薛香莉，劉微娜，漆正堂，季 瀏

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脂肪細(xì)胞因子與運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用

薛香莉1，2，劉微娜1，2，漆正堂1，2，季 瀏1，2

脂肪組織被公認(rèn)為是代謝和能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，近年來(lái)，其內(nèi)分泌功能備受關(guān)注。脂肪組織產(chǎn)生或分泌的脂肪細(xì)胞因子在腦部或中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)或富集，而抑郁癥患者大腦高級(jí)神經(jīng)功能紊亂伴隨著許多脂肪細(xì)胞因子表達(dá)失衡，且許多抑郁癥患者的血液脂肪細(xì)胞因子水平異常，提示，其可能成為抑郁癥新型的生物標(biāo)志物。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)大部分脂肪細(xì)胞因子(瘦素、脂聯(lián)素、鳶尾素、愛帕琳肽、抵抗素、nesfatin等)的表達(dá)和分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平、HPA軸活性、中樞炎癥反應(yīng)、海馬神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)、神經(jīng)毒害物質(zhì)代謝等，發(fā)揮其抗抑郁效應(yīng)。進(jìn)一步揭示脂肪細(xì)胞因子介導(dǎo)脂肪組織-腦組織“crosstalk”的多條路徑并為運(yùn)動(dòng)防控抑郁癥等精神疾病提供新視角。

脂肪細(xì)胞因子；抑郁；運(yùn)動(dòng)干預(yù)；瘦素、脂聯(lián)素、鳶尾素、愛帕琳肽

脂肪組織是一個(gè)代謝十分活躍、功能非常復(fù)雜的內(nèi)分泌器官。人體脂肪組織分泌幾十種脂肪因子，對(duì)全身器官系統(tǒng)有重要的整合調(diào)節(jié)功能[76]。脂肪細(xì)胞因子分泌異常，能從多個(gè)層面影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如神經(jīng)遞質(zhì)水平、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性以及與行為有關(guān)的神經(jīng)通路。因此，脂肪細(xì)胞因子在抑郁癥發(fā)病機(jī)制方面有重要作用，可能是脂肪組織與腦組織之間、外周組織與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間“crosstalk”的聯(lián)系分子。運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁行為有積極改善作用[15]，但運(yùn)動(dòng)抗抑郁的潛在機(jī)制尚不完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能調(diào)節(jié)瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素(Adiponectin)、鳶尾素(Irisin)、愛帕琳肽(Apelin)、抵抗素(Resistin)等多種脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌。因此，脂肪細(xì)胞因子可能介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)的抗抑郁機(jī)制，本文將對(duì)以上各種脂肪細(xì)胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制加以闡釋。如能篩選出“外周脂肪細(xì)胞因子”作為抑郁癥液體活檢、運(yùn)動(dòng)干預(yù)的生物標(biāo)記，則可為研發(fā)外周作用型抗抑郁藥，提高運(yùn)動(dòng)干預(yù)的精準(zhǔn)性和有效性提供新靶點(diǎn)。

1 瘦素(Leptin)

Leptin是一種脂源性激素，從脂肪細(xì)胞分泌后，以16-kDa蛋白的形式進(jìn)入血液循環(huán)，透過血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，其作用主要通過Leptin受體介導(dǎo)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在大量的Leptin及其受體，這是Leptin信號(hào)調(diào)節(jié)大腦生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)[66]。Leptin受體主要位于與控制情緒、情感相關(guān)的腦區(qū)，如下丘腦、海馬、大腦皮層和杏仁核。此外，還存在于腦干5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元。Leptin對(duì)抑郁行為作用的位點(diǎn)被認(rèn)為是長(zhǎng)型受體LepRb高度表達(dá)的大腦邊緣結(jié)構(gòu)。與此相一致的是，Leptin可誘導(dǎo)海馬、齒狀回、杏仁核等腦區(qū)中神經(jīng)元激活標(biāo)記物c-fos的表達(dá)，揭示Leptin對(duì)抑郁行為的作用與特定邊緣腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)之間的聯(lián)系；全身系統(tǒng)Leptin注射的大鼠海馬區(qū)c-fos表達(dá)顯著增加，并在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)中表現(xiàn)出抗抑郁作用[46]。這表明，海馬可能是循環(huán)Leptin發(fā)揮其情緒促進(jìn)作用的靶點(diǎn)。急性應(yīng)激對(duì)Leptin水平?jīng)]有顯著影響，但暴露于慢性應(yīng)激下的大鼠血漿Leptin水平降低。2周慢性應(yīng)激后的大鼠，對(duì)急性應(yīng)激的反應(yīng)是血漿Leptin水平快速下降[46]。動(dòng)物研究表明，Leptin分泌異常以及Leptin抵抗都可能會(huì)導(dǎo)致抑郁行為[45,52]，而系統(tǒng)性注射Leptin具有類似抗抑郁藥的效果[36,46]。臨床研究也表明，Leptin水平減少與抑郁癥之間存在相關(guān)性。重度抑郁癥患者的血漿Leptin水平降低，腦脊液Leptin水平更低[79]，且這種降低與體重?zé)o關(guān)[37]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證實(shí)了Leptin的抗抑郁作用，表明脂肪細(xì)胞內(nèi)分泌異常可能在抑郁癥中發(fā)揮重要作用。

近年來(lái)，一系列研究揭示了Leptin介導(dǎo)抗抑郁作用的神經(jīng)生理機(jī)制。1)Leptin能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能。HPA軸亢進(jìn)是一些抑郁癥患者的共同特征，表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)過量，皮質(zhì)醇水平升高，皮質(zhì)醇對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的應(yīng)答過激[62]。Leptin治療可減少ACTH的分泌和皮質(zhì)酮對(duì)應(yīng)激事件的應(yīng)答，也可下調(diào)下丘腦室旁核(PVN)CRH的表達(dá)[12,33,55]，并減少下丘腦CRH的釋放[10]。生長(zhǎng)期大鼠注射Leptin能增加大鼠PVN和海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)[63]。可見，Leptin能夠在多個(gè)水平上調(diào)節(jié)HPA軸功能。2)Leptin能夠促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生。長(zhǎng)期Leptin治療可逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激和過量糖皮質(zhì)激素對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的抑制作用，從而改善抑郁行為，其發(fā)揮作用的基礎(chǔ)是GSK-3β/β-catenin信號(hào)通路[25]。Leptin與Leptin受體結(jié)合，激活PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑，增加GSK3β在Ser9位點(diǎn)的磷酸化水平從而降低GSK3β活性。另一條平行的途徑是，激活的LepRb募集JAK2，引發(fā)STAT3的磷酸化，STAT3磷酸化的結(jié)果是GSK3β活性降低。無(wú)論哪種途徑導(dǎo)致的GSK3β活性降低，都會(huì)增加β-catenin的穩(wěn)定性，并導(dǎo)致β-catenin的積累、促使其易位至細(xì)胞核，從而促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖以及海馬神經(jīng)發(fā)生。3)Leptin可通過激活和調(diào)節(jié)線粒體代謝，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Leptin通過激活A(yù)MPK、過氧化物酶體增殖物激活受體 γ(PPARγ)共激活因子(PGC)/PPAR途徑，改善神經(jīng)元線粒體功能[1]。研究發(fā)現(xiàn)，前腦谷氨酸能神經(jīng)元的Leptin受體信號(hào)在調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用。小鼠海馬和前額皮質(zhì)的谷氨酸能神經(jīng)元LepRb特異性敲除，小鼠表現(xiàn)出快感缺失、行為絕望等抑郁行為，并且促使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘導(dǎo)海馬長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)，這一過程需要NMDA受體GluN2B激活，這種Leptin受體敲除的小鼠對(duì)GluN2B拮抗劑的抗抑郁作用高度敏感[29]。提示，Leptin受體信號(hào)可能在谷氨酸能神經(jīng)元調(diào)節(jié)抑郁行為及突觸興奮性強(qiáng)度中發(fā)揮重要作用。此外，Leptin水平異常或Leptin抵抗可導(dǎo)致代謝變化，包括色氨酸代謝產(chǎn)物、犬尿氨酸途徑以及神經(jīng)肽[21]，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)的抗抑郁機(jī)制與Leptin信號(hào)通路調(diào)節(jié)有關(guān)。慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(CUMS)可以引起大鼠前額皮質(zhì)Leptin及其受體表達(dá)下降，而運(yùn)動(dòng)能夠逆轉(zhuǎn)CUMS導(dǎo)致的這一變化[44]。另有研究發(fā)現(xiàn)，跑輪運(yùn)動(dòng)能顯著增加大鼠下丘腦LepRb蛋白表達(dá)水平[28]。游泳運(yùn)動(dòng)能夠逆轉(zhuǎn)大鼠高脂膳食引起的血清Leptin水平的顯著升高，并使下丘腦LepRb水平升高，改善Leptin抵抗，其機(jī)制是長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)引起細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOC-3)表達(dá)降低，進(jìn)而誘導(dǎo)LepRb綁定Leptin，激活下丘腦神經(jīng)元黑素皮質(zhì)素受體4(MC4R)，引起腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)生成量增加，從而對(duì)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)可塑性起促進(jìn)作用[8]。多項(xiàng)研究證實(shí)，Leptin抵抗與抑郁癥之間存在生物學(xué)聯(lián)系。LepRb磷酸化調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號(hào)通路上的調(diào)節(jié)因子，從而介導(dǎo)Leptin的生理功能；炎性細(xì)胞因子ICK貫穿IKKβ/NFκB通路，這兩條通路皆可被細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)所抑制，而SOCS3可負(fù)調(diào)控Leptin信號(hào)，其升高是Leptin抵抗的重要標(biāo)志。此外，運(yùn)動(dòng)還可逆轉(zhuǎn)地塞米松引起的糖尿病大鼠血清Leptin水平增加，這一過程可能通過抑制HPA軸的激活介導(dǎo)；并且，運(yùn)動(dòng)能夠提高糖尿病大鼠大腦皮質(zhì)和下丘腦胰島素和Leptin信號(hào)，逆轉(zhuǎn)地塞米松調(diào)節(jié)的STAT3以及AMPK的磷酸化水平[61]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，一次性急性運(yùn)動(dòng)后血漿Leptin水平與能量消耗的多少密切相關(guān)；長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)使脂肪組織Leptin表達(dá)下降，但Leptin受體的表達(dá)增加，并使血中Leptin濃度降低，同時(shí)也改善了機(jī)體對(duì)Leptin的敏感性[3]。由此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)后循環(huán)Leptin水平降低主要是受體脂含量下降的影響。運(yùn)動(dòng)主要通過上調(diào)Leptin受體的基因表達(dá)，改善Leptin抵抗作用發(fā)揮其抗抑郁作用。

2 脂聯(lián)素(Adiponectin)

Adiponectin是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素蛋白，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種在脂肪組織增加時(shí)分泌反而減少的脂肪細(xì)胞因子。在人類和嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，Adiponectin水平過低與抑郁行為的發(fā)生密切相關(guān)。Adiponectin受體在動(dòng)物大腦的多個(gè)區(qū)域表達(dá)，包括海馬、下丘腦室旁核、下丘腦弓形區(qū)、大腦皮質(zhì)神經(jīng)元。Adiponectin受體1(AdipoR1)在腦垂體和邁內(nèi)特基底核(Nuclecus Basalisof Meynert,NBM)中有豐富表達(dá)，而NBM與人的認(rèn)知有密切關(guān)系[63]。人腦中有表達(dá)豐富的Adiponectin受體，那么，Adiponectin是否有可能從循環(huán)血液中轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)與其受體結(jié)合并發(fā)揮作用呢？Spranger等[69]用3種不同的方法檢測(cè)人腦脊液中的Adiponectin水平，并沒有發(fā)現(xiàn)Adiponectin的存在。然而，Kubota等[38]發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)靜脈注射Adiponectin后，海馬區(qū)AMPK活性增強(qiáng)，提示，外周Adiponectin通過血腦屏障在海馬區(qū)激活A(yù)dipoR1及下游的AMPK信號(hào)途徑。另外，Une等[74]發(fā)現(xiàn)腦脊液Adiponectin含量隨血漿Adiponectin的增加而升高，呈現(xiàn)正相關(guān)；Li等[40]給Adiponectin敲除小鼠通過尾靜脈外源性注射Adiponectin，發(fā)現(xiàn)Adiponectin可以透過血腦屏障，在腦脊液中可以檢測(cè)到Adiponectin的存在。提示，一部分血液循環(huán)中的Adiponectin通過血腦屏障進(jìn)入了中樞發(fā)揮其生理功能。因此，Adiponectin有可能作為中介者，使脂肪組織與大腦之間發(fā)生交互作用。

目前，多數(shù)研究支持抑郁患者的血清Adiponectin水平下降。Lehto等[39]發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)患者血清Adiponectin水平降低，這種降低具有抑郁特異性，與冠心病或代謝紊亂無(wú)關(guān)。另有研究表明，抑郁患者血漿Adiponectin水平低于健康個(gè)體，并且Adiponectin水平高低與抑郁癥的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，經(jīng)抗抑郁治療后Adiponectin水平可恢復(fù)[29,53]。糖尿病患者若伴有Adiponectin水平的下降，其患抑郁癥的幾率更大[22]。然而，Mamalakis等[48]人的研究發(fā)現(xiàn)，血清Adiponectin水平與抑郁癥并沒有顯著相關(guān)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，社會(huì)失敗應(yīng)激(Chronic social defeat stress，CSDS)會(huì)導(dǎo)致小鼠血漿Adiponectin水平減少，進(jìn)而出現(xiàn)快感缺失、習(xí)得性無(wú)助感增加等癥狀；小鼠側(cè)腦室注射Adiponectin，可以減少?gòu)?qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，產(chǎn)生抗抑郁作用；而側(cè)腦室注射中和抗體清除Adiponectin，小鼠表現(xiàn)為社會(huì)厭惡感增加，對(duì)社會(huì)應(yīng)激的敏感性增加[34]。這表明，抑郁癥與低Adiponectin水平之間有著因果關(guān)系，其潛在機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

Adiponectin能激活A(yù)dipoR1/AMPK信號(hào)通路，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除Adiponectin削弱了運(yùn)動(dòng)促進(jìn)海馬神經(jīng)元增殖的能力，同時(shí)削弱運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬AMPK磷酸化的促進(jìn)作用。缺乏Adiponectin，運(yùn)動(dòng)不能發(fā)揮抗抑郁作用[82，83]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Adiponectin雜合子小鼠(Adiponectin基因劑量不足)在應(yīng)激后表現(xiàn)出習(xí)得性無(wú)助感增加等抑郁行為[34]，這是由于應(yīng)激導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素分泌劇增，抑制Adiponectin基因的表達(dá)和分泌[22]；另一方面，Adiponectin雜合子小鼠在地塞米松處理時(shí)表現(xiàn)出對(duì)糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋不敏感，對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的刺激過度反應(yīng)，導(dǎo)致HPA軸過度激活，從而引發(fā)抑郁[27,32,59]。Adiponectin還能激活p38MAPK使GSK-3β Ser389發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致GSK-3β活性受抑制，進(jìn)而促進(jìn)成年海馬神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞增殖[19]。Adiponectin和Leptin共同參與GSK-3β/β-Catenin通路抑制GSK-3β活性，提示，二者可能有協(xié)同作用。目前已有證據(jù)表明，GSK-3β活性與情感障礙易感性增加密切相關(guān)，而抑制GSK-3β活性與抗抑郁藥療效相聯(lián)系[14,42,57]。運(yùn)動(dòng)可使小鼠大腦Adiponectin水平升高，但對(duì)血清Adiponectin水平影響不大，原因可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)Adiponectin進(jìn)入大腦，也可能是運(yùn)動(dòng)促使大腦中的脂肪細(xì)胞或神經(jīng)組織產(chǎn)生了更多的Adiponectin[82,83]。綜上所述，Adiponectin可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖、發(fā)揮抗抑郁作用的中介者，這也可以解釋其他以海馬神經(jīng)發(fā)生被抑制、Adiponectin水平降低為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如糖尿病患者出現(xiàn)的認(rèn)知能力下降。Adiponectin具有抗糖尿病和胰島素增敏劑的特性，有望成為治療抑郁癥的潛在創(chuàng)新性手段，尤其是對(duì)那些合并糖尿病和糖尿病前期的抑郁癥患者。

3 鳶尾素(Irisin)

鳶尾素(Irisin)是一種新發(fā)現(xiàn)的過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(PGC-1α)依賴性肌肉因子。PGC-1α可轉(zhuǎn)錄激活骨骼肌中一種名為FNDC5的蛋白表達(dá)，F(xiàn)NDC5被蛋白酶水解生成一種新的肌肉因子——Irisin，并釋放進(jìn)入血液循環(huán)。有研究發(fā)現(xiàn)，Irisin也是一種脂肪因子，脂肪組織也表達(dá)FNDC5，分泌Irisin[51]。白色脂肪組織(WAT)，尤其是皮下脂肪組織分泌FNDC5，且WAT內(nèi)FNDC5/Irisin的分泌模式與另一種脂肪因子Leptin類似。提示，F(xiàn)NDC5作為脂肪細(xì)胞因子發(fā)揮作用的可能[65]。Irisin被認(rèn)為是一種運(yùn)動(dòng)激素，抑制肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生，是代謝性疾病防治的新靶點(diǎn)。

Irisin還可能是介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)和腦健康的重要分子。運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬的調(diào)節(jié)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF表達(dá)升高有關(guān)，BDNF可調(diào)控成年神經(jīng)發(fā)生、突觸生物合成和突觸可塑性等多種神經(jīng)元分子事件，從而參與抑郁癥的病理過程[60]。PGC-1α通過提高轉(zhuǎn)錄因子ERRα轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控小鼠皮層神經(jīng)元FNDC5基因表達(dá)，提高FNDC5表達(dá)可促進(jìn)海馬BDNF表達(dá)[80]。因此，運(yùn)動(dòng)可通過PGC-1α/FNDC5/BDNF信號(hào)通路發(fā)揮其抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，Irisin分泌受運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的影響。高強(qiáng)度訓(xùn)練后6 h血液Irisin濃度增加18%，19 h增加23%；與低等強(qiáng)度相比，高等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)其增加的幅度更大[72]。不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)血漿Irisin濃度的影響不同。相比耐力與抗阻的混合運(yùn)動(dòng)，單純的抗阻運(yùn)動(dòng)使血漿Irisin水平升高幅度更大[73]。急性運(yùn)動(dòng)顯著提高循環(huán)Irisin水平，但是，12周的運(yùn)動(dòng)降低循環(huán)Irisin水平，提示，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)增加循環(huán)Irisin水平并沒有促進(jìn)作用，且訓(xùn)練對(duì)發(fā)生褐變的皮下白色脂肪Irisin水平幾乎沒有影響[54]。Timmons等[71]觀察到，6周高強(qiáng)度自行車運(yùn)動(dòng)或抗阻訓(xùn)練后骨骼肌FNDC5 mRNA表達(dá)并無(wú)變化?？傊M管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和神經(jīng)元培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)都證實(shí)FNDC5對(duì)BDNF表達(dá)的促進(jìn)作用，但是，作為脂肪因子的Irisin在運(yùn)動(dòng)抗抑郁中的作用還有很多疑點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)對(duì)FNDC5表達(dá)和血液Irisin水平的影響存在諸多不一致，此外，即便有研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)升高血液Irisin水平，但其主要來(lái)源是否是脂肪組織還有待證實(shí)。

4 愛帕琳肽(Apelin)

Apelin是G蛋白耦聯(lián)受體血管緊張素受體AT1相關(guān)的受體蛋白(putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1，APJ)的內(nèi)源性配體。2005年，Wei等[78]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠離體脂肪細(xì)胞有Apelin和APJ mRNA表達(dá)，并且3T3-L1細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的過程中Apelin mRNA表達(dá)升高。Boucher等[17]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，人類和鼠類體外培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞分泌并表達(dá)Apelin，并且白色脂肪組織Apelin mRNA水平高于棕色脂肪組織。由此確定了Apelin是一種脂肪因子。Apelin前體肽經(jīng)過蛋白水解酶的作用，可以分解成幾種不同長(zhǎng)度的多肽片段，較常見的有Apelin-36、Apelin-17、Apelin-13和Apelin-12。Apelin具有調(diào)節(jié)能量代謝平衡、改善胰島素抵抗、促進(jìn)心臟發(fā)育以及正性肌力等作用，被視為預(yù)防和治療Ⅱ型糖尿病、肥胖和心血管疾病的靶點(diǎn)。Apelin及其受體在下丘腦特別是視上核和室旁核高度表達(dá)，此外，也表達(dá)于海馬齒狀回、杏仁核、垂體、腦橋和延髓等大腦結(jié)構(gòu)。Apelin及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如此廣泛的表達(dá)，提示，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能發(fā)揮重要作用。

采用強(qiáng)迫游泳和習(xí)得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)評(píng)估側(cè)腦室微量注射Apelin-13的抗抑郁效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)Apelin-13可顯著性降低大鼠不動(dòng)時(shí)間、增加攀爬時(shí)間、降低逃避失敗次數(shù)，產(chǎn)生與抗抑郁藥丙咪嗪類似的效果；海馬微量注射APJ受體拮抗劑 Apelin-13(F13A)能顯著阻斷經(jīng)側(cè)腦室注射Apelin-13所引起的抗抑郁效應(yīng)，提示，海馬是Apelin-13發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)[2]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Apelin可以增強(qiáng)海馬祖細(xì)胞的增殖、分化和新生細(xì)胞的存活，從而增強(qiáng)海馬神經(jīng)發(fā)生，緩解抑郁樣行為[7]。抑郁的細(xì)胞因子假說(shuō)認(rèn)為，抑郁時(shí)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)激活，機(jī)體釋放大量炎性細(xì)胞因子(CK)。促炎細(xì)胞因子的高水平表達(dá)可誘發(fā)吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑分解，導(dǎo)致喹啉酸(kynurenic acid， KYNA)累積，進(jìn)而誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元發(fā)生興奮性毒性損傷。Apelin/APJ系統(tǒng)能激活細(xì)胞存活相關(guān)激酶，以時(shí)間和劑量依賴式激活海馬區(qū)促進(jìn)神經(jīng)元存活的內(nèi)源性信號(hào)通路Raf/ERK-1/2和AKT，且抑制細(xì)胞凋亡，對(duì)喹啉酸介導(dǎo)的興奮性損傷有神經(jīng)保護(hù)作用[56]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射Apelin-13會(huì)劑量依賴性增加小鼠在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，引發(fā)抑郁樣行為，且這一過程是由APJ受體和k-阿片受體介導(dǎo)，而不是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體[47]。因此，Apelin與抑郁癥之間的具體機(jī)制需要進(jìn)一步探究。

目前，關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)Apelin表達(dá)的研究鮮有報(bào)道，對(duì)血漿及其他組織的研究取得了一些進(jìn)展。Besse-Patin等[13]發(fā)現(xiàn)，肌肉中Apelin mRNA表達(dá)水平訓(xùn)練后比訓(xùn)練前增加了一倍，并且cAMP和Ca2+上調(diào)了Apelin表達(dá)水平。Fujie等[24]發(fā)現(xiàn)，中老年人進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)后，血漿Apelin水平比運(yùn)動(dòng)前顯著增加。與體重正常的婦女相比，肥胖婦女血漿Apelin水平顯著升高；規(guī)律運(yùn)動(dòng)使身體質(zhì)量指數(shù)和體脂重量同時(shí)降低時(shí)，可引起血漿Apelin水平顯著降低[67]。運(yùn)動(dòng)改善抑郁行為是否與Apelin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)作用有關(guān)也是未來(lái)值得關(guān)注的課題。

5 其他脂肪細(xì)胞因子

Steppan等[70]人首先發(fā)現(xiàn)了一種由脂肪組織特異分泌的活性物質(zhì)，因其能誘發(fā)胰島素抵抗而得名“抵抗素”(Resistin)。關(guān)于Resistin與抑郁的相關(guān)研究數(shù)量有限且結(jié)果不一。有研究發(fā)現(xiàn)，人體Resistin水平與抑郁之間存在正相關(guān)關(guān)系[84]，但這種相關(guān)關(guān)系只發(fā)生在非典型抑郁癥中，而不是指典型抑郁癥狀[39]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者游離皮質(zhì)醇水平與Resistin水平之間存在關(guān)聯(lián)，抑郁患者接受治療癥狀緩解后，Resistin水平下降[77]，原因可能是HPA軸活性降低[31,85]。小鼠注射糖皮質(zhì)激素地塞米松后，白色脂肪組織Resistin mRNA表達(dá)及蛋白分泌增加，提示，HPA軸過度激活與Resistin分泌增加有關(guān)[68]。另有報(bào)道，Resistin抑制下丘腦多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致突觸內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量減少，可能誘發(fā)抑郁癥狀[18]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激結(jié)合孤養(yǎng)抑郁模型大鼠Resistin水平升高，而使用抗抑郁藥物氟西汀干預(yù)后，Resistin蛋白表達(dá)下降[4]。此外，Resistin可能通過促進(jìn)炎癥標(biāo)記物的表達(dá)，誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生，使星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損；而抗抑郁藥物干預(yù)改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)海馬內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。同時(shí)，Resistin水平與海馬體積呈負(fù)相關(guān)，血清Resistin水平的升高可能參與了海馬體積的萎縮及糖尿病認(rèn)知功能改變，進(jìn)而推測(cè)Resistin也可能通過海馬體積的變化參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制[5]。綜上，Resistin可能通過HPA軸功能調(diào)節(jié)、海馬體積變化、機(jī)體炎癥反應(yīng)等參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

核組蛋白2(NUCB2)是一種攝食調(diào)節(jié)因子，經(jīng)酶剪切后形成3個(gè)片段，其中，Nesfatin-1是NUCB2發(fā)揮作用的關(guān)鍵區(qū)域。Nesfatin-1不僅參與攝食、能量代謝的調(diào)節(jié)，還與情感反應(yīng)的中樞調(diào)控、抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。脂肪可能是外周產(chǎn)生Nesfatin-1的器官，小鼠和人類皮下脂肪組織中均有Nesfatin-1的高表達(dá)[49]。Nesfatin-1濃度與脂肪重量、體重之間存在正相關(guān)關(guān)系[75]。提示，Nesfatin-1是一種分布具有部位特異性的脂肪細(xì)胞因子。Nesfatin-1能以非飽和形式穿過血腦屏障，在下丘腦、杏仁核、中腦等一些與情感調(diào)控相關(guān)的腦區(qū)也廣泛表達(dá)[58]。有研究表明，抑郁癥患者血漿Nesfatin-1水平較正常人更高，且與抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。大鼠注射Nesfatin-1后，在強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間增加，開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的活動(dòng)度和探索性行為減少，同時(shí)HPA軸過度激活，血漿皮質(zhì)酮濃度增加、下丘腦CRH mRNA表達(dá)增加；長(zhǎng)期注射Nesfatin-1使血漿IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)濃度增加，增加量與抑郁樣行為、血漿皮質(zhì)酮水平呈正相關(guān)，提示，外源性Nesfatin-1可以誘發(fā)免疫——炎癥激活[26]。另有研究報(bào)道，腦內(nèi)Nesfatin-1參與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。急性應(yīng)激能夠增加大鼠血漿及下丘腦Nesfatin-1表達(dá)，且其增加水平分別與血漿皮質(zhì)酮及下丘腦CRH表達(dá)呈正相關(guān)[81]。此外，Nesfatin-1與中樞獎(jiǎng)賞通路之間聯(lián)系緊密。Nesfatin-1可使黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元超極化，降低多巴胺能神經(jīng)元興奮性[41]；而多巴胺神經(jīng)元功能障礙是導(dǎo)致抑郁癥患者快感缺失的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[43]。綜上，Nesfatin-1可能通過激活HPA軸、誘發(fā)炎癥反應(yīng)、降低多巴胺能神經(jīng)元興奮性等導(dǎo)致抑郁行為。

目前有研究表明，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)Resistin和Nesfatin表達(dá)。無(wú)論是有氧運(yùn)動(dòng)[35]，還是抗阻運(yùn)動(dòng)[16]，都可以降低血液中Resistin水平。有氧聯(lián)合抗阻的運(yùn)動(dòng)形式對(duì)Resistin蛋白表達(dá)的影響優(yōu)于單一的運(yùn)動(dòng)形式[9]。不同運(yùn)動(dòng)時(shí)間誘導(dǎo)大鼠Resistin表達(dá)存在差異，持續(xù)60 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)Resistin蛋白表達(dá)的影響較為顯著[6]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)并未改變Resistin水平[30]。關(guān)于Nesfatin-1的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練可使大鼠血漿Nesfatin-1水平升高。但也有研究認(rèn)為，以最大脂肪代謝強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)任何時(shí)間，血漿Nesfatin-1水平都不會(huì)顯著改變，而無(wú)氧運(yùn)動(dòng)會(huì)使血漿Nesfatin-1水平顯著降低[50]?？傊\(yùn)動(dòng)對(duì)Resistin和Nesfatin的影響與運(yùn)動(dòng)方式以及運(yùn)動(dòng)者的個(gè)體因素有關(guān)。盡管血清Resistin、Nesfatin水平與抑郁癥存在正相關(guān)，Resistin、Nesfatin可能通過HPA軸激活以及炎癥激活誘導(dǎo)抑郁行為，但運(yùn)動(dòng)改善抑郁行為與Resistin、Nesfatin的關(guān)聯(lián)性目前尚無(wú)研究證實(shí)。

6 總結(jié)與展望

6.1 總結(jié)

脂肪組織產(chǎn)生或分泌的脂肪細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)、HPA軸激活水平、中樞炎癥反應(yīng)、海馬神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)、神經(jīng)毒害物質(zhì)代謝，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。臨床研究和動(dòng)物研究，均已證實(shí)運(yùn)動(dòng)能夠改善抑郁行為；而規(guī)律運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)節(jié)大多數(shù)脂肪因子的表達(dá)。因此，脂肪細(xì)胞因子可能是運(yùn)動(dòng)抗抑郁的重要介導(dǎo)因子之一(圖1)。本文綜述了幾個(gè)重要脂肪因子與抑郁癥之間的相關(guān)性，以及這些脂肪因子介導(dǎo)抑郁行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)脂肪組織的內(nèi)分泌功能影響脂肪因子的表達(dá)、分泌，從而發(fā)揮抗抑郁作用。盡管運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥患者腦功能紊亂的改善作用已經(jīng)得到認(rèn)可，但對(duì)其機(jī)制的研究主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性變化，忽視了對(duì)生物體不同系統(tǒng)、不同組織，尤其是外周與中樞組織之間的聯(lián)系。從當(dāng)前的研究進(jìn)展來(lái)看，脂肪細(xì)胞因子介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)抗抑郁機(jī)制具有以下特點(diǎn)：1)脂肪源性細(xì)胞因子或脂肪組織特異性分泌的細(xì)胞因子介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用；2)脂肪組織內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致這些脂肪因子表達(dá)異常，而運(yùn)動(dòng)能夠糾正其異常表達(dá)；3)這些脂肪因子也在與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)廣泛表達(dá)，脂肪組織能以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌的方式作用于大腦；4)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用過程中脂肪因子之間相互作用形成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，從多個(gè)途徑參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。

6.2 研究展望

當(dāng)前研究表明，抑郁癥與許多脂肪因子的血液含量有關(guān)，也有脂肪組織-腦組織“crosstalk”的相關(guān)研究證據(jù)。但仍存在一些急需解決的問題：1)當(dāng)前多數(shù)研究?jī)H顯示運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪因子循環(huán)水平的影響，但運(yùn)動(dòng)是否調(diào)節(jié)了海馬、前額皮質(zhì)、杏仁核等與情感調(diào)節(jié)高度相關(guān)腦區(qū)的脂肪因子的表達(dá)？2)循環(huán)中的脂肪因子是否主要來(lái)源于脂肪組織？而這正是確立脂肪組織與腦組織之間對(duì)話機(jī)制的關(guān)鍵。3)脂肪組織可分泌或表達(dá)多種脂肪細(xì)胞因子，但運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪因子的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)是否具有靶向性或運(yùn)動(dòng)方式的相關(guān)性？各種脂肪因子在運(yùn)動(dòng)刺激下的表達(dá)和釋放是如何整合的？ 4)Leptin、Adiponectin、Irisin、Apelin等脂肪因子外周水平的變化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制是怎樣的？因此，進(jìn)一步探討脂肪細(xì)胞因子在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激中的來(lái)源、循環(huán)路徑、發(fā)揮中樞作用的細(xì)胞信號(hào)通路將有助于深入理解脂肪組織在抑郁癥中扮演的角色。在運(yùn)動(dòng)改善腦健康的研究中，運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪組織內(nèi)分泌調(diào)控的研究可能不容忽略。

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The Roles of Adipokines in the Antidepressant Actions of Exercise

XUE Xiang-li1，2，LIU Wei-na1，2，QI Zheng-tang1，2，JI Liu1，2

Adipose tissue is recognized as a key regulator of metabolism and energy balance,and its endocrine function has attracted more and more attention in recent years.Adipocytokines are expressed in the brain or central nervous system,and brain dysfunction is associated with the adipocytokines disorders in depressed patients.Moreover,the abnormal expression levels of blood adipocytokines in patients with depression suggests that adipocytokines may be considered as biomarkers in depression.Regular exercise can regulate the expression and secretion of most adipocytokines(such as leptin,adiponectin,irisin,apelin,resistin,nesfatin,et al.);moreover,exercise can improve the depression-like behaviors by regulating the expression levels of monoamine neurotransmitters,HPA axis activity,central inflammation,hippocampal neurogenesis and neurotrophic factor expression,and nerve poison metabolism.We hope to find some peripheral adipocytokines as depression biomarkers used for biopsy and further clarify the antidepressant effects of exercise.The findings are supposed to better understand the beneficial effects of exercise on brain function(brain-adipose tissue "crosstalk"),and suggest new targets for novel antidepressants research and personalized exercise intervention of depression.

adipocytokines;depression;exerciseintervention;leptin;adiponectin;irisin;apelin

1000-677X(2016)11-0066-09

10.16469/j.css.201611008

2016-04-28；

2016-08-23

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31300977)；上海市浦江人才計(jì)劃項(xiàng)目(15PJC032)；《青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)》教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(40500-541235-14203/004)。

薛香莉(1990-)，女，山東青島人，在讀碩士研究生，主要研究方向?yàn)橐钟舭Y的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，E-mail：xiangli1277@163.com；劉微娜(1978-)，女，遼寧鐵嶺人，副教授，博士，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)橐钟舭Y的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，E-mail：weina1978@126.com；漆正堂(1979-)，男，湖北黃岡人，高級(jí)工程師，博士，主要研究方向?yàn)榫€粒體運(yùn)動(dòng)適應(yīng)與信號(hào)調(diào)控，E-mail：qzht79@163.com。

1. 華東師范大學(xué) 青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；2. 華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241 1. Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention of Ministry of Education, East China Normal University, Shanghai 200241, China；2. School of Physical Education and Health Care, East China Normal University, Shanghai 200241, China.

G804.2

A