陳慶海

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臨床研究

小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服茶堿片治療小兒哮喘的療效觀(guān)察

陳慶海

518100 廣東 深圳，深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院兒科

【摘要】目的比較小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服茶堿片或聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑在治療小兒哮喘上的臨床療效，為小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿治療小兒哮喘提供臨床證據(jù)。方法深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院兒科收治患有持續(xù)性中度哮喘患兒82例，隨機(jī)分為聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組和聯(lián)合茶堿組各41例。均予以糖皮質(zhì)激素治療，聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上又予以長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療，而聯(lián)合茶堿組又予以氨茶堿治療，治療周期均為12周。于治療開(kāi)始前及結(jié)束后對(duì)兩組患兒進(jìn)行哮喘日間癥狀評(píng)分、夜間癥狀評(píng)分、最大呼氣流速進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對(duì)比兩組總有效率，注意監(jiān)測(cè)兩組藥物的副反應(yīng)。結(jié)果聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組和聯(lián)合茶堿組總有效率分別為90.2%(37/41)和73.2%(30/41)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在呼氣最大流速方面，兩組患兒在治療前與治療后相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而治療后兩組患兒呼氣最大流速相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在癥狀的日間評(píng)分和夜間評(píng)分方面，治療后相比治療前兩組患兒的評(píng)分都具有較大改善，治療后與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而治療后聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組與聯(lián)合茶堿組相比，日間、夜間癥狀評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿治療小兒哮喘的臨床療效肯定，與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的治療方案有類(lèi)似的療效，兩者副反應(yīng)發(fā)生率也相近，值得向臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘；小劑量糖皮質(zhì)激素；茶堿；療效；兒童

支氣管哮喘是兒童期最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，2000年中國(guó)城區(qū)兒童哮喘的患病率調(diào)查結(jié)果顯示，兒童哮喘的患病率為1.97%，2年現(xiàn)患病率為1.54%，呼吸道感染和過(guò)敏為其主要致病因素[1]。哮喘的本質(zhì)是氣道的一種慢性炎癥病變，由多種細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞以及氣道上皮細(xì)胞參與[2]。在這種慢性炎癥反應(yīng)的刺激下，氣道呈一種高反應(yīng)性，進(jìn)而出現(xiàn)支氣管廣泛多變的可逆性氣流受限[3]。其臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣急、胸悶，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣等有關(guān)[4]。本研究旨在對(duì)比小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿或長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑在治療小兒哮喘上的臨床療效和副反應(yīng)，為小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿治療小兒哮喘提供臨床證據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料2012年8月至2014年8月深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院兒科收治住院的患有持續(xù)性中度哮喘患兒82例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組和聯(lián)合茶堿組各41例。聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組中男24例，女17例；年齡1～9歲；平均(7.76±2.81)歲。聯(lián)合茶堿組中男22例，女19例；年齡1～10歲，平均(7.78±2.83)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008版由中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[5]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡1～10歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)(1)有長(zhǎng)期規(guī)律服用激素史者；(2)有糖皮質(zhì)激素的禁忌證者；(3)先天性免疫缺陷、反復(fù)慢性或急性心肺疾患者。

1.5治療方法聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組使用舒利迭(英國(guó)葛蘭素史克公司)，每次1吸(50 μg沙美特羅和100 μg丙酸氟替卡松)，每日2次，治療12周。聯(lián)合茶堿組使用輔舒酮(英國(guó)葛蘭素史克公司)100 μg，每日2次，加口服緩釋茶堿片(廣州白云山光華制藥公司)，給藥劑量2～3 mg/kg，每日2次，治療12周。

1.6觀(guān)察指標(biāo)于治療開(kāi)始前及結(jié)束后對(duì)兩組患兒進(jìn)行哮喘日間癥狀評(píng)分、夜間癥狀評(píng)分、最大呼氣流速進(jìn)行記錄，囑患兒每3周來(lái)院復(fù)查，以調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)副反應(yīng)。

1.7哮喘的癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1)日間癥狀評(píng)分：0分為無(wú)任何哮喘癥狀；1分為間歇出現(xiàn)輕微不適，易被忽視；2分為有中度或癥狀頻繁出現(xiàn)，表現(xiàn)為不適或影響正常活動(dòng)至少1次；3分為持續(xù)發(fā)作，影響日?；顒?dòng)。(2)夜間癥狀評(píng)分：0分為夜間無(wú)任何哮喘癥狀；1分為夜間因呼吸困難憋醒1次或有早醒癥狀；2分為憋醒和早醒癥狀>2次；3分為夜間經(jīng)常性憋醒，但尚能間斷入眠；4分為失眠，端坐呼吸，不能入眠[6]。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)臨床控制：有輕度發(fā)作也不需要藥物可自行緩解；(2)顯效：哮喘發(fā)作較治療前明顯減輕，偶有輕度發(fā)作，不用支氣管擴(kuò)張劑；(3)好轉(zhuǎn)：哮喘癥狀有所減輕，仍需用支氣管擴(kuò)張劑；(4)無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[7]。

2結(jié)果

2.1兩組總有效率比較見(jiàn)表1。

表1　兩組總有效率比較[n(%)]

注：與聯(lián)合茶堿組比較，χ2=4.00，P<0.05。

表1結(jié)果表明，聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組總有效率高于聯(lián)合茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2.2兩組治療前后最高呼氣流速水平比較見(jiàn)表2。

表2　兩組治療前后最高呼氣流速水平比較±s,L/s)

注：與治療前比較，at=3.24,2.24，P<0.01。

表2結(jié)果表明，兩組治療后最高呼氣流速高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組治療后最高呼氣流速與聯(lián)合茶堿組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.75,P>0.05)。2.3兩組日夜間癥狀評(píng)分比較兩組治療前后日夜間癥狀評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組治療后日夜間評(píng)分與聯(lián)合茶堿組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3　兩組患兒日夜間癥狀評(píng)分比較±s，分)

注：與治療前比較，at=7.33，5.85，6.55，5.41，P<0.01。

2.4不良反應(yīng)聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組副反應(yīng)發(fā)生率為14.6%(6/41)，聯(lián)合茶堿組副反應(yīng)發(fā)生率為17.1%(7/41)，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組主要副反應(yīng)為口咽部不適、心悸；聯(lián)合茶堿組主要副反應(yīng)為胃腸道不適、失眠。兩組患兒均能耐受，兩組均無(wú)一例因副反應(yīng)退出治療。

3討論

支氣管哮喘是兒童期最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病。現(xiàn)一般認(rèn)為小兒哮喘的發(fā)生主要與免疫因素、神經(jīng)精神內(nèi)分泌因素、遺傳學(xué)因素等有關(guān)，而氣道慢性炎癥被視為哮喘的本質(zhì)[8]。反復(fù)的慢性炎癥將引起氣道高反應(yīng)性，引起廣泛多變的可逆性氣流受限，進(jìn)而導(dǎo)致氣道壁增厚和基質(zhì)沉淀、膠原沉積、上皮下纖維化、平滑肌增生與肥大，上皮下網(wǎng)狀層增厚，引起氣道重塑，這將對(duì)肺功能可能產(chǎn)生不可逆性損傷，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和身心健康造成嚴(yán)重的不良影響。因此支氣管哮喘規(guī)范化的診斷和治療，特別是長(zhǎng)期管理對(duì)提高哮喘的控制水平，改善患兒的生命質(zhì)量至關(guān)重要[9]。

目前臨床上用于治療哮喘的藥物可分為緩解性藥物和控制性藥物。緩解性藥物主要用于急性發(fā)作期，用以緩解氣道痙攣，恢復(fù)肺功能，改善低氧血癥。控制性藥物用藥的目的主要是減少哮喘發(fā)作的頻率和減輕發(fā)作時(shí)的癥狀。糖皮質(zhì)激素是目前控制哮喘最有效的藥物，它能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集，抑制炎癥介質(zhì)的生成釋放，能有效控制哮喘的發(fā)生，哮喘急性發(fā)作時(shí)還可以用來(lái)緩解病情[10]。糖皮質(zhì)激素是一種強(qiáng)效的氣道局部抗炎藥，其主要作用機(jī)制是與細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合形成糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，從基因?qū)用鏈p少炎癥因子的表達(dá)，經(jīng)研究證實(shí)其能有效抑制小兒哮喘支氣管內(nèi)的炎癥細(xì)胞聚集和炎癥因子的釋放[11]。但糖皮質(zhì)激素作為一種調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的激素，有著較多的副反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿病、皮膚變薄、滿(mǎn)月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無(wú)力和肌萎縮等癥狀，對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育不利，故目前一般不主張長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素治療兒童哮喘。而糖皮質(zhì)激素吸入劑較口服制劑的全身副反應(yīng)明顯減少，且能夠有效控制癥狀[12]。為進(jìn)一步有效降低糖皮質(zhì)激素的副反應(yīng)，并增強(qiáng)藥物控制兒童支氣管哮喘的有效率，對(duì)于中度持續(xù)性哮喘的患兒通常使用小劑量糖皮質(zhì)激素外加另一種治療哮喘的藥物，β2受體激動(dòng)劑主要通過(guò)激活支氣管上皮的β2腎上腺素受體，以激活腺苷酸環(huán)化酶，后者能夠穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜，減少其脫顆粒，減少炎癥介質(zhì)的釋放[13]。低劑量茶堿也具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，其能夠抑制磷酸二酯酶活性影響炎癥細(xì)胞的功能,抵制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)的釋放,減少過(guò)敏原遲發(fā)反應(yīng)和降低氣道反應(yīng)性[14]。

國(guó)內(nèi)外其他專(zhuān)家學(xué)者也在進(jìn)行有關(guān)小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿兩種方法治療小兒支氣管哮喘的臨床療效和副反應(yīng)的對(duì)比。韓賓[14]研究結(jié)果顯示，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿兩種方法在改善癥狀和肺功能、抗氣道炎癥方面有相似的療效，且治療6周茶堿組平均費(fèi)用較聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑組低,在中低收入人群小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿可作為治療首選。本研究結(jié)果表明，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿治療小兒哮喘的總有效率與經(jīng)典小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的總有效率相近，且在改善肺功能和改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量上的臨床療效肯定，與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的治療方案有類(lèi)似的療效，與國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者的研究結(jié)果相符。

在副反應(yīng)方面，蔡曉紅等[15]研究結(jié)果顯示，小劑量茶堿配合吸入糖皮質(zhì)激素,可使皮質(zhì)激素減量過(guò)程縮短,維持劑量小,因而減少了激素的副反應(yīng),幾乎不產(chǎn)生茶堿的不良反應(yīng)。王瑛等[16]研究結(jié)果表明，持續(xù)吸入小劑量糖皮質(zhì)激素6～8個(gè)月臨床癥狀得到良好控制，呼氣峰流速值明顯改善。生長(zhǎng)發(fā)育、骨與鈣磷代謝未受影響。本研究結(jié)果表明，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的副反應(yīng)發(fā)生率相似，安全性可靠，與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果相同。

綜上所述，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿治療小兒哮喘的臨床療效肯定，與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的治療方案有類(lèi)似的療效，兩者副反應(yīng)發(fā)生率也相近，值得向臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]全國(guó)兒童哮喘防治協(xié)作組.中國(guó)城區(qū)兒童哮喘患病率調(diào)查[J].中華兒科雜志，2003，41(2):123-127.

[2]楊錫強(qiáng).小兒哮喘的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及其對(duì)策[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2001,3(5):487-490.

[3]劉恩梅,楊錫強(qiáng).小兒哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2004,19(12):1103-1104.

[4]王衛(wèi)平.兒科學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.

[6]陳愛(ài)歡,陳榮昌,鐘南山，等.哮喘兒童持續(xù)吸入低劑量糖皮質(zhì)激素的全身性副作用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24(12):740-743.

[7]谷艷春,楊蕾,奚望，等.中西藥聯(lián)合治療兒童支氣管哮喘療效觀(guān)察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2015，7(5):485-487.

[8]蔡勇輝,盧浩堂,馮科壬，等.吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量茶堿與聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑治療5歲以下兒童哮喘的效果比較[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2014,21(2):103-106.

[9]陳國(guó)佺.小劑量吸入糖皮質(zhì)激素結(jié)合小劑量氨茶堿治療輕中度哮喘28例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(12):2216-2218.

[10]徐哲,陳華英,張紹義，等.吸入型糖皮質(zhì)激素治療兒童哮喘有效性與安全性的臨床研究[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2005,7(1):47-50.

[11]林濤.異丙托溴銨聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療兒童哮喘的臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)生化藥物雜志，2014,39(2):130-132.

[12]Sullivan P,Bekir S,Jaffar Z,et al.Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma[J].Lancet,1994,343(8904):1006-1008.

[13]黃夢(mèng)圓,王孟清.兒童哮喘病證結(jié)合療效評(píng)價(jià)量表的初步研究——量表的量化研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2015，7(2):118-124.

[14]韓賓.吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合茶堿治療哮喘的臨床研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué),2008.

[15]蔡曉紅,呂建新,溫懷凱，等.小劑量茶堿配合吸入皮質(zhì)激素治療小兒哮喘的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2000，15(8):469-470.

[16]王瑛,李美珠.持續(xù)吸入小劑量糖皮質(zhì)激素治療小兒哮喘的療效及對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育、骨代謝影響的觀(guān)察[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，1999，14(1):37-39.

(本文編輯：劉穎)

Clinical effect of low-dose glucocorticoid combined with oral theophylline tablets in the treatment of children with asthma

CHENQinghai.

DepartmentofPediatrics，GuangdongProvinceShenzhenBaoanDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shenzhen518100,China.

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical effect of low-dose glucocorticoid combined with oral theophylline tablets with that of low-dose glucocorticoid combined with long-acting beta2 receptor agonists in the treatment of children with asthma and provide evidence for clinical application of the former.MethodsA total of 82 children with persistent moderate asthma admitted to the Pediatric Department of Baoan TCM Hospital were included in the study，and they were randomly divided into two groups：group A with combination treatment of long-acting beta2 receptor agonists(41 cases) and group B with theophylline(41 cases).Both groups received glucocorticoid treatment；meanwhile，group A was given long-acting beta2 receptor agonists and group B was given theophylline.The treatment course lasted for 12 weeks in both groups.The daytime symptom score，night symptom score and maximum expiratory flow rate were recorded before and after treatment，and the total effective rate was compared between the two groups.The adverse reactions in these two groups were also monitored.ResultsThe total effective rate was 90.2% in group A and 73.2% in group B，the difference being of statistical significance(P<0.05)；with regard to maximum expiratory flow rate，there was statistical difference before and after treatment in both groups(P<0.01)，but no difference was found between the two groups after treatment(P>0.05).The daytime symptom score and night symptom score were improved a lot after treatment in both groups with statistical significance(P<0.01),but there was no difference between the two groups(P>0.05).ConclusionThe treatment with low-dose glucocorticoid combined with theophylline has definite effect on children with asthma,and its effect is similar to that of glucocorticoid combined with long-acting beta2 receptor agonists.The incidence of adverse reactions is also similar,so it is worthy of clinical application.

【Keywords】Bronchial asthma;Low-dose glucocorticoid;Theophylline;Effect；Child

作者簡(jiǎn)介：陳慶海(1979-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。研究方向：小兒內(nèi)科疾病的診斷與治療，E-mail：2948866715@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.012

【中圖分類(lèi)號(hào)】R725.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-3865(2016)03-0286-04

(收稿日期：2015-12-19)