諸索宇　施慎遜

中圖分類號(hào)：R971.43文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006－1533(2009)10－0441－04

抑郁癥的高患病率(年患病率在2.7％～10.3％，終身患病率在7.8％～17.1％)、嚴(yán)重的社會(huì)功能損害(世界衛(wèi)生組織估計(jì)到2020年抑郁癥會(huì)成為第二大致殘性的疾病)及由此造成的沉重疾病負(fù)擔(dān)已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，對(duì)抑郁癥的早期識(shí)別、早期治療是其防治的重點(diǎn)。由于抑郁癥患者因伴發(fā)的軀體癥狀而首診于綜合性醫(yī)院，綜合醫(yī)院醫(yī)生使用抗抑郁藥的機(jī)會(huì)也逐漸增多。因此，抗抑郁藥的合理使用不僅僅是專科醫(yī)生需要考慮的問(wèn)題，也是綜合醫(yī)院醫(yī)生需要考慮的問(wèn)題。本文就綜合醫(yī)院醫(yī)生如何合理使用抗抑郁藥物進(jìn)行討論。

1當(dāng)前使用的抗抑郁藥

抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，按抑郁癥的神經(jīng)單胺理論，中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能下降是抑郁癥的主要病理改變?？挂钟羲幬锏难邪l(fā)和治療已經(jīng)歷了幾十年，早期發(fā)現(xiàn)了三環(huán)類抗抑郁藥物如丙咪嗪，20世紀(jì)90年代又研發(fā)了一些新一代抗抑郁藥物如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。目前抗抑郁藥物種類很多，臨床醫(yī)生在治療抑郁癥時(shí)可選擇的余地較大。因此在臨床的實(shí)際應(yīng)用中，有必要遵循一定的原則來(lái)選擇抗抑郁藥物合理地使用?？挂钟羲幍淖饔脵C(jī)理是通過(guò)提高中樞多巴胺(DA)、5－羥色胺(5－HT)、去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮作用的。根據(jù)各種抗抑郁藥物不同的作用機(jī)制，目前上市的抗抑郁藥物主要品種見表1。

2選擇抗抑郁藥取決的因素

如何選擇和使用抗抑郁藥對(duì)抑郁癥整個(gè)的治療方案至關(guān)重要，目前已經(jīng)上市的抗抑郁藥物很多，且都以抑郁癥為適應(yīng)證，但哪種抗抑郁藥對(duì)實(shí)際臨床工作中遇到的特定病人更適合?對(duì)綜合醫(yī)院醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)比較困難的選擇。因此，臨床醫(yī)生在進(jìn)行抗抑郁藥物的選擇時(shí)需要考慮多個(gè)方面的因素，主要包括抑郁障礙的亞型、疾病具體的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、治療狀況和家族史等。這些因素的綜合判斷對(duì)抗抑郁藥物的選擇很有意義，因?yàn)檫@些因素會(huì)影響到藥物治療的效果和不良反應(yīng)。

3抑郁障礙發(fā)作期的抗抑郁藥治療

對(duì)于臨床醫(yī)生而言，在選擇抗抑郁藥物種類、加量、減量、換藥、停藥、合并用藥等一系列的過(guò)程中有許多值得注意的地方。通常，由于治療環(huán)境的不同(住院病人還是門診病人，?？七€是普通醫(yī)院)、抑郁發(fā)作的癥狀以及類型不同、過(guò)去的用藥情況及藥物因素對(duì)當(dāng)前抗抑郁藥物的選擇有決定性作用。對(duì)于綜合性醫(yī)院非專業(yè)醫(yī)生，推薦使用高耐受性和藥物相互作用不明顯的抗抑郁藥物，一般首選SSRIs類抗抑郁藥物，或者其他新的不良反應(yīng)少、容易接受的抗抑郁藥物。應(yīng)用的劑量，推薦從最低有效劑量開始，以確保較好的耐受性。如果沒(méi)有不良反應(yīng)，或者不良反應(yīng)輕，可逐漸加量至常規(guī)的劑量(見表1)，直至癥狀緩解。

抗抑郁藥物治療早期對(duì)抑郁癥狀的評(píng)價(jià)很重要，因?yàn)榛颊咴缙趯?duì)藥物的反應(yīng)及癥狀的改善是判斷預(yù)后和確立之后的治療方案的主要依據(jù)。一般認(rèn)為在治療后的前兩周，如果缺乏療效(改善<20％)則高度提示在接下來(lái)幾周的治療中療效會(huì)欠佳。對(duì)于一種抗抑郁藥物無(wú)效的患者，通常的選擇是換用其他作用機(jī)制的藥物替代；而部分有效的患者則可以選擇加大劑量或使用增效劑；仍然部分有效的話，可以選擇聯(lián)合用藥。對(duì)于非首次用藥的患者，例如先前使用過(guò)氟西汀或不可逆的MAOIs，需要2 wk的清洗期(如果是氟西汀換到不可逆的MAOIs則清洗期要延長(zhǎng)到5wk)，否則，容易發(fā)生5－HT綜合征。需要注意的是：在換藥過(guò)程中，不能將抗抑郁藥物突然停用，因?yàn)檫@樣做可能會(huì)引起停藥綜合征。雖然不同的藥物發(fā)生率不同，但研究報(bào)道的各類抗抑郁藥物的平均停藥綜合征發(fā)生率在20％左右。不同類型的抗抑郁藥物，特別是MAOIs、文拉法辛和SSRIs(帕羅西丁明顯，而氟西汀、艾司西酞普蘭少見)均有可能發(fā)生停藥綜合征。

4抗抑郁藥物的不良反應(yīng)

抗抑郁藥物的不良反應(yīng)是選擇抗抑郁藥必須考慮的一個(gè)重要因素。新一代的抗抑郁藥物具有神經(jīng)遞質(zhì)的高選擇性的特點(diǎn)，使得它們的安全性和耐受性比傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥物大為提高，成為臨床的一線用藥。盡管如此，對(duì)各種抗抑郁藥物的不良反應(yīng)的了解和注意仍顯得十分重要。例如SNRIs類抗抑郁藥物可以引起震顫、煩躁不安和睡眠障礙；SSRIs類抗抑郁藥物可以出現(xiàn)惡心、頭痛、激越、性功能障礙等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的產(chǎn)生與藥物作用的受體和神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)，TCAs抗抑郁藥物由于作用受體較多，引起的不良反應(yīng)也較多，其中抗膽堿能和抗組織胺類的不良反應(yīng)受到特別的關(guān)注，特別是在過(guò)量服用時(shí)潛在的心血管毒性作用限制了它的使用。表2列出了不同受體和神經(jīng)遞質(zhì)與不良反應(yīng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，以供臨床醫(yī)生選用時(shí)參考。

5抗抑郁藥的轉(zhuǎn)換和聯(lián)合使用

當(dāng)單一用藥(即使已經(jīng)加大到最大劑量)治療無(wú)效時(shí)，通常需要換藥。最近的抑郁證序貫治療研究發(fā)現(xiàn)：約25％的患者在西酞普蘭治療無(wú)效后，更換舍曲林、布普品(bupropion)或文拉法辛有效。如果治療是部分有效，中斷之前的抗抑郁藥物治療是不明智的，這樣反而增加了癥狀惡化的風(fēng)險(xiǎn)。這時(shí)可以考慮合并另一種抗抑郁藥或增效劑，這種策略對(duì)部分患者來(lái)說(shuō)更為有效。聯(lián)合治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)存在，通常選擇另一種作用機(jī)制不同或有雙重作用機(jī)制的抗抑郁藥物聯(lián)用。而用于增效的增效劑其本身不一定對(duì)抗抑郁治療有特別的作用，但可以提高患者對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)性，例如鋰鹽、甲狀腺素、吲哚洛爾、丁螺環(huán)酮。

6結(jié)語(yǔ)

目前判斷一種抗抑郁藥物是否有效需要2～8 wk的時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)大部分抗抑郁藥物的療效在50％～65％之間，通常在4～8 wk內(nèi)使抑郁癥狀減輕至少50％。一些基礎(chǔ)研究試圖預(yù)測(cè)哪種抗抑郁藥物對(duì)患者有更好的療效，比如分析腦脊液中5－HT代謝產(chǎn)物5－羥吲哚醋酸(5－HIAAA)和尿液的3－甲氧－4羥苯已二醇(MHPG)、患者腦電圖、以及5－HT相關(guān)基因等客觀指標(biāo)，但目前尚等。

在聯(lián)合用藥之前，必須考慮藥物之間的相互作用。新型的抗抑郁藥物(如：SSRIs)在聯(lián)合用藥時(shí)比TCAs和MAOIs發(fā)生藥物相互作用影響要小。一般不贊同MAOIs類藥物與TCAS、SSRIs類或文拉法辛聯(lián)合應(yīng)用。所有的新型的抗抑郁藥物在與SSRIs類(包括鋰鹽)一起合用時(shí)，均有可能引起5－HT綜合征。另外，其他藥物的存在對(duì)抗抑郁藥物的濃度也會(huì)產(chǎn)生影響，特別對(duì)那些共用同一種肝內(nèi)代謝途徑的藥物來(lái)說(shuō)更是如此。常見的藥物相互作用主要涉及對(duì)肝臟代謝的抑制，源于細(xì)胞色素酶(CYP酶)所催化的共同代謝過(guò)程，不同藥物如果經(jīng)由相同的酶代謝則會(huì)影響到藥物的代謝率，例如卡馬西平、地高辛、三唑侖及阿普唑侖等在與奈法唑酮合用時(shí)，血漿濃度會(huì)升到非常危險(xiǎn)的程度，而氟西汀和帕羅西汀是CYP 2D6的抑制劑，可以導(dǎo)致抗心律失常藥、β－受體阻滯劑及阿片類藥物的濃度升高，因此在聯(lián)合用藥時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度是非常有必要的。抗抑郁藥物與其他不同種類藥物對(duì)CYP450酶亞型的影響見表3。

未發(fā)現(xiàn)敏感而特異的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，在臨床實(shí)踐中仔細(xì)的病史采集、診斷、合理應(yīng)用抗抑郁藥物，仍然最為重要。