欒娟 徐廣萍 周旋

[摘要] 液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）能早發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）。本文報(bào)道3例：一家婆母TCT首次示意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS），15個(gè)月后示宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL），后確診宮頸癌。其大兒媳、二兒媳TCT均示宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL），陰道鏡活檢病理示CINⅡ～Ⅲ，行宮頸環(huán)形電切除術(shù)（LEEP），皆孕足月剖宮產(chǎn)，被提出婆母、妯娌都患有CIN，這是否與男性遺傳有關(guān)有待驗(yàn)證。若TCT有問題，不僅女方直系親屬要查，男方直系親屬的配偶也要查，因?yàn)樗麄兌际歉呶Ｈ巳?。要重視ASCUS的處理，對(duì)生殖道感染者的配偶也要同時(shí)規(guī)范對(duì)癥治療，以阻斷CIN的發(fā)生及發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 婆媳、妯娌；宮頸上皮內(nèi)瘤變；液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查；男性遺傳

[中圖分類號(hào)] R737.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）03（c）-0167-04

[Abstract] Liquid based thin-layer cytology test （TCT） can find cervical intraepithelial neoplasia （CIN） early.This paper reported 3 cases： TCT of a mother-in-law first showed equivocal atypical squamous cells （ASCUS），height of cervical squamous intraepithelial neoplasia （HSIL） was showed after 15 months and then cervical cancer was diagnosed.Low of cervical squamous intraepithelial neoplasia （LSIL） was showed from the TCT of her old daughter-in-law and small？daughter-in-law，CINⅡ-Ⅲ were showed from the pathology of colposcopy histopathology and full-term pregnancy cesarean delivery were conducted by using LEEP.This shows that all of mother-in-law and sister-in-law have CIN whether involves in male genetic need to test and verify.If the TCT have problems，not only the immediate family members of women need to check but also spouses of men immediate family members.Because they are at high risk.The dealing with ASCUS should be paying more attention and standardize symptomatic treatment also should be used to spouses of reproductive tract infections to block happening and development of the CIN.

[Key words] Mother-in-law and sister-in-law；Cervical intraepithelial neoplasia；Liquid based thin-layer cytology test；Holandric inheritance

子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）是與子宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變，常發(fā)生于25～35歲婦女。大部分低級(jí)別CIN可自然消退，但高級(jí)別CIN具有癌變潛能，可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌，被視為癌前病變。CIN反映了子宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過程，通過篩查發(fā)現(xiàn)CIN，及時(shí)治療高級(jí)別病變，是預(yù)防子宮頸癌行之有效的措施[1]。早期診斷宮頸癌及CIN是提高宮頸癌治愈率及患者生存率的關(guān)鍵。子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查是CIN及早期子宮頸癌篩查的基本方法。而薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）所制備單層細(xì)胞涂片效果清晰，閱片容易[1]，檢查準(zhǔn)確率高，達(dá)67.0%～92.6%。臨床上遇到一家婆母TCT首次示意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS），15個(gè)月后示宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL），確診為宮頸癌。其大兒媳、二兒媳TCT均示宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL），陰道鏡活檢病理示CINⅡ～Ⅲ，行宮頸環(huán)形電切除術(shù)（LEEP）治療，皆孕足月剖宮產(chǎn)?，F(xiàn)將具體情況報(bào)道如下。

1 病例資料

病例1，67歲，農(nóng)民，2006年9月29日因“絕經(jīng)22年，陰道出血3 d”到我院就診?；颊?9歲結(jié)婚，G5P4，陰道分娩3兒1女，人工流產(chǎn)1次。其中小兒媳結(jié)婚2年，G1P1；女兒初出嫁TCT均無異常?；颊咂綍r(shí)白帶多，有味。婦檢：尿道外口見0.5 cm×0.4 cm贅生物，陰道壁有點(diǎn)狀出血點(diǎn)，宮頸口增生，取TCT，宮頸無觸血，質(zhì)中。子宮平位，略小，無壓痛，雙側(cè)附件區(qū)無異常。B超：子宮體大小39 mm×42 mm×30 mm，肌層回聲不均勻，內(nèi)膜無異常。宮頸長(zhǎng)19 mm。盆腔無積液。TCT：有頸管細(xì)胞，無化生細(xì)胞，炎性細(xì)胞+，ASCUS，建議3～6個(gè)月復(fù)查。診斷：陰道炎。處理：復(fù)方甲硝唑栓（河北萬通金牛藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H13024554）1粒/次，1次/d，陰道用1周。囑停藥1周后做HPV DNA檢測(cè)，必要時(shí)陰道鏡檢查。2008年1月19日因“陰道再次出血”就診。婦檢：陰道穹隆消失，形成一窄縮環(huán)，窄縮環(huán)后見約1.5 cm×2 cm的色紫紅、不規(guī)則糜爛面。取TCT，宮頸質(zhì)硬，觸血明顯。TCT：有頸管細(xì)胞，有化生細(xì)胞，HSIL，CINⅡ。陰道鏡活檢，確診為宮頸癌。給予放療，2年后去世。

病例2，30歲，與病例1是婆媳。因“婆母患宮頸癌”，于2008年5月27日就診。19歲結(jié)婚，G4P3，順產(chǎn)3次，流產(chǎn)1次。婦檢：陰道有大量凝乳狀白帶，宮頸外口距處女膜緣2 cm，宮頸肥大，陳舊性裂傷，左側(cè)角裂傷接近穹隆，右側(cè)角潰瘍，取TCT，觸血明顯，宮頸質(zhì)硬。子宮后位，雙側(cè)附件區(qū)增厚壓痛。TCT：LSIL。建議陰道鏡活檢。1個(gè)月后陰道鏡活檢CINⅡ。3 d后行LEEP術(shù)，病理：CINⅡ。術(shù)后3個(gè)月、1年復(fù)查TCT均無異常。2011年2月15日因“停經(jīng)23周，B超示胎盤低置”就診。囑：①禁性生活；②密切注意陰道有無出血；③不適隨診。2011年3月5日停經(jīng)25+5周，B超示26+3周，臍繞頸1周。2011年6月4日20時(shí)16分以宮內(nèi)孕38+4周 G5P3A1頭位先兆臨產(chǎn)入院。內(nèi)診：宮頸質(zhì)硬，頸管未消，長(zhǎng)1 cm，可容1指，可及瘢痕，質(zhì)硬，宮頸內(nèi)口質(zhì)韌緊縮胎兒頭皮。21時(shí)剖娩一男活嬰。2011年7月11日因剖宮產(chǎn)術(shù)后38 d，白帶多就診。婦檢：外陰潮紅，陰道大量膿帶，宮頸小，光滑，子宮平位，增大，無壓痛，雙側(cè)附件區(qū)增厚、壓痛。婦科五聯(lián)檢：pH≥4.8，白細(xì)胞酯酶++，乳酸桿菌少或無，白細(xì)胞20～30/HP（Ⅲ度），BV陽性，念珠菌陰性，滴蟲陰性。診斷：①子宮復(fù)舊不良；②附件炎；③BV。處理：婦康丸（河南康祺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41022322）口服，紅核婦潔洗液（深圳帝陽藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10980131）外洗，保婦康栓（海南碧凱藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z46020058）陰道放置。2011年12月17日剖宮產(chǎn)術(shù)后半年復(fù)查TCT，婦檢：宮頸肥大，宮口泡沫白帶，取TCT。宮頸質(zhì)中，無觸血。子宮后位，雙側(cè)附件區(qū)增厚，壓痛。TCT：見有菌群異常性陰道炎改變，建議治療后復(fù)查。診斷：BV。處理：甲硝唑片（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42020388）0.4 g，2次/d，連服10 d。2012年10月31日復(fù)查TCT：中度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變。2013年7月15日TCT復(fù)查。婦檢：宮頸肥大，頸管口內(nèi)增生，大量泡沫白帶，取支原體、衣原體、婦科五聯(lián)檢、TCT，觸血明顯，子宮平位，增大，雙側(cè)附件區(qū)增厚壓痛。TCT：重度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變，建議治療后復(fù)查。支原體培養(yǎng)：解脲支原體陽性，衣原體陰性。婦科五聯(lián)檢：白細(xì)胞>30/HP，2次/d，連服14 d。囑停藥1個(gè)月后復(fù)查支原體、TCT。2014年7月15日、2015年10月30日TCT均示中度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變。

病例3，28歲，與病例2是妯娌。因婆母患宮頸癌于2008年5月12日就診。22歲結(jié)婚，G2P1，婦檢：陰道大量泡沫膿帶。宮頸極度肥大，Ⅱ度糜爛，糜爛面外緣10～11點(diǎn)處增生，多發(fā)腺囊腫，取TCT，質(zhì)中，子宮后位，右附件區(qū)增厚，壓痛。TCT：重度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變，細(xì)菌性陰道炎，建議治療后復(fù)查。診斷：①BV；②慢性宮頸炎；③附件炎。處理：①甲硝唑片0.4 g，2次/d，連服10 d；②多西環(huán)素片0.1 g，2次/d，連服14 d；③保婦康栓1粒，1次/d，陰道內(nèi)放置，連用2周。2008年7月7日復(fù)查，TCT：LSIL，建議行陰道鏡檢查，必要時(shí)活檢。3 d后陰道鏡活檢：宮頸CINⅢ。1個(gè)月后行LEEP術(shù)，病理：宮頸CINⅡ～Ⅲ，并見瘤變細(xì)胞距切緣較近。術(shù)后半年復(fù)查TCT，婦檢：陰道大量泡沫白帶，宮頸肥大，宮口內(nèi)見0.5 cm×0.5 cm增生，質(zhì)中，子宮后位，雙側(cè)附件區(qū)增厚壓痛。TCT：ASCUS，建議半年后復(fù)查。2011年8月3日，因“停經(jīng)13+1周，B超示宮內(nèi)孕14+1周胎盤位置低”就診。囑禁性生活；注意有無陰道出血；不適隨診。2011年11月10日因停經(jīng)27+2周陰道出血1 d就診。B超示宮內(nèi)孕27+4周。婦檢：陰道大量泡沫白帶，右側(cè)宮口見兩塊2 cm×1 cm疣狀物，觸血。取支原體、衣原體、婦科五聯(lián)檢、TCT。支原體培養(yǎng)示：解脲支原體陽性，衣原體陰性。婦科五聯(lián)檢示：白細(xì)胞20～30/HP（Ⅲ度）。TCT：中度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變，部分上皮細(xì)胞稍增生，建議半年后復(fù)查。診斷：妊娠合并支原體陰道炎、宮頸炎。處理：①阿奇霉素腸溶片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061137）1 g頓服；②保婦康栓1粒，1次/d，陰道用；③囑不適隨診。2012年1月20日孕37+3周剖宮產(chǎn)。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查TCT，婦檢：外陰潮紅，陰道充血，大量泡沫白帶，宮頸肥大，取支原體、衣原體、婦科五聯(lián)檢、TCT，觸血明顯，子宮后位，雙側(cè)附件增厚壓痛。支原體培養(yǎng)陰性，衣原體試驗(yàn)陽性，婦科五聯(lián)檢，白細(xì)胞>30/HP（Ⅳ度）。TCT：輕度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變。診斷：①陰道炎；②宮頸管炎；③輸卵管炎；④沙眼衣原體感染。處理：①阿奇霉素腸溶片1 g頓服，丈夫同時(shí)治療；②保婦康栓1粒，每晚1次陰道用；③囑停藥1月后復(fù)查衣原體。

2 討論

CIN是與子宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變，可反映子宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過程[1]。

2.1 遺傳易感性與CIN

近年研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌在人群中存在家族聚集性，提示發(fā)病與遺傳易感性有關(guān)[2]。婆媳、妯娌都患有CIN是否與男性遺傳有關(guān)有待驗(yàn)證。一個(gè)家庭飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)因素基本相同，家中男性均吸煙，女性被動(dòng)吸煙，吸煙可能通過煙草中的尼古丁和N-亞硝胺，一方面增加了病毒DNA整合到宮頸上皮細(xì)胞DNA中的危險(xiǎn)性；另一方面減少了宮頸局部細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制宮頸局部免疫反應(yīng)，從而不利于HPV清除。而攝入富含胡蘿卜素、維生素C、維生素E和葉酸的飲食則與CIN級(jí)別呈顯著負(fù)相關(guān)。胡蘿卜素和維生素E是抗氧化劑，攝入不足將導(dǎo)致機(jī)體過氧化物堆積，影響機(jī)體正常代謝，易發(fā)生染色體突變及DNA異常，后者與組織癌變有關(guān)[12]。病例1、2、3均有陰道炎，反復(fù)支原體、衣原體感染。男性精液中含有精氨、亞精氨，與女性陰道厭氧菌代謝產(chǎn)物正丁酸結(jié)合，加之感染HPV易導(dǎo)致宮頸癌。所以，當(dāng)TCT異常時(shí)，其親屬也要做TCT檢查，不僅女方直系親屬要查，男方直系親屬的配偶作為高危人群也要查。

2.2 ASCUS與CIN

病例1首次TCT示ASCUS。ASCUS是最常見的一種宮頸細(xì)胞學(xué)異常，約占宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果的5.0%[3]，其有特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞異常較反應(yīng)性改變更明顯，但尚未達(dá)到鱗狀上皮內(nèi)病變的程度，可以是增生活躍的良性改變或潛在的惡性改變，不能對(duì)其進(jìn)行明確分類而被命名[4]。臨床意義有：①可能與炎癥有關(guān)；②與剌激有關(guān)；③與宮內(nèi)節(jié)育器有關(guān)；④與抹片固定不好有關(guān)；⑤可能有癌前病變，但異常細(xì)胞程度不夠診斷標(biāo)準(zhǔn)（陰道鏡檢查、活檢、追蹤）；⑥可能有癌存在，但所收取涂片中細(xì)胞的異常不能確切診斷[4-5]。ASCUS是一種排除性診斷，是對(duì)存在病變危險(xiǎn)的提示，而不是對(duì)不正常的明確診斷[3-5]。所以要重視ASCUS的處理：根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)、隨訪條件及高危因素給予個(gè)體化處理，使患者得到最佳處理及治療[4]。據(jù)報(bào)道，126例ASCUS病理結(jié)果：宮頸炎54.8%，CINⅠ27.0%，CINⅡ 12.7%，CINⅢ 5.6%[6]，對(duì)生殖道炎尤其是BV應(yīng)積極規(guī)范治療，愈后復(fù)查TCT。如TCT仍為ASCUS時(shí)，應(yīng)做HPV DNA檢測(cè)，排除是否有高危型感染，必要時(shí)陰道鏡檢查。陰道鏡可觀察宮頸上皮、血管等的微小形態(tài)學(xué)變化，其真正的價(jià)值是早期識(shí)別宮頸及下生殖道其他部位的HPV感染與癌前病變[7]，陰道鏡結(jié)合TCT敏感性可達(dá)96%，患者未定期復(fù)查，致使在發(fā)現(xiàn)ASCUS后15個(gè)月診斷HSIL，直至宮頸癌，延誤了治療。為防止漏診，要定期做TCT監(jiān)測(cè)。

2.3 慢性宮頸炎與CIN

病例1、2均19歲結(jié)婚。病例1 G5P4，病例2 G4P3，分娩次數(shù)增多，子宮頸創(chuàng)傷概率也增加，分娩及妊娠內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)也有改變，患子宮頸癌的危險(xiǎn)增加[1]。宮頸炎發(fā)病機(jī)制與內(nèi)分泌、創(chuàng)傷和炎癥有關(guān)[8]。人工流產(chǎn)術(shù)、分娩等容易造成宮頸的機(jī)械損傷，使之感染機(jī)會(huì)增多[9]。相關(guān)研究顯示，宮頸癌的發(fā)生與慢性宮頸炎有密切關(guān)系[10]。慢性宮頸炎使細(xì)胞免疫功能下降[11]，產(chǎn)后宮頸裂傷，局部組織損傷可導(dǎo)致具有遺傳毒性的細(xì)胞氧化應(yīng)激物和硝酸基應(yīng)激物釋放，長(zhǎng)期刺激可使宮頸發(fā)生上皮內(nèi)瘤變。CIN持續(xù)發(fā)展導(dǎo)致宮頸癌。病例2，宮頸陳舊裂傷，觸血明顯，宮頸肥大質(zhì)硬。病例3首次TCT示重度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變，BV，建議治療后復(fù)查。對(duì)癥處理8周后復(fù)查TCT：LSIL，3 d后陰道鏡活檢：宮頸CINⅢ，提示當(dāng)TCT示BV、重度炎癥反應(yīng)性細(xì)胞改變時(shí)，一定要對(duì)癥處理后復(fù)查TCT，以防漏診。

2.4 生殖道感染與CIN

BV是女性生殖道感染最常見的疾病，是正常人陰道內(nèi)存在的一組微生物異常增多，產(chǎn)生過氧化氫的乳桿菌減少或消失，導(dǎo)致陰道微生態(tài)失調(diào)的一組臨床癥候群。據(jù)報(bào)道，HPV感染并同時(shí)感染單純皰疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ），沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、陰道毛滴蟲、巨細(xì)胞病毒（CMV）等，將增加CIN進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[11]。病例1、2、3均有陰道炎存在，且病例2、3長(zhǎng)期BV，反復(fù)支原體、衣原體感染。多種危險(xiǎn)因素與HPV的協(xié)同作用，導(dǎo)致了宮頸病變的持續(xù)進(jìn)展[12]。對(duì)復(fù)發(fā)性BV（在一年內(nèi)反復(fù)發(fā)作≥3次）要找原因?qū)ΠY處理。復(fù)發(fā)常與上次治療后陰道的微生態(tài)環(huán)境沒有很好地恢復(fù)有關(guān)。與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素還包括：①男性性交傳染；②治療不徹底，未根除病原體；③危險(xiǎn)因素持續(xù)存在。雖然BV 1周的治愈率為80%～90%，但在3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率有15%～30%[13]。阿托波菌存在可能是甲硝唑?qū)Σ糠諦V患者治療無效的原因[14]。因此，對(duì)反復(fù)患有BV者要改變用藥，試用克林霉素300 mg，2次/d，連服7 d，同時(shí)配偶也應(yīng)檢查治療，以阻斷CIN的發(fā)生與發(fā)展。

2.5 CIN與LEEP

有性生活的女性要定期進(jìn)行TCT檢查，對(duì)40歲以上、絕經(jīng)者、宮頸管內(nèi)縮、表面光滑、質(zhì)硬者，更要注意取樣準(zhǔn)確規(guī)范，防止漏診。TCT能夠及早發(fā)現(xiàn)CINⅠ～Ⅲ并采取LEEP治療。LEEP不僅可以治療宮頸病變，且對(duì)確診宮頸病變，尤其是早期診斷宮頸癌具有臨床實(shí)用價(jià)值。LEEP對(duì)患者術(shù)后的受孕能力無顯著影響。病例2、3分別在術(shù)后26、33個(gè)月受孕，均孕足月剖宮產(chǎn)。這與林仲秋等[15]妊娠間隔>12個(gè)月的孕婦早產(chǎn)率低相吻合。

綜上所述，TCT能及早發(fā)現(xiàn)CIN并指導(dǎo)治療高級(jí)別病變，可作為預(yù)防宮頸癌的有效措施。宮頸癌在人群中存在家族聚集性，與遺傳易感性有關(guān)。婆媳、妯娌都患有CIN是否與男性遺傳有關(guān)有待驗(yàn)證。所以，當(dāng)TCT異常時(shí)，其親屬也要做TCT檢查，不僅女方直系親屬要查，男方直系親屬的配偶也要查。同時(shí)一定要重視ASCUS的處理，如有炎癥要及時(shí)對(duì)癥處理，并復(fù)查TCT、HPV DNA檢測(cè)，必要時(shí)行陰道鏡活檢。對(duì)生殖道感染者其配偶也要同時(shí)規(guī)范對(duì)癥治療，以阻斷CIN的發(fā)生及發(fā)展。

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（收稿日期：2016-01-03 本文編輯：衛(wèi) 軻）