李朝暉　郭志鋼　綜述　李慶偉　審校

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·綜 述·

彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤的整合性分子病理分型研究進(jìn)展*

李朝暉①郭志鋼①綜述李慶偉②審校

摘要彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤包含WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)的星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤，其臨床表現(xiàn)具有高度可變性，目前的組織病理學(xué)無(wú)法準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)其預(yù)后。近年來(lái)，膠質(zhì)瘤分子病理取得了重大進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列與膠質(zhì)瘤臨床特征和預(yù)后密切相關(guān)的分子標(biāo)志物如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變、染色體1p/19q共缺失、ATRX基因突變、TERT啟動(dòng)子突變、MGMT啟動(dòng)子甲基化等。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合這些分子標(biāo)志物對(duì)彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行整合性分子病理分型的研究相繼開展，且這些研究的結(jié)果一致表明，整合性分子病理分型能夠更好地預(yù)測(cè)彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤的預(yù)后和指導(dǎo)治療。本研究對(duì)彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤的整合性分子病理分型研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞膠質(zhì)瘤分子病理分型異檸檬酸脫氫酶ATRX端粒逆轉(zhuǎn)承酶

彌漫性膠質(zhì)瘤包含Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤，以及Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）。其中WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)的星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤稱為彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤（diffuse lowergrade gliomas）。彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)具有高度可變性，部分腫瘤可能一直處于靜息狀態(tài)，部分可以迅速進(jìn)展為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，生存期最長(zhǎng)可超過(guò)15年，最短不足1年，不同的患者對(duì)放化療的敏感性也大不相同［1-3］。因此，如何判斷不同的彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后以及對(duì)治療的敏感性，做出更為精準(zhǔn)的診治，僅依據(jù)目前的組織病理學(xué)分級(jí)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。近年來(lái)，膠質(zhì)瘤分子病理取得了重大進(jìn)展，已發(fā)現(xiàn)一系列與膠質(zhì)瘤臨床特征和預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物。有學(xué)者進(jìn)行彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤的整合性分子病理分型研究，取得了一定成果［4-6］。本研究對(duì)彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤的整合性分子病理分型研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　與彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤相關(guān)的主要分子標(biāo)志物

1.1IDH突變

異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是三羧酸循環(huán)中的一種關(guān)鍵性限速酶，包括IDH1、IDH2和IDH3 3個(gè)亞型，其在細(xì)胞中的正常作用是催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸（α-ketogluta-rate，α-KG）。在膠質(zhì)瘤中，IDH突變導(dǎo)致該酶將α-KG進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。2-HG與α-KG相拮抗，競(jìng)爭(zhēng)性抑制多個(gè)α-KG依賴的雙加氧酶活性，導(dǎo)致染色質(zhì)高度甲基化。IDH突變還促使多數(shù)基因啟動(dòng)子CpG島超甲基化。這種超甲基化干擾了正常的細(xì)胞分化，導(dǎo)致未成熟細(xì)胞增殖。當(dāng)前，表觀遺傳調(diào)控改變被視為IDH突變發(fā)揮致癌效應(yīng)的一個(gè)主要機(jī)制［7］。

在膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的IDH突變主要為IDH1突變，約占80%～90%，最為常見的類型為132位的精氨酸取代組氨酸（R132H）。IDH2突變發(fā)生率較低，多為172位的精氨酸取代組氨酸（R172H）。IDH突變發(fā)生在膠質(zhì)瘤形成的早期，IDH突變后發(fā)生P53和ATRX突變，腫瘤向星型細(xì)胞瘤方向發(fā)展，若IDH突變后發(fā)生1p/19q共缺失，腫瘤則向少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤方向發(fā)展。臨床上發(fā)現(xiàn)，發(fā)生IDH突變的膠質(zhì)瘤患者年齡較輕，IDH突變?cè)趶浡暂^低級(jí)別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性GBM中多見，在原發(fā)性GBM中發(fā)生率較低（＜5%）。在星形細(xì)胞瘤中IDH突變往往與P53和ATRX突變共存。IDH野生型在原發(fā)性GBM中常見，約95%的原發(fā)性GBM未出現(xiàn)IDH突變。在彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中IDH野生型的比例僅20%～30%［8-9］。

IDH突變可作為判斷預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，與較長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)。在GBM中，存在IDH突變的往往為繼發(fā)性GBM，具有更長(zhǎng)的總體生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。IDH野生型的GBM大部分為原發(fā)性GBM，預(yù)后差。在彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，IDH野生型的患者在分子遺傳信息改變和臨床表型上均與IDH野生型的GBM相似，預(yù)后較差。IDH突變可應(yīng)用IDH1突變型特異性抗體mIDH1-R132H的免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行篩選。若結(jié)果顯示陽(yáng)性，視為存在突變；若結(jié)果顯示陰性，可以進(jìn)一步采用焦磷酸測(cè)序或PCR測(cè)序的方法檢測(cè)IDH1和IDH2是否存在突變［7-9］。

1.2染色體1p/19q共缺失

染色體1p/19q共缺失（1p/19q codeletion）是指1號(hào)染色體短臂（1p）和19號(hào)染色體長(zhǎng)臂（19q）同時(shí)缺失，常見缺失區(qū)域?yàn)?p的1036.3和19q的13.3附近。1p/19q共缺失與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤高度相關(guān)，目前認(rèn)為1p/19q共缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子特征，是其診斷性分子標(biāo)志物，同時(shí)也是膠質(zhì)瘤對(duì)化療敏感和預(yù)后良好的重要指標(biāo)。目前的治療指南對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤均推薦檢測(cè)1p/19q共缺失的狀態(tài)，用替莫唑胺或單純放療治療1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者均會(huì)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。染色體1p/19q的共缺失可以用熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）和PCR的方法進(jìn)行檢測(cè)［10-11］。

1.3ATRX基因突變

ATRX（α thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）基因是位于X染色體的α地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征的致病基因，其編碼的特異性蛋白是ATRX蛋白。ATRX蛋白為染色質(zhì)重塑蛋白，ATRX與死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（death-domain associated protein，DAXX）形成復(fù)合體后可與組蛋白H3.3相互作用并聚集于染色質(zhì)和端粒。ATRX基因突變引起ATRX蛋白的表達(dá)缺失，將導(dǎo)致端粒的不穩(wěn)定，細(xì)胞出現(xiàn)無(wú)限分裂。在膠質(zhì)瘤中，ATRX突變主要發(fā)生在星形膠質(zhì)瘤、少突星形膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性GBM中。原發(fā)性GBM和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中較為少見。幾乎所有發(fā)生ATRX突變的膠質(zhì)瘤均同時(shí)存在IDH1突變，同時(shí)存在這兩種突變的腫瘤中，大部分又同時(shí)具有P53突變。同時(shí)存在IDH突變和ATRX突變可作為診斷星形膠質(zhì)瘤的重要特征。ATRX的突變可采用免疫組織化學(xué)方法、焦磷酸測(cè)序或PCR測(cè)序的方法檢測(cè)［12-14］。

1.4TERT啟動(dòng)子突變

端粒逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）是端粒酶的催化亞基，可有效保持端粒結(jié)構(gòu)的完整性。人TERT基因位于5號(hào)染色體短臂的最末端，為一個(gè)單拷貝基因，長(zhǎng)度為40 kb。TERT啟動(dòng)子的突變主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游的124位（C228T）和146位（C250T），這些突變可導(dǎo)致TERT的mRNA、蛋白和酶活性增加，從而增加端粒長(zhǎng)度。TERT啟動(dòng)子突變主要見于原發(fā)型GBM和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，在星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)性GBM中發(fā)生率較低。TERT啟動(dòng)子突變與GBM的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，在GBM中，含TERT啟動(dòng)子突變的患者總體生存期縮短。在彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，TERT啟動(dòng)子突變對(duì)患者預(yù)后的影響與IDH突變狀態(tài)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在IDH突變的較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，TERT啟動(dòng)子突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期較長(zhǎng)，而在IDH野生型的較低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，TERT啟動(dòng)子突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期較短。TERT啟動(dòng)子區(qū)突變的診斷方法為PCR測(cè)序或焦磷酸測(cè)序［15-16］。

1.5MGMT啟動(dòng)子甲基化

O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）是DNA修復(fù)酶，MGMT可以使烷化劑作用下形成的O6位甲基化鳥嘌呤去甲基化，有效地修復(fù)DNA損傷。MGMT的表達(dá)與MGMT啟動(dòng)子區(qū)域CpG島甲基化程度密切相關(guān)。MGMT基因啟動(dòng)子甲基化可以導(dǎo)致基因沉默和抑制MGMT蛋白合成，阻礙DNA的修復(fù)。MGMT啟動(dòng)子甲基化是腫瘤對(duì)TMZ化療敏感的標(biāo)志。具有MGMT啟動(dòng)子甲基化的膠質(zhì)瘤患者對(duì)TMZ化療敏感，生存期較長(zhǎng)。在繼發(fā)性GBM和較低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤中，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與IDH基因突變和1p/19q共缺失呈正相關(guān)。焦磷酸測(cè)序或甲基化特異性PCR是評(píng)估MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的最佳方法［17-18］。

2　整合性分子病理分型在彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤診療中的應(yīng)用

以上這些與膠質(zhì)瘤相關(guān)的分子標(biāo)志物既有各自的特點(diǎn)，相互之間又存在著復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。面對(duì)一個(gè)特定的膠質(zhì)瘤患者，如何利用這些分子標(biāo)志物指導(dǎo)預(yù)后判斷和治療，仍然是廣大臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)難題。有學(xué)者嘗試進(jìn)行彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤的整合性分子病理分型研究，其以IDH突變、1p/19q共缺失、ATRX突變或TERT啟動(dòng)子突變?yōu)榛A(chǔ)，得出了近似一致的結(jié)果［4-6，19-20］。

2.1聯(lián)合IDH和1p/19q的整合性分子病理分型

癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)（The Cancer Genome Atlas Research Network）項(xiàng)目中［5］對(duì)282例成人較低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行基因組學(xué)分析，并將患者分子學(xué)指標(biāo)結(jié)果與臨床信息綜合分析。結(jié)果顯示，彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤按照IDH突變和1p/19q共缺失的狀態(tài)可以分為預(yù)后完全不同的3個(gè)亞組。亞組A為IDH突變和1p/19q共缺失的患者，預(yù)后最好，中位生存期約為8年。亞組A腫瘤有較高的CIC（62%）、FUBP1 （29%）、NOTCH1（31%）和TERT（96%）突變。亞組B 為IDH突變和1p/19q未缺失的患者，中位生存期約為6.3年，該組94%患者合并TP53突變，ATRX基因突變約為86%，而TERT突變僅為4%。亞組C為IDH野生型的患者，其基因改變和臨床特征與原發(fā)性GBM高度相似，中位生存期僅為1.7年，基因特征性改變?yōu)镻TEN（23%）、EGFR（27%）、NF1（20%）、TP53 （14%）和PIK3CA（9%）。

2.2聯(lián)合IDH和TERT的整合性分子病理分型

Killela等［20］對(duì)233例成人較低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行回顧性分析，研究患者IDH突變和TERT啟動(dòng)子突變狀態(tài)與臨床特征的關(guān)系。研究表明，根據(jù)IDH是否突變和TERT啟動(dòng)子是否突變，可將彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤分為IDH mut/TERT mut、IDH mut/TERT wt、IDH wt/TERT mut和IDH wt/TERT wt 4個(gè)分子病理學(xué)亞型，其預(yù)后明顯不同。IDH mut/TERT mut預(yù)后最好，IDH mut/TERT wt預(yù)后其次，IDH wt/TERT wt較差，而IDH wt/TERT mut預(yù)后最差。此后多個(gè)獨(dú)立的回顧性臨床研究均證實(shí)以上結(jié)論［21-22］。

2.3聯(lián)合IDH、1p/19q和ATRX的整合性分子病理分型

2015年世界衛(wèi)生組織組織神經(jīng)腫瘤病理科召開Haarlem會(huì)議，形成了“ISN-Haarlem”共識(shí)，在膠質(zhì)瘤的病理診斷中引入IDH、1p/19q和ATRX 3個(gè)分子標(biāo)記物。在不考慮腫瘤組織學(xué)診斷、WHO級(jí)別的情況下，利用IDH、1p/19q和ATRX 3個(gè)分子標(biāo)記物將膠質(zhì)瘤分為4種預(yù)后截然不同的臨床亞型：I-CD、I-A、I 和NA。其中I-CD型表現(xiàn)為IDH基因突變、ATRX蛋白表達(dá)陽(yáng)性、1p/19q共缺失，這一類主要多見于單純少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤，預(yù)后最好；I-A型表現(xiàn)為IDH基因突變、ATRX蛋白表達(dá)缺失、1p/19q不缺失，多見于星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，預(yù)后次之；I型表現(xiàn)為IDH基因突變、ATRX蛋白表達(dá)陽(yáng)性、1p/19q不缺失，預(yù)后一般；NA型表現(xiàn)為IDH基因不突變、1p/19q不缺失、ATRX蛋白表達(dá)陽(yáng)性，其生物學(xué)行為與原發(fā)性GBM相當(dāng)，預(yù)后最差［6］。

2.4聯(lián)合IDH、1p/19q和TERT的整合性分子病理分型

近期Eckel-Passow等［4］的一項(xiàng)研究指出，根據(jù)1p/19q共缺失、IDH突變和TERT啟動(dòng)子突變等3項(xiàng)分子標(biāo)志物的狀況可將彌漫性較低級(jí)別膠質(zhì)瘤分為5個(gè)亞型：亞型A為IDH突變、1p/19q共缺失和TERT啟動(dòng)子突變3個(gè)指標(biāo)均為陽(yáng)性；亞型B為IDH突變+ TERT啟動(dòng)子突變；亞型C為單一IDH突變；亞型D為IDH突變、1p/19q共缺失和TERT啟動(dòng)子突變3個(gè)指標(biāo)均為陰性；亞型E為單一TERT突變。這種整合性分型對(duì)于預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有重要的臨床意義。在5組亞型中，亞型A患者的預(yù)后最好，亞型E預(yù)后最差；亞型B、亞型C和亞型D患者總體生存率呈依次下降趨勢(shì)。

3　結(jié)語(yǔ)

基于分子病理分型的個(gè)體化治療是未來(lái)膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向，標(biāo)準(zhǔn)的分子病理分型是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。未來(lái)有望達(dá)成更加細(xì)化、更加準(zhǔn)確的分子病理分型，并以此制定出更加個(gè)性化的治療決策，真正實(shí)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療。

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（2016-04-06收稿）

（2016-05-03修回）

（編輯：邢穎校對(duì)：鄭莉）

Research progress on integrated molecular pathological classification of diffuse lowergrade gliomas

Zhaohui LI1，Zhigang GUO1，Qingwei LI2
Correspondence to：Qingwei LI；E-mail：liqingweisw@126.com
1No.2 Department of Neurosurgery，China-Japan Union Hospital of Jilin University，Changchun 130031，China；2Department of Neurosurgery，Heilongjiang Provincial Hospital，Harbin 150036，China
This work was supported by Youth Scientific Research Project of Jilin Provincial Health and Family Planning Commission（No.2015Q005）.

AbstractDiffuse lower-grade glioma is a diversified group of infiltrative brain tumors comprising WHO grades II and III astrocytomas，oligodendrogliomas，and mixed oligoastrocytomas.These tumors exhibit a wide range of clinical heterogeneity；thus，histopathological classification does not adequately predict clinical outcomes.In recent years，a number of molecular markers closely related to the clinical features and prognosis of gliomas have been discovered.These molecular markers include isocitrate dehydrogenase（IDH）mutation，chromosome 1p/19q codeletion，ATRX mutation，TERT promoter mutation，and MGMT promoter methylation.Furthermore，numerous studies focusing on the integrated molecular classification of diffuse lower-grade gliomas combined with these molecular markers have been conducted.Results indicate that integrated molecular pathological classification can improve the diagnostic and prognostic accuracy and facilitate therapeutic formulation.This paper reviews the research progress on integrated molecular classification of diffuse lower-grade gliomas.

Keywords：glioma，molecular pathology，IDH，ATRX，TERT

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.340

作者單位：①吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外二科（長(zhǎng)春市130031）；②黑龍江省人民醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：李慶偉liqingweisw@126.com

作者簡(jiǎn)介

李朝暉專業(yè)方向?yàn)槟z質(zhì)瘤的基礎(chǔ)及臨床研究。E-mail：ruosong@163.com

*本文課題受吉林省衛(wèi)生計(jì)生青年科研項(xiàng)目（編號(hào)：2015Q005）資助