yǎng)細(xì)胞向孕婦體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，使胎兒血液和羊水中膽汁酸水平升高。胎兒體內(nèi)膽汁酸的累積，可導(dǎo)致胎盤和胎兒肝臟的氧化性應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，影響了胎兒的發(fā)育；并且膽汁酸能引起臍血管收縮，導(dǎo)致胎兒缺氧、誘發(fā)宮縮。因此，孕婦發(fā)生ICP時，引起胎兒體內(nèi)膽汁酸增加(在羊水和臍血中都能測到膽汁酸增加)。

三、膽汁酸譜與ICP的鑒別診斷

肝膽疾病時，血循環(huán)中膽汁酸各組分的含量會發(fā)生改變，且不同肝膽疾病的膽汁酸變化趨勢和程度是不相同的。研究發(fā)現(xiàn)正常妊娠、ICP以及不同肝膽疾病，其TBA水平可能相近，但膽汁酸譜不同，總膽汁酸濃度對診斷和鑒別診斷有局限性。不同疾病膽汁酸譜變化趨勢的不同，可以對臨床診斷和鑒別診斷提供有益的幫助。

(一)ICP與AHP

妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥(asymptomatic hypercholanaemia of pregnancy，AHP)是指孕婦總血清總膽汁酸高于正常范圍，但是無瘙癢，肝功能檢查正常。所以僅靠總膽汁酸水平不足以區(qū)別這兩個疾病。膽汁酸譜的分析才能更好的區(qū)別這兩種狀態(tài)。

Pascual等[17]人為地以總膽汁酸濃度6 μM作為分界，將411例健康孕婦分為正常膽汁酸組及高膽汁酸組，分別檢測各孕婦早孕期、中孕期及晚孕期空腹血血清中包括總膽汁酸在內(nèi)的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)。研究結(jié)果顯示：孕婦血清膽汁酸濃度隨孕周增加而增加，與孕婦年齡及產(chǎn)次無關(guān)，但大部分均低于6 μM。利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)法對晚孕期相同孕周的16例正常膽汁酸組孕婦及14例高膽汁酸組孕婦進(jìn)行血清膽汁酸譜分析后發(fā)現(xiàn)，高膽汁酸組不僅表現(xiàn)為血清總膽汁酸水平的升高，其各膽汁酸組分與正常膽汁酸組也存在差異。與正常膽汁酸組比較,高膽汁酸組孕婦血清中CA水平的升高(70.3±8.8 對 58.8±7.7)及DCA水平的降低(16.4±7.9 對 24.1±8.6)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CDCA及LCA的水平無明顯差異。UDCA(0.55±0.34 對 0.15±0.10)在高膽汁酸組總膽汁酸中比例升高。而高膽汁酸組的孕婦血清中膽汁酸譜與早期實(shí)驗(yàn)中ICP孕婦血清中膽汁酸譜類似。為解釋這一現(xiàn)象，2002年Maria第一次提出了無癥狀高膽汁酸血癥(asymptomatic hypercholanaemia of pregnancy，AHP)的概念，AHP中總膽汁酸水平的升高和膽汁酸譜的變化提示可能是肝臟對某些膽汁酸的清除機(jī)制受損，但此種損傷尚不足以達(dá)到ICP中的臨床病理改變的程度。

Castano等[9]對30例肝功能正常孕婦及41例ICP孕婦進(jìn)行橫截面研究，利用毛細(xì)管電泳法分析其血清膽汁酸輪廓。以膽汁酸11 μM作為分界點(diǎn)將30例肝功能正常的孕婦人為的分為AHP組(12例)和正常膽汁酸組(18例)。結(jié)果表明，AHP組總膽汁酸水平明顯高于正常膽汁酸組，以TUDCA升高最為主。ICP組與AHP組相比雖然總膽汁酸水平無明顯差異，但I(xiàn)CP組LCA和游離膽汁酸水平較AHP組顯著升高，而UDCA水平低于AHP組。與總膽汁酸水平相比，LCA和游離膽汁酸的差異能夠更好的區(qū)分ICP和AHP。而對各組妊娠結(jié)局的比較發(fā)現(xiàn)，41例ICP組妊娠結(jié)局中有12例均合并胎兒并發(fā)癥(早產(chǎn)和小于胎齡兒)，1例新生兒出生后1 min Apgar評分小于7分。而30例肝功正常孕婦妊娠結(jié)局中，僅3例小于胎兒，無新生兒窒息或早產(chǎn)。其中AHP組與正常膽汁酸組的妊娠結(jié)局無明顯差異。

(二)ICP與妊娠期其他膽汁酸代謝異常疾病

ICP孕婦的膽汁酸譜與妊娠合并乙型肝炎患者也不同，ICP孕婦血清中的GCA,GCDCA高, 而GDCA,CDCA,CA較妊娠合并乙性肝炎患者低。妊娠期瘙癢癥(pruritus gravidarum，PG)是妊娠常見疾病，主要表現(xiàn)為妊娠期無明顯皮疹的瘙癢，預(yù)后良好。研究發(fā)現(xiàn)PG[11]孕婦的皮膚瘙癢程度與孕婦血清中LCA的水平呈正相關(guān)，但血清的膽汁酸譜與正常孕婦的膽汁酸譜是相似的，而與ICP孕婦血清膽汁酸譜差異明顯，故從膽汁酸譜可以分辨ICP 和PG是完全不同的兩種疾病。

肝炎、肝硬化、膽石癥等肝膽疾病均表現(xiàn)為血清總膽汁酸的升高，但其各自血清膽汁酸譜與ICP孕婦血清膽汁酸譜相比均有不同。ICP孕婦血清膽汁酸譜中游離型膽汁酸/結(jié)合型膽汁酸比值和CA/CDCA比值較健康孕婦明顯升高，結(jié)合型膽汁酸中以牛磺結(jié)合型膽汁酸為主，甘氨酸結(jié)合型膽汁酸次之。而肝炎和肝硬化患者血清中各種結(jié)合型膽汁酸較正常水平均有不同程度升高，甘氨結(jié)合型膽汁酸含量普遍高于?；墙Y(jié)合型膽汁酸，CA/CDCA比值均低于0.5。膽石癥患者血清中總結(jié)合膽汁酸含量及GCA、TCA、GDCA、TDCA、TCDCA含量均高于正常，且DCA的比例升高明顯。與ICP患者相同的是其CA/CDCA比值也是升高的。

四、熊去氧膽酸(UDCA)治療前后ICP孕婦血清膽汁酸譜變化

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid ，UDCA)是人血清一種含量極低的親水性膽汁酸(1%～3%)，研究證實(shí)UDCA的治療能夠明顯改善ICP的瘙癢癥狀，顯著降低母兒血清膽汁酸水平[18]，使得ICP中紊亂的CA∶CDCA及甘氨酸型膽酸/牛磺酸型膽酸比例恢復(fù)至正常水平。而且有體外實(shí)驗(yàn)證明UDCA可能對胎兒起到保護(hù)作用[19]。最近兩項(xiàng)研究顯示UDCA的應(yīng)用有利于改善ICP的不良妊娠結(jié)局[18，20]，是治療ICP安全有效的藥物。

Geenes等[16]以64例ICP孕婦(46例經(jīng)過規(guī)范UDCA治療，16例未接受治療)和15例正常孕婦作為研究對象，采集分娩時孕婦靜脈血及臍動、靜脈血，用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法分析血清中膽汁酸譜，以研究ICP中母血及臍血中的膽汁酸譜及UDCA治療導(dǎo)致的膽汁酸譜的改變情況。ICP孕婦血清中總膽汁酸含量明顯高于正常，且以結(jié)合型的初級膽汁酸(結(jié)合型的膽酸和鵝脫氧膽酸)為主。ICP組的與正常對照組相比CA∶CDCA比例明顯升高，而LCA含量無明顯差異。而UDCA治療后孕婦血清TBA水平顯著降低，主要是結(jié)合型的膽酸和CDCA的降低最為明顯，另外和ICP未治療組相比，治療后的ICP孕婦血清中UDCA及其結(jié)合型含量顯著增加，ICP治療組的CA∶CDCA為1.95明顯低于ICP未治療組的3.26。UDCA治療不僅降低ICP孕婦血清中總膽汁酸水平，也使孕婦血清的膽汁酸譜趨于正常。

UDCA的治療對臍血中膽汁酸譜的影響與母血不同。未治療ICP組中臍動脈及臍靜脈血清中各膽汁酸含量與對照組中相比較無顯著差異。在正常對照組的臍血清膽汁酸池中以?；撬峤Y(jié)合型膽汁酸為主，而未治療ICP組中?；撬峤Y(jié)合型膽汁酸/甘氨酸結(jié)合型膽汁酸比例逆轉(zhuǎn)，經(jīng)UDCA治療后非結(jié)合型UDCA增加，?；撬峤Y(jié)合型膽汁酸/甘氨酸結(jié)合型膽汁酸比例進(jìn)一步減小。

Lucangioli等[21]認(rèn)為UDCA治療的ICP患者LCA和總膽汁酸濃度降低，未接受UDCA治療的患者LCA濃度無明顯變化，認(rèn)為LCA是更好的評價UDCA治療ICP效果的指標(biāo)。

綜上所述，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，以血清總膽汁酸升高為其主要生化特點(diǎn)。對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥母體血清及臍血中膽汁酸譜的特征及使用熊去氧膽酸治療后膽汁酸譜的變化的分析，不僅可用來協(xié)助妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷和鑒別診斷，使患者得到及時有效的干預(yù)，也可以減少過度醫(yī)療和醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生。膽汁酸代謝譜的分析也為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病機(jī)制及治療提供新的思路。

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(本文編輯：張苗)

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(No. 81471473), 重慶市衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)高端后備人才培養(yǎng)項(xiàng)目(No. 2015XMSB0001298)

通信作者：邵勇, Email: cqshaoyong@163.com

(收稿日期：2016-01-29)