巨立中，吳　騁，黃志誠，劉國才，劉玉強(qiáng)

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結(jié)核性腦膜炎的臨床早期診斷特征探索

巨立中，吳騁，黃志誠，劉國才，劉玉強(qiáng)

［摘要］目的 通過比較結(jié)核性腦膜炎和急性細(xì)菌性腦膜炎患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，探索結(jié)核性腦膜炎的早期診斷方法。 方法 對(duì)2005年1月—2014年5月住院確診的173例結(jié)核性腦膜炎和87例急性細(xì)菌性腦膜炎患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，采用logistic回歸分析篩選與診斷相關(guān)的影響因素，并采用ROC曲線求診斷界值，建立結(jié)核性腦膜炎早期診斷模型。 結(jié)果 結(jié)核性腦膜炎早期診斷的相關(guān)因素包括：頭痛時(shí)間≥6 d、外周血WBC計(jì)數(shù)＜14×109/L、腦脊液（cerebrospinal fluid， CSF）WBC計(jì)數(shù)＜600×106/L、CSF中性粒細(xì)胞比例＜0.75。用這4個(gè)指標(biāo)建立的結(jié)核性腦膜炎早期診斷模型對(duì)應(yīng)的ROC 曲線下面積為0.999（95％ CI：0.998～1.000），具有較高的診斷價(jià)值。通過回代法進(jìn)行驗(yàn)證，模型的誤判率為1.15％，低于Thwaites模型的誤判率（8.85％）。 結(jié)論 本研究建立的結(jié)核性腦膜炎診斷模型具有較高的診斷價(jià)值，診斷符合率較高，值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗(yàn)證與應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］結(jié)核， 腦膜；顱神經(jīng)疾??；腦脊髓液； 早期診斷

結(jié)核性腦膜炎（tuberculosis meningitis， TBM）是結(jié)核分枝桿菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔引起的軟腦膜和蛛網(wǎng)膜的非化膿性炎癥，占活動(dòng)性結(jié)核的1％［1］。雖經(jīng)抗結(jié)核治療，TBM的病死率仍可達(dá)50％［2］。早期診斷和治療對(duì)于TBM患者的預(yù)后非常重要，但TBM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，腦脊液（cerebrospinal fluid， CSF）的改變?nèi)狈μ禺愋?，其臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)又與急性細(xì)菌性腦膜炎（acute bacterial meningitis， ABM）非常相似，很難區(qū)分。為了探討TBM的早期診斷方法，本文通過回顧性分析，初步構(gòu)建了TBM早期診斷模型，以期為TBM的早期臨床診斷提供簡便可行的方法。

1　對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 研究對(duì)象為 2005年1月—2014年5月在解放軍第二七三醫(yī)院、蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院和新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院住院患者。TBM和ABM的診斷按Thwaites的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］，診斷以患者出院時(shí)的診斷為準(zhǔn)。腦外傷、腦膿腫、合并HIV感染及年齡不足16歲者未納入研究。排除診斷不明確、病例資料不全、TBM復(fù)治病例且病程1個(gè)月以上者。最終TBM組納入173例，ABM納入87例。TBM組中，血結(jié)核抗體陽性23例（13.2％），CSF抗酸染色陽性21例（12.1％），CSF結(jié)核分枝菌DNA陽性46例（26.5％）。ABM組中，CSF細(xì)菌培養(yǎng)陽性17例（19.5％），其中肺炎鏈球菌6例，流感嗜血桿菌4例，腦膜炎雙球菌4例，金黃色葡萄球菌2例，銅綠假單胞菌1例。血培養(yǎng)陽性12例（13.7％），其中肺炎鏈球菌5例，流感嗜血桿菌3例，腦膜炎雙球菌2例，金黃色葡萄球菌2例。

1.2 檢查 患者入院后行血常規(guī)、結(jié)核抗體、生化、胸部CT、 頭顱CT或MRI檢查。入院8 h內(nèi)行腰椎穿刺，檢測(cè)CSF生化、常規(guī)、培養(yǎng)、抗酸染色、墨汁染色及結(jié)核桿菌DNA擴(kuò)增。對(duì)疑似ABM者做血培養(yǎng)。

1.3 治療用藥 TBM患者予以口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇4種藥聯(lián)合治療；ABM經(jīng)驗(yàn)治療用頭孢曲松鈉靜脈注射，有細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果者，按細(xì)菌藥物敏感檢測(cè)結(jié)果選用抗菌藥物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用±s表示。2組比較用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的2組比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)患者臨床特征與實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果先進(jìn)行單因素分析，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析。對(duì)于有臨床價(jià)值但未入選的指標(biāo)，采用強(qiáng)制法納入最終模型。篩選得到的影響因素進(jìn)行ROC曲線分析，評(píng)價(jià)診斷價(jià)值，尋找診斷界值。最后聯(lián)合logistic回歸模型和ROC曲線分析的結(jié)果，構(gòu)建TBM的早期診斷模型，并采用曲線下面積（area under curve， AUC）衡量其診斷價(jià)值，采用回代法評(píng)價(jià)其診斷準(zhǔn)確性。除特別說明外，檢驗(yàn)均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1 單變量分析 對(duì)26項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見表1。2組比較，頭痛時(shí)間（出現(xiàn)頭痛到就診時(shí)的時(shí)間）、體溫（入院后首次測(cè)量）、有無肺外結(jié)核等16個(gè)臨床指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 組CSF糖/血糖比均＜0.5，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　ABM和TBM患者入院資料的單變量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果Table 1 Univariate analysis of admission variables between ABM patients and TBM with patients

2.2 TBM早期診斷相關(guān)因素的篩選 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析。采用logistic回歸模型，用逐步法進(jìn)行變量篩選，得到影響因素為：頭痛時(shí)間（OR=1.677，95％ CI：0.768～3.660）、CSF中性粒細(xì)胞比例（OR=0.001，95％ CI：0.001～14.792）、血WBC計(jì)數(shù)（OR=0.144，95％ CI：0.022～0.960）和CSF WBC計(jì)數(shù)（OR=0.996，95％ CI： 0.987～1.005）。

2.3 采用ROC曲線評(píng)價(jià)上述4個(gè)影響因素的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，篩選得到的4個(gè)影響因素均具有較高的診斷價(jià)值（P均＜0.001），其AUC結(jié)果：頭痛時(shí)間AUC為0.087（95％ CI：0.052～0.122）、CSF中性粒細(xì)胞比例AUC為0.993 （95％ CI：0.985～1.000）、血WBC計(jì)數(shù)AUC為0.969（95％ CI：0.950～0.988）、CSF WBC計(jì)數(shù)AUC為0.965（95％ CI：0.943～0.987）。見圖1。由于以ABM作為事件發(fā)生，故頭痛時(shí)間的診斷價(jià)值為負(fù)向影響。

圖1　4個(gè)影響因素的ROC曲線Figure 1 ROC curves for the 4 main factors

2.4 確定綜合指標(biāo) 按照Youden指數(shù)最大的原則，得到診斷界值。將連續(xù)型資料分類后，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果見表2。進(jìn)一步根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的估計(jì)結(jié)果，得到各影響因素的診斷界值及診斷指數(shù)（diagnostic index， DI），見表3。根據(jù)表2計(jì)算綜合指標(biāo)：綜合指標(biāo)=頭痛時(shí)間DI+CSF細(xì)胞數(shù)DI+CSF中性粒細(xì)胞百分比DI+血WBC計(jì)數(shù)DI。按照Youden指數(shù)最大的原則，得到診斷界值為5.5，即綜合指數(shù)≥5.5時(shí)診斷為ABM，綜合指數(shù)＜5.5時(shí)診斷為TBM。

表2　logistic回歸模型估計(jì)結(jié)果（基于分類后的連續(xù)型變量）Table 2 Multivariate logistic regression analysis of admission data

表3　TBM早期診斷相關(guān)因素的DITable 3 DI of the factors related to the early diagnosis of TBM

2.5 綜合指標(biāo)的ROC分析 為了評(píng)估綜合指標(biāo)的價(jià)值，做了ROC曲線，結(jié)果見圖2。綜合指標(biāo)的AUC為0.999（95％ CI：0.998～1.000），具有較高的診斷價(jià)值（P＜0.001）。

圖2　綜合指標(biāo)的ROC曲線Figure 2 ROC curve for the prognostic index derived from logistic regression model

2.6 驗(yàn)證判別式的診斷效率 通過樣本回代法，用綜合指標(biāo)判別式判定的結(jié)果與實(shí)際情況具有較高的符合率，誤判率為1.15％（表4）。最終模型的靈敏度為0.97（95％ CI ： 0.95～1.00），特異度為0.99（95％ CI： 0.98～1.00）。

表4　綜合指標(biāo)判別式判定的結(jié)果（例）Table 4 Results of the diagnostic algorithm to differentiate ABM and TBM （cases）

2.7 本模型與Thwaites診斷模型［4］的判定效果比較 以本組病例資料為研究對(duì)象進(jìn)行對(duì)比，我們的模型診斷效率明顯優(yōu)于Thwaites的診斷模型（本文未提供Thwaites的診斷模型）。結(jié)果見表5。Thwaites模型的靈敏度為0.74（95％ CI ：0.66～0.84），特異度為0.99（95％ CI： 0.98～1.00）。2種模型均有較高的特異度，而我們所構(gòu)建的模型靈敏度優(yōu)于Thwaites的模型。

3　討　　論

發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識(shí)改變及腦膜刺激征陽性是腦膜炎的表現(xiàn)，但對(duì)于區(qū)分何種類型的腦膜炎卻不具特異性。結(jié)核性、細(xì)菌性、隱球菌性、甚至病毒性腦膜炎均可有上述表現(xiàn)。隱球菌腦膜炎相對(duì)少見，診斷需有病原學(xué)依據(jù)。病毒性腦膜炎不具備TBM和ABM CSF變化的基本特征，且多為腦膜腦炎，有腦實(shí)質(zhì)損害的表現(xiàn)。因此，鑒別診斷的難點(diǎn)是TBM與ABM兩者之間。除臨床表現(xiàn)外，兩者CSF改變有相似之處，其基本特征為均可使CSF壓力增高、WBC升高、蛋白升高、糖及氯化物降低，且兩者均有很高的致死率和致殘率。及時(shí)診斷和治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。CSF中培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌是診斷TBM的金標(biāo)準(zhǔn)，但培養(yǎng)耗時(shí)較長，需6～8周，且陽性率低，無助于早期診斷［5］。CSF抗酸染色找結(jié)核分枝桿菌已有130年歷史，但該方法陽性率低，各家報(bào)道不一，很少超過60％［6］。聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌DNA過程復(fù)雜、費(fèi)用高、對(duì)實(shí)驗(yàn)條件要求嚴(yán)，易受外界因素的影響，假陽性和假陰性率均較高，使其在TBM的診斷應(yīng)用上受到限制［7］。在ABM的診斷中，由于抗生素的不規(guī)范應(yīng)用，使CSF和血液WBC的變化不典型，也使血液和CSF中細(xì)菌培養(yǎng)陽性率＜20％［8］。本研究中，CSF抗酸染色陽性率為12.1％，CSF結(jié)核分枝桿菌DNA陽性率為26.5％，CSF和血液細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率分別為19.5％和13.7％。由于病原學(xué)檢測(cè)的靈敏度低，給早期診斷帶來困難。因此，人們?cè)诓粩嗟膶ふ襎BM診斷的新的靈敏度高的方法。近年來，在TBM的實(shí)驗(yàn)室診斷方面有較大的進(jìn)展，如檢測(cè)CSF中結(jié)核分枝桿菌抗原成分、γ-干擾素釋放試驗(yàn)等，但是尚無任何一種實(shí)驗(yàn)室診斷方法既有較高的特異度，又有較高的靈敏度［9-11］。用Xpert結(jié)核分枝桿菌/利福平試驗(yàn)從痰標(biāo)本中診斷結(jié)核分枝桿菌感染及耐利褔平結(jié)核分枝桿菌感染有簡便、快速的特點(diǎn)，但對(duì)TBM診斷的靈敏度約為60％［12-13］。

為了用臨床和簡便的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)區(qū)分ABM與TBM，達(dá)到早期診斷TBM的目的，本研究建立了TBM診斷模型。本模型適用于腦膜刺激征陽性、CSF變化具有壓力增高、蛋白增高、糖及氯化物降低特征的患者的診斷及鑒別診斷。在納入的26項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)中，單因素分析發(fā)現(xiàn)，有16個(gè)指標(biāo)在ABM與TBM中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而用某一指標(biāo)來區(qū)分ABM與TBM是十分困難的。通過多因素logistic回歸分析及計(jì)算ROC AUC，我們用4個(gè)指標(biāo)建立了TBM診斷判別式，其中頭痛時(shí)間界值為6 d，CSF中WBC計(jì)數(shù)界值為600×106/L、CSF中性粒細(xì)胞比界值為0.75，血WBC計(jì)數(shù)界值為14×109/L。Thwaites等［4］和Vibha等［14］根據(jù)患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料分別建立了不同的TBM與ABM診斷判別式，在Thwaites的判別式中，年齡界值為36歲，頭痛時(shí)間的界值為6 d，CSF中WBC計(jì)數(shù)界值為900×106/L，CSF中性粒細(xì)胞比界值為75％，血液WBC計(jì)數(shù)界值為15×109/L。Vibha等的判別式中，年齡界值為26歲，頭痛時(shí)間的界值為7 d，CSF WBC計(jì)數(shù)界值為500×106/L，CSF中性粒細(xì)胞比界值為83％，血液WBC計(jì)數(shù)界值為11.5×109/L。各因素的診斷界值源于病例資料，不同診斷界值與不同的民族、不同的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)及不同的免疫背景有關(guān)［15-17］。因而，同一個(gè)診斷判別式用于不同的人群，其診斷價(jià)值也不同。例如Thwaites等基于在越南收集的病例建立的判別式最初診斷TBM的靈敏度為86％，特異度為79％，而對(duì)86例馬來西亞成年人HIV感染者進(jìn)行TBM診斷時(shí)，其靈敏度和特異度分是78％和34％［18］。我們的研究是基于新疆多民族地區(qū)、經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的社會(huì)背景，數(shù)據(jù)來源于臨床常規(guī)檢查資料，費(fèi)用低，模型簡單易行。將我們的TBM診斷模型與Thwaites的模型對(duì)比，發(fā)現(xiàn)我們的模型診斷符合率更高，值得推廣應(yīng)用。當(dāng)然，在驗(yàn)證我們建立的判別式的診斷效率時(shí)，我們僅采用了樣本回代法。如果能夠在一個(gè)新的TBM與ABM組成的病例樣本中進(jìn)行驗(yàn)證，得到的結(jié)果會(huì)更有說服力。目前我們正在從事這方面的工作，但是由于TBM是一種發(fā)病率相對(duì)較低的疾病，病例的收集有一定難度。此外，由于本研究是回顧性研究，且樣本量相對(duì)較小，診斷的可靠性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

志謝 感謝新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院接力和蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科徐江濤為本研究提供的部分病例資料。

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（2015-10-11 收稿 2015-12-12 修回）

（責(zé)任編委 趙 敏 本文編輯 張?jiān)戚x）

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］［中國圖書資料分類號(hào)］ R529.3 A

［文章編號(hào)］1007-8134（2016）03-0148-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8134.2016.03.006

*Corresponding author， E-mail： jlzhong@sina.cn

［基金項(xiàng)目］蘭州軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目（A類）（CWS10JA06）

［作者單位］841000 庫爾勒，解放軍第二七三醫(yī)院內(nèi)三科（巨立中、黃志誠、劉國才、劉玉強(qiáng)）；200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)勤系衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（吳騁）

［通訊作者］巨立中，E-mail∶ jlzhong@sina.cn

Early diagnosis of tuberculosis meningitis

JU Li-zhong*， WU Cheng， HUANG Zhi-cheng， LIU Guo-cai， LIU Yu-qiang
Department 3 of Internal Medicine， 273 Hospital of PLA， Kuerle， XinJiang Uygur Autonomous Region 841000， China

［Abstract］Objectives To investigate methods for early diagnosis of tuberculous meningitis （TBM） by comparing the clinical and laboratory features of TBM and acute bacterial meningitis （ABM）. Methods The clinical and laboratory data of 178 TBM patients and 87 of ABM patients， who were hospitalized from January 2005 to May 2014， were retrospectively analyzed. Logistic analysis was applied to screen the factors related to the diagnosis， and ROC curve was applied to explore the cutoff value. Then an early diagnosis model for TBM was developed. Results Factors related to the early diagnosis of TBM included headache duration≥6 days， peripheral blood WBC count ＜14×109/L， CSF WBC count ＜600×106/L and CSF neutrophil percentage ＜0.75. The AUC of the early diagnosis model developed based on the 4 factors was 0.999 （95％ CI： 0.998-1.000）， with a high diagnosis value. The misjudgment rate of this early diagnosis model was 1.15％， lower than that of Thwaites’ model （8.85％）. Conclusions The model developed for the early diagnosis of TBM has a high diagnosis value with a high diagnosis coincidence rate. It’s worthy of further clinical verification and application.

［Key words］tuberculosis， meningeal； cranial nerve diseases； cerebrospinal fluid； early diagnosis