朱明飛

(上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院急診科，上海 201400)

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HMGB-1、IMA、ACA和D-二聚體在AECOPD合并肺栓塞檢測中的意義

朱明飛

(上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院急診科，上海 201400)

目的 觀察高遷移率族蛋白B1(HMGB1)，缺血修飾白蛋白(IMA)，抗心磷脂抗體(ACA)和D-二聚體在慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并肺栓塞(PE)患者檢測中的意義。方法 選擇2013年1月至2015年6月AECOPD患者202例，根據(jù)是否合并PE將患者分為單純AECOPD組(135例)和AECOPD合并PE組(67例)。AECOPD合并PE患者根據(jù)COPD分級分為Ⅱ級22例，Ⅲ級26例和Ⅳ級19例；根據(jù)PE嚴(yán)重程度分為低危組33例，中危組19例和高危組15例；根據(jù)患者的結(jié)局分為生存組48例和死亡組19例。結(jié)果 AECOPD合并PE組和單純AECOPD組的血清HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體明顯高于對照組(P<0.01)，而AECOPD合并PE組明顯高于單純AECOPD組(P<0.01)。AECOPD合并PE患者隨著COPD分級和PE危險(xiǎn)程度的升高，機(jī)體的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)。治療后AECOPD合并PE患者機(jī)體血清HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平較治療前明顯降低(P<0.01)。AECOPD合并PE患者存活組血清的HMGB-1， IMA ，ACA和D-二聚體水平明顯高于死亡組(P<0.01)。結(jié)論 HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體參與AECOPD合并PE疾病的發(fā)生發(fā)展，聯(lián)合檢測對判斷預(yù)后具有重要價(jià)值。

高遷移率族蛋白B1； 缺血修飾白蛋白； 抗心磷脂抗體； 慢性阻塞性肺疾?。?肺栓塞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)患者機(jī)體常常出現(xiàn)高凝狀態(tài)，是發(fā)生肺栓塞(pulmonary embolism， PE)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。臨床上由于COPD與PE的癥狀較為相似，尤其COPD急性發(fā)作期(acute exacerbation COPD， AECOPD)往往與是否合并PE很難鑒別，臨床正確診斷率較低。隨著檢測技術(shù)的應(yīng)用于臨床，尋找方便，可靠，具有特異性的鑒別指標(biāo)成為研究的熱點(diǎn)[2]。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1， HMGB1)是一種具有炎癥遞質(zhì)功能的核蛋白，是炎癥反應(yīng)的內(nèi)源性誘導(dǎo)劑，在AECOPD患者中血清呈高表達(dá)[3]，而在AECOPD合并PE中的表達(dá)尚未見報(bào)道。缺血修飾白蛋白(ischemia-modified albumin, IMA)是診斷心肌缺血的敏感指標(biāo)，由于PE患者也存在缺血，有學(xué)者運(yùn)用與PE的診斷，取得了較好的效果[4]，在鑒別AECOPD中是否合并PE尚不清楚?？剐牧字贵w(anti-cardiolipin antibodie, ACA)是一種自身免疫性抗體，近年來ACA與血栓性疾病具有明顯的相關(guān)性，在PE診斷中已經(jīng)有了初步效果[5]。D-二聚體是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平的增高反應(yīng)體內(nèi)凝血系統(tǒng)的增強(qiáng)，對PE的診斷具有較高的敏感性[6]。上述指標(biāo)是否能夠在AECOPD中鑒別出PE的報(bào)道較少，本組研究采用聯(lián)合HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體指標(biāo)檢測AECOPD是否合并PE取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2013年1月至2015年6月在上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院初診為AECOPD的患者202例，所有的患者經(jīng)肺部CT或者M(jìn)RI檢查，COPD分級為Ⅱ級以上。根據(jù)是否合并PE將患者分為單純AECOPD組和AECOPD合并PE組。單純AECOPD組為135例，男114例，女21例，年齡45～80歲，平均年齡(57.26±7.73)歲；AECOPD合并PE 67例，男57例，女10例，年齡45～80歲，平均年齡(56.97±6.72)歲，根據(jù)COPD分級分為Ⅱ級22例，Ⅲ級26例和Ⅳ級19例；根據(jù)PE嚴(yán)重程度分為低危組33例，中危組19例和高危組15例；根據(jù)患者在1個(gè)月內(nèi)的最后結(jié)局分為生存組48例和死亡組19例。排除： 急性冠脈綜合征，腦血管意外，急性心肌梗死，腸系膜缺血性疾??；心肝腎等重要臟器功能障礙和供血不足者；其他原因的繼發(fā)性血栓形成。選擇同期在我院健康體檢者35例為對照組，其中男30例，女5例，年齡45～80歲，平均年齡(57.12±6.87)歲。三組在年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 AECOPD合并PE組予以解痙，平喘，祛痰，止咳，抗凝，祛聚(肝素鈣5000U皮下注射，舒血寧20ml靜脈滴注)等治療，每日1次，7d 為一療程。

1.2.2 PE嚴(yán)重程度分級 根據(jù)肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)評分和危險(xiǎn)分級： 評分變量包括年齡、性別、既往史、生命體征、神智和血氧飽和度，將PE分為5級： Ⅰ級不超過65分，Ⅱ級為66～85分，Ⅲ級86～105分，Ⅳ級為106～125分，Ⅴ級不低于126分。將患者分成低危組(Ⅰ級或Ⅱ級)，中危組(Ⅲ級和Ⅳ級)，高危組(Ⅴ級)。

1.2.3 血液指標(biāo)的檢測 入院第1天各組和AECOPD合并PE患者治療1周后抽取空腹血液 2～3ml，離心半徑10cm，3000r/min，離心 20min，分離血清，并保存于-70℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫法測定HMGB-1、 IMA、 ACA和D-二聚體水平。采用Freedom Evolyzer 2150型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，操作按照試劑盒(美國R&D公司)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平的變化

AECOPD合并PE組和單純AECOPD組的血清HMGB-1、 IMA、 ACA和D-二聚體明顯高于對照組(P<0.01)，而AECOPD合并PE組明顯高于單純AECOPD組(P<0.01)，見表1。

2.2 不同COPD分級AECOPD合并PE患者的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平變化

隨著COPD分級的升高，AECOPD合并PE患者的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，見表2。

表1 各組HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平的變化

組別nHMGB-1/(μg·L-1)IMA/(μg·L-1)ACA/(ng·L-1)D-二聚體/(mg·L-1)對照組352.45±0.4813.75±3.230.65±0.060.46±0.08單純AECOPD組1357.72±0.71*25.14±7.49*1.24±0.26*1.37±0.36*AECOPD合并PE組679.73±0.76*#45.86±8.17*#3.15±0.94*#2.53±0.98*#F值2453.889281.404359.726162.732P值0.0000.0000.0000.000

與對照組比較，*P<0.01；與單純AECOPD組比較，#P<0.01

表2 不同COPD分級AECOPD合并PE患者的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平變化

分級nHMGB-1/(μg·L-1)IMA/(μg·L-1)ACA/(ng·L-1)D-二聚體/(mg·L-1)Ⅱ級228.17±0.6532.74±7.492.15±0.871.46±0.76Ⅲ級269.66±0.85*46.87±8.36*3.08±0.93*2.47±0.97*Ⅳ級1911.63±0.95*#59.67±9.37*#4.40±0.82*#3.85±0.88*#F值90.16653.22033.57637.926P值0.0000.0000.0000.000

與COPD Ⅱ級比較，*P<0.01；與COPD Ⅲ級比較，#P<0.01

2.3 不同PE危險(xiǎn)程度AECOPD合并PE患者的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平變化

隨著PE危險(xiǎn)程度的升高，AECOPD合并PE患者的血清HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，見表3。

2.4 AECOPD合并PE患者治療前后機(jī)體HMGB-1、 IMA、 ACA和D-二聚體水平的變化

治療后AECOPD合并PE患者機(jī)體血清HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平較治療前明顯降低(P<0.01)，見表4。

2.5 不同預(yù)后AECOPD合并PE患者血清的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平的變化

存活組的AECOPD合并PE患者血清的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平明顯高于死亡組(P<0.01)，見表5。

表3 不同PE危險(xiǎn)程度AECOPD合并PE患者HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平變化

組別nHMGB-1/(μg·L-1)IMA/(μg·L-1)ACA/(ng·L-1)D-二聚體/(mg·L-1)低危組338.25±0.6333.15±7.812.28±0.761.56±0.68中危組1910.11±0.76*49.86±8.13*3.14±0.87*2.72±0.79*高危組1512.50±0.97*#68.76±10.28*#5.08±0.93*#4.42±1.34*#F值184.592102.20662.75160.349P值0.0000.0000.0000.000

與低危組比較，*P<0.01；與中危組比較，#P<0.01

表4 AECOPD合并PE患者治療前后機(jī)體HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平的變化

組別nHMGB-1/(μg·L-1)IMA/(μg·L-1)ACA/(ng·L-1)D-二聚體/(mg·L-1)治療前679.73±0.7645.86±8.173.15±0.942.53±0.98治療后675.91±0.5332.74±4.911.83±0.520.87±0.27t值33.74711.26710.05813.367P值0.0000.0000.0000.000

表5 不同預(yù)后AECOPD合并PE患者血清的HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體水平的變化

組別nHMGB-1/(μg·L-1)IMA/(μg·L-1)ACA/(ng·L-1)D-二聚體/(mg·L-1)存活組488.65±0.6842.87±6.482.47±0.841.638±0.93死亡組1912.46±0.9253.41±9.324.87±1.734.80±1.24t值18.6395.2727.65211.407P值0.0000.0000.0000.000

3 討 論

HMGB1是一種結(jié)合DNA的核蛋白，其主要在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄作用，同時(shí)作為多功能的細(xì)胞因子，主動(dòng)和被動(dòng)分泌到細(xì)胞外，引起炎癥和免疫反應(yīng)，參與炎癥的病理生理過程[7]。本組研究表明AECOPD合并PE組的HMGB1水平明顯高于單純AECOPD組和對照組，并且隨著COPD分級和PE嚴(yán)重程度升高而升高。說明AECOPD合并PE患者具有促進(jìn)合成和分泌HMGB1的功能，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。治療后機(jī)體的HMGB1水平較治療前明顯降低，并且存活組的HMGB1水平明顯低于死亡組。說明AECOPD合并PE患者由于感染和血栓等因素激活單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)的HMGB1重新分布，釋放入血，與其受體結(jié)合后，通過激活核轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)和維持參與瀑布式反應(yīng)的中心分子(如IL-1β和腫瘤壞死因子等)，促進(jìn)炎癥因子的大量釋放，通過正反饋進(jìn)一步分泌HMGB1增加，參與了疾病的發(fā)生發(fā)展過程[9-10]。而治療后，由于炎癥和血栓被控制，相應(yīng)的細(xì)胞因子也明顯降低，而機(jī)體的HMGB1水平明顯降低。AECOPD合并PE患者機(jī)體HMGB1水平升高，而治療后明顯降低，其降低的具體機(jī)制尚不清楚，故抑制HMGB1可能成為治療AECOPD合并PE的有效策略。

IMA在正常人中極微量。當(dāng)機(jī)體受到損傷，如缺血在灌注損傷時(shí)，人血清白蛋白的氨基末端或者與銅離子結(jié)合，形成IMA，并且在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速升高。本組研究表明AECOPD合并PE組機(jī)體的IMA水平明顯高于AECOPD和對照組，且隨著COPD分級和PE嚴(yán)重程度升高而升高；治療后機(jī)體的IMA水平明顯降低，而生存組明顯低于死亡組，說明IMA水平與AECOPD形成PE有一定的聯(lián)系，且對于預(yù)后的評估具有重要價(jià)值。AECOPD時(shí)肺部組織缺血缺氧，當(dāng)合并PE后，引起肺動(dòng)脈增高，引起右心負(fù)荷增加，心肌缺血缺氧和局部缺血再灌注損傷。組織局部氧自由基增加，機(jī)體的內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)紊亂，如酸中毒，細(xì)胞膜上各種離子能量代謝受到破壞，使白蛋白的氨基末端發(fā)生N-乙?；⑶遗c金屬結(jié)合能力增強(qiáng)，從而使機(jī)體的IMA水平明顯增高[11]。IMA應(yīng)用與早期診斷的指標(biāo)期初運(yùn)用于急性心肌缺血，2003年被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床診斷的生化標(biāo)記物，后來被用于自身免疫性疾病，創(chuàng)傷，股骨肌缺血和胃腸道良性疾病的診斷。在血栓疾病的研究中，有研究表明急性肺栓塞血清IMA水平明顯高于深靜脈血栓和對照組，并認(rèn)為對PE診斷具有一定的特異性[12]。結(jié)合本組研究說明IMA在AECOPD轉(zhuǎn)變?yōu)镻E的過程中具有重要的作用。

ACA和D-二聚體在早期PE早期的診斷和病情的監(jiān)測中有重要作用，具有操作簡單，無創(chuàng)和連續(xù)監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)，其價(jià)值越來越受到學(xué)者們的重視[13]。而在AECOPD合并PE的診斷，尚未見到有類似報(bào)道。D-二聚體是特異性交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，是血管內(nèi)最常見的血清標(biāo)記物，對于肺栓塞的陰性預(yù)測接近100%[14]；ACA是血管內(nèi)膜帶負(fù)電荷的心磷脂產(chǎn)生的自身抗體，參加了血栓的形成，與多種血栓形成具有重要意義。本組聯(lián)合ACA和D-二聚體對AECOPD患者進(jìn)行檢測，并發(fā)現(xiàn)機(jī)體AECOPD合并PE水平明顯增高，并能較好掌握機(jī)體內(nèi)的纖溶狀態(tài)，能夠較好地掌握病情，有利于早期診斷和早期治療，降低漏診和誤診。

總之，HMGB-1， IMA， ACA和D-二聚體參與AECOPD合并PE疾病的發(fā)生發(fā)展，聯(lián)合檢測有助于鑒別AECOPD是否合并PE，對判斷預(yù)后具有重要價(jià)值。

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Serum HMGB-1， IMA， ACA and D-dimer levels in COPD patients complicated with pulmonary embolism

ZHUMing-fei

(Dept. of Emergency， Central Hospital of Fengxian District， Shanghai 201400， China)

Objective To investigate serum levels of high mobility group protein B1(HMGB1)， ischemia-modified albumin(IMA)， anti-cardiolipin antibodies(ACA) and D-dimer in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) patients complicated with pulmonary embolism(PE ). Methods Total 202 AECOPD patients admitted from January 2013 to June 2015 were divided into simple AECOPD group(135 cases) and AECOPD with PE group(67 cases). The AECOPD patients with PE were further divided into grade Ⅱ(22 cases)， grade Ⅲ(26 cases) and grade Ⅳ(19 cases) according to COPD grads; into low-risk group(33 cases)， intermediate risk group(19 cases) and high-risk groups(15 cases) according to the severity of PE; and into survival group(48 cases) and fetal group(19 cases). Results The serum levels of HMGB-1， IMA， ACA and D-dimer in AECOPD patients were significantly higher than those in control group(P<0.01)， while the levels in AECOPD with PE group were significantly higher than those in simple AECOPD group(P< 0.01). The levels of HMGB-1， IMA， ACA and D-dimer significantly increased as the COPD grade and severity of PE elevated(P<0.01). After treatment， the levels of HMGB-1， IMA， ACA and D-dimer significantly decreased in AECOPD with PE group than those before treatment(P<0.01)， and the levels of those in survival group were significantly higher than those in fetal group(P<0.01). Conclusion The levels of HMGB-1， IMA， ACA and D-dimer might be used as indicators for development of PE in AECOPD patients, and also may have prognostic value for patients.

high mobility group protein B1； ischemia-modified albumin； anticardiolipin antibody； chronic obstructive pulmonary disease； pulmonary embolism

10.16118/j.1008-0392.2016.04.021

2015-12-22

朱明飛(1981—)，男，主治醫(yī)師，學(xué)士．E-mail： zhuifengtayue@163.com

R 563.5

A

1008-0392(2016)04-0104-05