張 華戚銳鋒張 蕓劉平生上官新英瑪依努爾（ 農(nóng)二師庫爾勒醫(yī)院腫瘤科，新疆 庫爾勒 84000； 新疆巴州人民醫(yī)院腫瘤科，新疆 巴州 84000）

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全身熱療聯(lián)合化療治療116例惡性腫瘤患者的臨床觀察

張 華1戚銳鋒2*張 蕓2劉平生2上官新英2瑪依努爾2
（1 農(nóng)二師庫爾勒醫(yī)院腫瘤科，新疆 庫爾勒 841000；2 新疆巴州人民醫(yī)院腫瘤科，新疆 巴州 841000）

【摘要】目的 觀察全身熱療聯(lián)合化療治療惡性腫瘤的療效及不良反應(yīng)。方法 58例惡性腫瘤患者（A組）接受全身熱療聯(lián)合化療，全身熱療采用SRI全身熱療系統(tǒng)，溫度40 ℃±0.5 ℃，持續(xù)90～120 min，1次/3周。另外58例（B組）只接受單純化療。結(jié)果 A組12個月及96個月生存率（82.76%和67.25%）均高于B組（77.60%和50%），且兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），A組中位PFS（27個月）較B組（20個月）長7個月，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。結(jié)論 全身熱療聯(lián)合化療方案組治療對惡性腫瘤療效好，不良反應(yīng)輕，是治療惡性腫瘤較好的方案。

【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；全身熱療；化療

進(jìn)入21世紀(jì)，腫瘤發(fā)病率不斷升高并已成為人類因疾病死亡的主要原因。放療、化療是惡性腫瘤的主要治療手段，常因腫瘤組織的病理特性而對腫瘤細(xì)胞的敏感性不強(qiáng)，使得放療和化療的臨床療效欠佳。熱療是通過人為方法提高人體組織溫度來治療腫瘤的一種方法，已成為繼手術(shù)、放療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療手段［1］。本研究收集2007年4月至2014年12月于我科接受化療的患者，從中篩選出116例有可比性的典型病例進(jìn)行分析。將116例患者按年齡及病灶病理分型分為兩組：化療+熱療組（A組）和化療組（B組）。兩組一般資料有均衡性，且均無化療、熱療禁忌，報道如下。

1　資料與方法

1.1 一般資料：全組116例病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，分為兩組：化療+熱療組（A組）和化療組（B組），每組58例。篩選兩組患者的性別、年齡、診斷、手術(shù)例數(shù)、手術(shù)方案、化療方案（按原發(fā)病灶腫瘤類型選擇相應(yīng)的化療方案）、疾病分期具有一致性。見表1。全組116例病例其中76例為術(shù)后，所有先期未行放化療；既往無腦出血，無心肌缺血病史；ECOG評分0～2分；無明顯的呼吸功能不全，無肝腎功能不全；無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。

表1 兩組患者的一般臨床資料

1.2 治療方法：全身熱療采用國產(chǎn)SRI全身熱療系統(tǒng)加熱（不用麻醉），直腸內(nèi)溫度達(dá)（40±0.5） ℃，持續(xù)90～120 min，1次/3周，2～4次不等。化療方法：按原發(fā)病灶腫瘤類型選擇標(biāo)準(zhǔn)化療方案。熱療與化療同時進(jìn)行。

1.3 不良反應(yīng)評價：按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度（0～Ⅳ度）進(jìn)行評價。

1.4 隨訪和生存分析：末次隨訪時間為2015年6月15日。隨訪期間定期進(jìn)行CT或MRI等影像學(xué)檢查。計算中位無進(jìn)展生存期（PFS）；生存期（OS）為化療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理：資料采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，采用χ2檢驗，以P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1 療效：本研究包括Ⅰ、Ⅱ期術(shù)后患者76例，每例患者完成2～4個周期化療后進(jìn)行CT或MRI等影像學(xué)檢查以評估客觀療效。截止2015 年6月15日，共隨訪96個月，治療組19例患者（32.75%）死亡，治療后12個月生存率為82.76%，96個月生存率為67.25%；其中39例患者隨訪96個月仍存活，但因截尾數(shù)據(jù)多而不能估計中位生存期；對照組有29例（50.00%）患者死亡，治療后12個月生存率為77.6%，96個月生存率為50.00%。2組的OS比較，至截止日期，存活例數(shù)均達(dá)半數(shù)或以上，無法對比，尚需延長隨訪時間進(jìn)一步對比。A組PFS優(yōu)于B組，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），見表2、3。

表2 兩組患者12個月和96個月生存率對比結(jié)果

表3 兩組患者PFS和OS的對比結(jié)果

2.2 不良反應(yīng)：兩組病例的主要不良反應(yīng)是以消化道反應(yīng)及骨髓抑制為主。 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。兩組治療期間未出現(xiàn)心、肺、肝、腎等重要臟器損傷，胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制經(jīng)過相應(yīng)的藥物治療，均能很快恢復(fù)。

表4 兩組治療后不良反應(yīng)比較例

3　討 論

腫瘤熱療是一種利用物理能量使人體全身或局部加熱，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定時間，利用正常組織和腫瘤組織對溫度耐受力的差異，達(dá)到既能殺滅腫瘤組織，又不損傷正常組織的治療方法。熱療作為并列于手術(shù)、放療和藥物的腫瘤療法，已在腫瘤的治療研究中廣泛展開，取得了令人鼓舞的成績，國內(nèi)外大量相關(guān)的高質(zhì)量循證研究都證實了腫瘤熱療的臨床價值［2-3］。

熱療治療腫瘤的機(jī)制：①腫瘤選擇性治療效應(yīng)：腫瘤組織內(nèi)的血管、血流與正常組織顯著不同，腫瘤組織的血流量只有鄰近正常組織血流量的1%～15%，腫瘤越大，血流量越低。在高熱作用下，腫瘤周圍的正常組織血管擴(kuò)張，血流加快有良好的血液循環(huán)，散熱快，溫度升高慢；而在腫瘤組織內(nèi)血流緩慢，阻力大，散熱困難，熱量容易積聚，溫度升高快，二者溫差可達(dá)5～10 ℃，腫瘤中心溫度一般比腫瘤周邊高1～1.5 ℃以上。研究表明，當(dāng)腫瘤鄰近組織加熱至41.5 ℃時，腫瘤的溫度可達(dá)到43～48 ℃［4］。②對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用：熱療可以直接殺傷腫瘤，當(dāng)溫度超過41 ℃時，就能夠促使腫瘤細(xì)胞蛋白變性，造成細(xì)胞形態(tài)和功能的破壞，致使細(xì)胞死亡。Ohnishi等研究顯示熱療能激活P53誘導(dǎo)的細(xì)胞信號通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。③提高機(jī)體免疫功能：熱療可以增加NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活力從而增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤組織的免疫力，這種免疫效果的產(chǎn)生與熱休克蛋白有關(guān)。其中機(jī)體免疫功能的改變對腫瘤的局部控制、腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存有著重要影響［5］。④協(xié)同放療：熱療聯(lián)合放療治療惡性腫瘤使療效增加甚至倍增，熱療與放療有協(xié)同和增敏作用。熱療增加了腫瘤周圍及內(nèi)部的血流量、腫瘤氧分壓增高，從而改善了腫瘤乏氧狀態(tài)，增加了放療敏感性；腫瘤組織中的乏氧細(xì)胞和處于細(xì)胞周期中的S期細(xì)胞對放療表現(xiàn)抗拒，但對熱療表現(xiàn)為高敏感；熱療可以抑制腫瘤細(xì)胞放射治療損傷的修復(fù)作用，主要是抑制DNA單鏈斷裂的修復(fù)［6］。⑤協(xié)同化療：熱化療有利于化療藥物進(jìn)入癌細(xì)胞；熱增加藥物與DNA交聯(lián)，增強(qiáng)對癌細(xì)胞的殺傷；而在分子水平研究上，熱增敏是基于加熱使組織蛋白發(fā)生變性和聚集，從而抑制腫瘤細(xì)胞對化療藥物所引發(fā)損傷的DNA的修復(fù)［7］；熱療常配合化療或放療或化放療來進(jìn)行，熱療研究組的相關(guān)研究表明，熱化放三者之間有明顯的協(xié)同互補(bǔ)增敏作用［8-11］。

近年來的相關(guān)研究顯示，對全身廣泛轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者進(jìn)行全身熱療有望控制疾病進(jìn)展，從而緩解病情，減輕疼痛，改善生活質(zhì)量，延長生存時間。我們對比116例惡性腫瘤采用化療+熱療組及單純化療組，化療+熱療組12個月及96個月生存率均高于單純化療組，且兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），化療+熱療組中位PFS較單純化療組長7個月，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），但因截尾數(shù)據(jù)多而不能估計中位生存期；尚需延長隨訪期及擴(kuò)大樣本含量進(jìn)一步研究。另外熱化聯(lián)合治療并未增加化療的不良反應(yīng)，兩組病例的主要不良反應(yīng)是以消化道反應(yīng)及骨髓抑制為主。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。且化療+熱療組以Ⅰ度不良反應(yīng)為主，單純化療組以Ⅱ度不良反應(yīng)為主，說明化療+熱療組不良反應(yīng)發(fā)生程度低于單純化療組。

綜上所述，化療+熱療較單純化療更為有效地提高腫瘤局部控制率，延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，但因本研究時間短，入組病例數(shù)較少，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)觀察和研究。

參考文獻(xiàn)

［1］ Vander Zee J，Kondo M，Sughara T.The Kadota Fund International Forum 2004-clinical group consensus［J］.Int J Hyperthermia，2008，24（2）:111-122.

［2］ Lutgens L，van der Zee J，Pijls-Johannesma M，et al.Combined use of hyper-thermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carci-noma［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010（1）: CD006377.

［3］ Gill RS，Al-Adra DP，Nagendran J，et al.Treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and HIPEC: a systematic review of survival，mortality，and morbidity［J］.J Surg Oncol，2011，104（6）:692-698.

［4］ 張佳慧，秦麗娟.腫瘤熱療的研究進(jìn)展［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20（9）:1424-1426.

［5］ Frey B，Weiss EM，Rubner Y，et al.Old and new facts about hyperthermia-induced modulations of the immune system［J］.Int J Hyperthermia，2012，28（6）:528-542.

［6］ Li G，Mitsumori M，Ogura M，et al.Local hyperthermia combined with external irradiation for regional recurrent breast earcinoma［J］.Int J Clin Oncol，2004，9（3）:179-183.

［7］ Song CW，Park HJ，Lee CK，et al.Implications of increased tumor blood flow and oxygenation caused by mild temperature hyperthetmia in tumor treatment［J］.Int J Hyperthermia，2005，21（8）:761-767.

［8］ 頡寶平，李征，姚南，等.化療聯(lián)合熱療治療晚期大腸癌療效及安全性的Meta分析［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（3）:352-357.

［9］ 米登海，李征，楊克虎，等.熱化放三聯(lián)療法治療食管癌的Meta分析［J］.實用腫瘤雜志2013，28（1）:28-35.

［10］ Rao W，Deng ZS，Liu J.A review of hyperthermia combined with radiotherapy/chemotherapy on malignant tumors［J］.Critical Rev Biomed Engineer，2010，38（1）:101-116.

［11］ 郭俊召，劉文超，張紅梅，等.熱療聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（1）:65-68.

中圖分類號：R73

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）08-0012-02

*通訊作者

Clinical Research of Whole Body Hyperthermia Combined with Chemotherapy in the Treatment of Malignant Tumor for 116 Cases

ZHANG Hua1， QI Rui-feng2*， ZHANG Yun2， LIU Ping-sheng2， SHANGGUAN Xin-ying2， MAYINUER2
（1 Department of Oncology， Agricultural two division Korla hospital， Korla 841000， China； 2 Department of Oncology， the Bazhou People′s Hospital of Xinjiang， Korla 841000， China）

［Abstract］Objective To observe the efficacy and toxicity of whole body hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of malignant tumor. Methods 58 patients with malignant tumor were treated by conventional chemotherapy combined with whole body hyperthermia（group A）. We used SRI WBH system，and the temperature was （40±0.5） ℃，lasting for 90-120 minutes，once per 3 weeks. Another 58 patients received conventional chemotherapy only （group B）. Results The overall survival （OS） rates of 12-month and 96-month in group A （82.76% and 67.25%） were higher than that in group B （77.60% and 50%）. There was significant difference in OS between the two groups （P＜0.05）. The median progression-free survival （PFS） in group A （27-month） was longer seven months than group B （20-month）. There was significant difference between the two groups （P＜0.05）. The main toxicities were gastrointestinal tract， and myeloma suppression. Conclusion Whole body hyperthermia combined with chemotherapy has a good anti-tumor activity and tolerable toxicity on malignant tumor patients.

［Key words］Malignant tumor； Whole body hyperthermia； Chemotherapy