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·綜 述·

阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展

涂艷綜述彭?xiàng)鲗徯?/p>

摘要隨著抗血管生成靶向治療的發(fā)展，作用于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號通路的抗腫瘤藥物越來越受到廣泛的關(guān)注。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）抑制劑阿帕替尼是一種高效抗血管生成藥物，是最新上市的口服分子靶向抗腫瘤藥物之一。阿帕替尼在人體生物利用度高，安全性及耐受性良好。上市前后一系列大規(guī)模的隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)證實(shí)阿帕替尼在多種惡性腫瘤中具有一定的客觀有效率和生存獲益，如胃癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、乳腺癌等，尤其是在胃癌中。2014年該藥在中國批準(zhǔn)上市應(yīng)用于臨床治療晚期胃癌。目前正在進(jìn)行胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以探討其單獨(dú)或聯(lián)合抗腫瘤活性。本文就阿帕替尼抗腫瘤機(jī)制、對不同類型腫瘤的臨床療效、安全性及不良反應(yīng)、藥物相互作用、耐藥及生物標(biāo)志物等最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以加深對該藥抗腫瘤應(yīng)用的了解，為臨床實(shí)踐提供參考，并期望為惡性腫瘤患者的治療帶來一些新的選擇。

關(guān)鍵詞阿帕替尼惡性腫瘤血管生成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2分子靶向治療臨床試驗(yàn)

阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長［1-2］。由于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的生存獲益，該藥于2014年10月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上的治療［3］。目前尚未批準(zhǔn)用于治療其他惡性腫瘤，但是已在多種實(shí)體瘤中開展臨床試驗(yàn)。本文就阿帕替尼治療惡性腫瘤的研究新進(jìn)展作一綜述。

1　抗腫瘤研究背景及作用機(jī)制

腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，腫瘤組織需依賴新生血管提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來滿足腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)增的需要［1，4-8］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用。目前VEGFR家族包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-1（vascular endothelial growth factor receptor-1，VEGFR-1）（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-3（vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3）（Flt-4）及VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白1和VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白2［1，8-14］。

VEGFR-2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管生成及增強(qiáng)VEGF的彌散中起重要作用［12］。因此，VEGFR-2被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切［11-14］。VEGFR-2當(dāng)被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入?yún)^(qū)域發(fā)生自動磷酸化，從而引發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)以及隨后的細(xì)胞增殖、遷移、彌漫及內(nèi)皮細(xì)胞存活效應(yīng)［2，8］。阿帕替尼通過與VEGFR-2結(jié)合，來競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及后來的VEGFR-2自動磷酸化，從而發(fā)揮強(qiáng)有力的抗腫瘤作用［2］。體外實(shí)驗(yàn)表明阿帕替尼也可適度的抑制PDGFR-β，c-Kit，Ret以及c-src等酪氨酸激酶［1，15］，從而在抑制腫瘤增殖、遷移、FBS介導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的小管形成，以及阻滯小鼠主動脈環(huán)的萌芽，降低腫瘤微血管密度中發(fā)揮作用［8，11］。研究還顯示阿帕替尼可以抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，并可引起細(xì)胞周期抑制蛋白p21、p27的上調(diào)以及細(xì)胞素Cyclin B1、cdc2的下調(diào)，阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，半數(shù)抑制濃度的阿帕替尼還可通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［15］。

2　在不同類型腫瘤中的臨床療效

2.1晚期胃癌

阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示出較長期的生存獲益。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［16］顯示阿帕替尼可提高患者的總生存期（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）。將144例患者隨機(jī)分配至安慰劑（A）組、阿帕替尼850 mg·1次/d（B）組、阿帕替尼425 mg·2次/d（C）組，結(jié)果顯示A、B、C 3組的中位OS分別是2.5、4.83、4.27個(gè)月，3組的中位PFS分別是1.4、3.67、3.2個(gè)月。阿帕替尼組與安慰劑組對比無論是OS（P＜0.001）還是PFS（P＜0.001）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)晚期胃癌的隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期研究［9］中，入組270例患者，結(jié)果顯示阿帕替尼組中位OS比安慰劑組明顯延長（195 d vs.140 d，P＜0.016）；中位PFS亦延長（78 d vs.53 d，P＜0.001）。阿帕替尼組客觀緩解率（objective response rate，ORR）亦高于安慰劑組（2.84%＞0）。

近期另一項(xiàng)晚期胃癌的Ⅲ期研究中入組267例患者，隨機(jī)分至阿帕替尼850 mg/d組和安慰劑對照組［17］。結(jié)果顯示阿帕替尼與安慰劑組對比，中位OS顯著延長（6.5個(gè)月vs.4.7個(gè)月，P=0.015；HR=0.709；95%CI為0.537～0.937；P=0.016）。同時(shí)PFS也明顯延長（2.6個(gè)月vs.1.8個(gè)月，P＜0.001；HR=0.444；95% CI為0.331～0.595；P＜0.001）。

2.2晚期乳腺癌

阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的Ⅱ期研究中，56例可評價(jià)的患者中，中位PFS及OS分別是3.3個(gè)月和10.6個(gè)月［18］。ORR［完全緩解（complete response，CR）+部分緩解（partial response，PR）］為10.7%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為25%。至隨訪結(jié)束時(shí)有2例患者療效評價(jià)為持續(xù)PR狀態(tài)，并且其PFS長達(dá)14.7個(gè)月及30個(gè)月。在非三陰晚期乳腺癌患者的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，入組38例患者在研究中接受阿帕替尼中位治療4個(gè)周期，中位隨訪10.1個(gè)月［19］。結(jié)果顯示中位PFS及OS分別為4.0個(gè)月和10.3個(gè)月，36例可評價(jià)的患者中，ORR為16.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為66.7%。

2.3晚期非小細(xì)胞肺癌

2012年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會報(bào)道，有研究入組135例晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，分配至阿帕替尼及安慰劑組。結(jié)果顯示阿帕替尼與安慰劑組對比，中位PFS明顯延長（4.7個(gè)月vs.1.9個(gè)月；HR=0.278；95%CI為0.170～0.455；P＜0.001）。ORR及DCR亦明顯提高（12.2%vs.0，68.9% vs.24.4%）。

2.4晚期肝癌

一項(xiàng)Ⅱ期研究表明阿帕替尼在晚期肝癌患者中有潛在的生存獲益［20］。121例入組患者隨機(jī)分配至阿帕替尼850 mg/d組和750 mg/d組。結(jié)果顯示兩組中位進(jìn)展時(shí)間分別是4.2個(gè)月及3.3個(gè)月。兩組中位OS分別為9.7個(gè)月及9.8個(gè)月，DCR分別為48.57%及37.25%。

2012年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會報(bào)道，在體外及動物實(shí)驗(yàn)中，阿帕替尼治療組的裸鼠生存期較對照組明顯延長，生存期與阿帕替尼的劑量強(qiáng)度呈正相關(guān)。阿帕替尼對肝癌細(xì)胞的抑制作用程度與肝癌細(xì)胞VEGFR-2表達(dá)水平呈正相關(guān)，腫瘤組織中VEGFR-2表達(dá)水平的高低可以作為對阿帕替尼治療是否敏感的判斷指標(biāo)之一。

2.5惡性纖維組織細(xì)胞瘤

Ji等［21］報(bào)道阿帕替尼成功治療晚期惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）的個(gè)案報(bào)告。1例晚期MFH的老年男性患者，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測結(jié)果顯示VEGFR-2 mRNA高表達(dá)，使用阿帕替尼500 mg/d治療2個(gè)月，療效評價(jià)為PR。并且PFS已超過6個(gè)月，目前仍使用阿帕替尼治療中。

2.6其他

在一項(xiàng)晚期惡性腫瘤患者的Ⅰ期研究中報(bào)道［11］，在37例可評價(jià)療效的患者中PR為18.9%（7/37），SD 為64.9%（24/37），8周DCR達(dá)到83.8%。這7例PR患者包括，腎癌1例、結(jié)直腸癌3例、原發(fā)灶不明1例、胃癌1例、胃腸間質(zhì)瘤1例，且此例胃腸間質(zhì)瘤患者之前接受過伊馬替尼治療失敗，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，PR持續(xù)時(shí)間長達(dá)24個(gè)月，因此推斷阿帕替尼在GIST的治療中可能會有較好療效。2例晚期直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用阿帕替尼后肺轉(zhuǎn)移灶體積明顯縮小，空洞形成及腫瘤密度減低，療效評價(jià)為PR，這兩例患者用藥后至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）分別為215天及255天。

3　安全性及不良反應(yīng)

關(guān)于阿帕替尼的不良反應(yīng)，Li等［11］研究中報(bào)道，高血壓最常見，發(fā)生率為69.5%（1～2級為63.0%，3～4級為6.5%）；蛋白尿47.8%（1～2級為34.8%，3～4級為13%）；手足綜合癥（HFSR）45.6%（1～2級為32.6%，3～4級為13.0%）；骨髓抑制33.3%，3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為15.2%。這些不良反應(yīng)大部分為1～2級且可以控制。出血的發(fā)生率為23.9%，與其他VEGFR TKIs相比，發(fā)生率稍高一些，并有晚期胃癌患者服用阿帕替尼第19天出現(xiàn)胃腸道出血穿孔的個(gè)案報(bào)道［22］；其它較少見的不良反應(yīng)包括皮疹、疼痛、疲乏、肝功損害、腹瀉、黏膜潰瘍、呼吸困難、感染、嘔吐、聲音嘶啞、白化病、厭食。

4　阿帕替尼與其他藥物相互作用

Tian等［8］動物實(shí)驗(yàn)表明在荷載NCI-H460肺癌移植瘤及Ls174t結(jié)腸癌移植瘤小鼠模型中，阿帕替尼無論是與多西他賽或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶聯(lián)合時(shí)均顯示出顯著的協(xié)同抑制腫瘤生長作用。還有Tong等［23］體內(nèi)試驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在側(cè)群細(xì)胞（SP細(xì)胞）以及ABCB1（p-糖蛋白）過表達(dá)的白血病細(xì)胞中可以增加傳統(tǒng)化療藥物阿霉素導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。并且在荷載K562/ADR白血病移植瘤的裸鼠中可以顯著增強(qiáng)阿霉素的抗癌活性。因此，阿帕替尼與某些化療藥物聯(lián)合可能增強(qiáng)抗腫瘤療效。而Lin等［24］研究顯示，阿帕替尼與傳統(tǒng)抗腫瘤中藥欖香烯注射液聯(lián)合在肝癌細(xì)胞株H22小鼠實(shí)驗(yàn)中，欖香烯注射液可降低阿帕替尼抗腫瘤效果，兩藥聯(lián)合療效竟低于阿帕替尼單藥。Lin等［25］研究顯示，阿帕替尼與心血管活性藥物卡維地洛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可顯著地抑制卡維地洛的代謝，使其活性代謝產(chǎn)物的形成率顯著下降。因此，兩藥同時(shí)使用時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測卡維地洛的血藥濃度。Ding等［26］研究報(bào)道許多抗高血壓藥物是肝CYP3A酶的底物或抑制劑，如氨氯地平、非洛地平、地爾硫卓，尼卡地平，硝苯地平、維拉帕米，而CYP3A酶是阿帕替尼代謝的主要酶。因此，同時(shí)使用這些抗高血壓藥物與阿帕替尼可能誘發(fā)藥物相互作用。

5　阿帕替尼的耐藥及生物標(biāo)志物

Mi等［27］研究報(bào)道阿帕替尼通過抑制與細(xì)胞膜結(jié)合的腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體［ATP-binding cassette （ABC）transporters］中的p-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP，ABCG2）的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，來逆轉(zhuǎn)這兩種蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）。并且阿帕替尼可以劑量依賴性的方式逆轉(zhuǎn)ABCB1介導(dǎo)的MDR。Tong等［23］認(rèn)為阿帕替尼與其他傳統(tǒng)抗腫瘤藥物聯(lián)用可能也有逆轉(zhuǎn)MDR的作用?？筕EGF藥物的抗癌作用可能與腫瘤細(xì)胞的VEGF依賴性相關(guān)。Fan等［28］研究顯示，腫瘤組織高表達(dá)磷酸化的VEGFR-2、較高的基線血清可溶性VEGFR2、高血壓及HFSR諸因素與較長的PFS顯著相關(guān)，并且高血壓及HFSR也與OS相關(guān)。多變量分析顯示，只有磷酸化的VEGFR-2（p-VEGFR2）及高血壓是晚期乳腺癌患者PFS及CBR的獨(dú)立預(yù)測因子，也可能成為乳腺癌患者是否依賴VEGF的預(yù)測因子，從而識別抗血管藥物敏感人群。

6　研究現(xiàn)狀與未來展望

目前阿帕替尼在胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、甲狀腺癌、骨肉瘤等腫瘤的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在積極招募及進(jìn)行中，以探索其單藥或與CIK細(xì)胞、S-1、紫杉醇、多西他賽、伊立替康等聯(lián)合治療腫瘤療效（NCT02329860、NCT02529878、NCT02485015、NCT 02731352、NCT02711007等）。阿帕替尼在結(jié)直腸癌中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙淹瓿桑匆娤嚓P(guān)研究結(jié)果發(fā)表。目前尚無阿帕替尼與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用方面大型的研究結(jié)果報(bào)道。本研究相信未來會有更多關(guān)于阿帕替尼在治療腫瘤甚至某些非腫瘤性疾病方面的研究成果。

綜上所述，阿帕替尼是一種有前途的口服小分子抗腫瘤新藥，研究已證實(shí)該藥安全性良好，不良反應(yīng)可控，且該藥的臨床研究已顯示出其在胃癌、乳腺癌等腫瘤中可觀的療效及生存獲益?；蛟S在其他腫瘤中也具有較好的療效，期待阿帕替尼更多的臨床治療新進(jìn)展，希望為腫瘤患者的治療帶來新的希望。

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（2016-03-16收稿）

（2016-05-05修回）

（編輯：孫喜佳校對：楊紅欣）

Clinical research advances of apatinib in the treatment of malignancies

Yan TU，F(xiàn)eng PENG
Correspondence to：Feng PENG；E-mail：pfwork@126.com
Department of Thoracic Oncology，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China

AbstractAntitumor drugs that target the signaling of vascular endothelial growth factor and its receptors have attracted increasing attention with the development of antiangiogenic targeted therapy.Apatinib is a second-generation vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor and a potent antiangiogenic agent.Apatinib is one of the recent oral molecular targeted anti tumor drugs.Clinical studies have indicated that apatinib exhibits high bioavailability and a tolerable safety profile.A series of large-scale randomized and controlled clinical trials before and after the release of the drug in the market have demonstrated encouraging objective response rate and survival benefit across a broad range of malignancies，including non-small cell lung cancer，breast cancer，and gastric cancer.Apatinib was approved and launched in China in 2014 as a subsequent-line treatment for patients with advanced gastric cancer.Apatinib is currently undergoing phase II/III clinical trials for the treatment of numerous cancer types，such as gastric carcinoma，lung cancer，hepatocellular carcinoma，esophageal cancer，and colorectal cancer.These clinical trials are conducted to determine the antitumor activity of apatinib when administrated alone or in combination with other therapies.This review summarizes the latest research progress of apatinib，including antitumor mechanisms，clinical effects on different tumor types，safety profile and adverse effects，drug interactions，as well as drug resistance and biomarkers.This article presents a deeper understanding of the clinical application of apatinib in anti tumor treatment，and provides reference for future clinical practice in therapeutic options for cancer patients.

Keywords：apatinib，malignant tumor，angiogenesis，vascular endothelial growth factor receptor-2，molecular targeted therapy，clinical trial

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.304

作者單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科（成都市610041）

通信作者：彭?xiàng)鱬fwork@126.com

作者簡介

涂艷專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科治療的基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：15848390950@163.com