章新根 蔡海英

[摘要]該文收集中國(guó)知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）中中醫(yī)藥治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的文獻(xiàn)，并對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的方劑進(jìn)行篩選、規(guī)范后，建立相應(yīng)方劑數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件分析其中的用藥規(guī)律。篩選治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的方劑共126首，中藥212種，分析得到治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的常用藥物、用藥頻次，演化得到核心組合26個(gè)，多發(fā)性大動(dòng)脈炎治療以益氣養(yǎng)血、活血化瘀、溫陽通絡(luò)為主，并形成候選新方4個(gè)。在此基礎(chǔ)上，利用挖掘的用藥規(guī)律，結(jié)合多發(fā)性大動(dòng)脈炎的病情特點(diǎn)，列舉了2個(gè)臨床實(shí)例，病例一表明了該研究用藥模式的藥物組合符合多發(fā)性大動(dòng)脈炎的基礎(chǔ)核心用藥模式，是切合多發(fā)性大動(dòng)脈炎的核心病機(jī)的，病例二辨證時(shí)體現(xiàn)了基于熵層次聚類的治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎新方的藥物組合特點(diǎn)，通過這2個(gè)臨床案例的實(shí)踐分析，進(jìn)一步表明分析結(jié)果的可靠性。該研究對(duì)多發(fā)性大動(dòng)脈炎中醫(yī)臨床治療和中藥新藥研發(fā)均具有一定的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性大動(dòng)脈炎；中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)；組方規(guī)律

[Abstract]To collect the literature on traditional Chinese medicine treatment for multiple aortoarteritis from China National Knowledge Infrastructure（CNKI）， establish prescriptions database after screening and normalizing the prescriptions reported in these literature， and analyze their medicinal rules by using traditional Chinese medicine inheritance support system A total of 126 prescriptions for multiple aortoarteritis were screened， containing 212 kinds of Chinese herbs 26 core herb combinations were obtained by analysis of the commonly used herbs and their use frequencies The treatment for multiple aortoarteritis was manly of tonifying qi to nourish blood， promoting blood circulation to remove blood stasis， warming yang to dredge collaterals， and four new prescriptions were obtained On this basis， two clinical cases were taken as the examples by analyzing the medicinal rules and the features of multiple aortoarteritis The first case showed that the herb combination of this study conformed to the basic core drug application mode and the core pathogenesis of multiple aortoarteritis The second case reflected the characteristics of the new prescriptions′ herb combinations based on entropy hierarchical clustering The practical analysis of the two clinical cases further indicated the reliability of the results This study has certain guiding significance and reference value on new medicine research and development as well as clinical traditional Chinese medicine treatment for multiple aortoarteritis

[Key words]multiple aortoarteritis； traditional Chinese medicine inheritance support system； prescription rule

doi：10.4268/cjcmm20160929

多發(fā)性大動(dòng)脈炎（Takayasu′s arteritis，TA）是主動(dòng)脈及其主要分支的慢性進(jìn)行性非特異性炎性動(dòng)脈疾病，亦可累及肺動(dòng)脈及其更遠(yuǎn)的外周動(dòng)脈如腋動(dòng)脈、肱動(dòng)脈、股總動(dòng)脈和股淺動(dòng)脈等[12]。中醫(yī)學(xué)將其歸屬為“無脈癥”、“脈痹”、“血痹”等病范疇。隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的不斷深入，更多的病人被診斷出患有本病。因本病累及范圍大，臨床表現(xiàn)多樣，并發(fā)癥多，治療難度大，已經(jīng)越來越引起人們的重視。中醫(yī)藥在本病的治療上有一定的優(yōu)勢(shì)，而總結(jié)分析前期中醫(yī)藥治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的用藥規(guī)律，對(duì)以后的臨床探索研究具有一定的指導(dǎo)意義。

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件是以人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科的方法和技術(shù)為支持的數(shù)據(jù)采集和分析軟件，已經(jīng)在疾病用藥規(guī)律總結(jié)、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承、醫(yī)案整理分析、中藥應(yīng)用規(guī)律等方面得到了很好的應(yīng)用[34]。為此，本文運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，通過收集、整理并構(gòu)建現(xiàn)代期刊文獻(xiàn)中治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的方劑結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫，挖掘分析中醫(yī)藥治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的用藥規(guī)律，在此基礎(chǔ)上，利用挖掘的用藥規(guī)律并結(jié)合臨床實(shí)例進(jìn)行了印證分析。

1材料

11資料來源

進(jìn)入中國(guó)知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）檢索頁面，選擇初級(jí)檢索，選用檢索詞分別為“多發(fā)性大動(dòng)脈炎”、“大動(dòng)脈炎”和“無脈癥”。檢索項(xiàng)選“題名”，匹配選“模糊”，排序方式選“時(shí)間”，檢索期限為1995—2015年，其余為默認(rèn)。檢索到與“多發(fā)性大動(dòng)脈炎”、“大動(dòng)脈炎”和“無脈癥”相關(guān)的文獻(xiàn)記錄共計(jì)2 253條。

12選擇標(biāo)準(zhǔn)

121納入標(biāo)準(zhǔn)選擇中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的相關(guān)文獻(xiàn)，以及專家學(xué)術(shù)思想研究等文章中含有對(duì)多發(fā)性大動(dòng)脈炎進(jìn)行論治并提供治療方劑的文獻(xiàn)。

122剔除標(biāo)準(zhǔn)方藥組成介紹不完整或缺少劑量者；注射劑、膠囊等的療效探討或?qū)嶒?yàn)研究文獻(xiàn)；少數(shù)民族醫(yī)藥的論治文獻(xiàn)，如藏醫(yī)藥、朝鮮族醫(yī)藥；手術(shù)、中藥外敷、針灸等方法進(jìn)行治療的文獻(xiàn)；個(gè)別重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)。

13整理結(jié)果

依據(jù)上述選擇標(biāo)準(zhǔn)，在2 253篇相關(guān)文獻(xiàn)中篩選出所有含有方劑的符合研究條件的期刊文獻(xiàn)，整理后共得出126條方劑，記作126條數(shù)據(jù)記錄。

14中藥名稱的規(guī)范

參考2015年版《中國(guó)藥典》的中藥名稱，對(duì)期刊文獻(xiàn)中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如生黃芪、生芪等統(tǒng)稱黃芪；丹皮記作牡丹皮；生地記作生地黃等。

2方法

選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)數(shù)據(jù)管理模塊中的“方劑管理”，將整理好的方劑數(shù)據(jù)逐一進(jìn)行錄入，建立關(guān)于多發(fā)性大動(dòng)脈炎的方劑數(shù)據(jù)庫。然后通過“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3結(jié)果

31藥物頻次統(tǒng)計(jì)

系統(tǒng)提取出126個(gè)治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的內(nèi)服方劑，涉及藥物212種，通過“頻次統(tǒng)計(jì)”，得到治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的方劑中使用頻率在10及以上的藥物34味（表1）。

32用藥模式及網(wǎng)絡(luò)展示

在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“方劑分析”界面上，點(diǎn)擊“組方規(guī)律”，設(shè)定支持度個(gè)數(shù)為25（指至少在25個(gè)方劑中出現(xiàn)，約相當(dāng)于整體數(shù)據(jù)的20%），再分別點(diǎn)擊“用藥模式”、“網(wǎng)絡(luò)展示”按鍵，即可得出相應(yīng)分析結(jié)果。

321用藥模式共得出63種藥物組合模式，其中2味藥的藥對(duì)組合模式36條（表2），3味藥的核心組合模式23條（表3），4味藥的核心組合模式4條（表4）。所有模式中共包含中藥12味，即川芎、黃芪、當(dāng)歸、白芍、桂枝、紅花、赤芍、桃仁、丹參、雞血藤、甘草、地龍。

323網(wǎng)絡(luò)展示軟件的網(wǎng)絡(luò)展示功能可將在一定支持度下所體現(xiàn)的用藥模式中所包含的中藥藥物之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示（圖1）。

33基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析

以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～5味藥的核心組合，共計(jì)26個(gè)（表5）。

No.核心組合No.核心組合1龜甲生牡蠣代赭石14毛冬青雷公藤白花蛇 舌草2龜甲生牡蠣生龍骨15蒼術(shù)海風(fēng)藤白芷3龜甲當(dāng)歸生龍骨16川芎桃仁赤芍4連翹黃柏紫花 地丁17金銀花玄參紫花 地丁5熟地黃白芥子鹿角膠18金銀花玄參蒲公英6懷牛膝淫羊藿黃精19水蛭葛根白果7法半夏烏梢蛇青皮20水蛭葛根玉米須8法半夏烏梢蛇炒桃仁21山茱萸枸杞子山藥9法半夏獨(dú)活青皮22牛膝石斛青蒿10法半夏桔梗炒桃仁23鱉甲鬼箭羽貓人參11黃芩生地黃牡丹皮24石菖蒲郁金姜半夏12路路通淫羊藿黃精25石菖蒲郁金絲瓜絡(luò)13毛冬青虎杖白花蛇 舌草26肉桂制附子細(xì)辛 干姜

34基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析

在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，通過軟件集成的熵層次聚類方法，挖掘得到可聚類成新處方的組合，這些組合中對(duì)應(yīng)的2個(gè)組合可以聚合成治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的候選新方（表6）。

4臨床病案舉隅

41病例一

李某某，女，46歲，已婚。主因“全身肌肉酸麻2年，發(fā)現(xiàn)無脈4月余”于2011年3月15日就診。就診時(shí)：患者精神困怠，乏力，面色蒼白，自覺全身肌肉酸脹麻木，右側(cè)肢體尤重，酸脹麻痹與天氣變化無關(guān)，伴有頭暈、頭痛、健忘、眼花耳聾、胸悶、氣短，口不干，喜溫飲，冬天手足涼，納食少，睡眠一般，二便平，舌質(zhì)淡嫩，苔薄白，無脈。查體：型體消瘦，兩側(cè)橈動(dòng)脈搏動(dòng)未觸及，雙側(cè)頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈聽診區(qū)可聞及收縮期Ⅲ級(jí)吹風(fēng)樣雜音。經(jīng)西醫(yī)免疫檢查、血沉、C反應(yīng)蛋白、心電圖、血管彩超、動(dòng)脈CT等全面檢查。診斷為：多發(fā)性大動(dòng)脈炎。中醫(yī)辨證：氣虛寒凝阻絡(luò)。治則：益氣溫陽，活血通絡(luò)。方用補(bǔ)陽還五湯合黃芪桂枝五物湯加味。藥用：黃芪50 g，桂枝10 g，白芍20 g，當(dāng)歸20 g，丹參30 g，雞血藤30 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，地龍15 g，秦艽15 g，大棗5枚，生姜10 g，水煎服，每日1劑，連服20 d后復(fù)診，感覺全身肌肉酸脹麻痹，胸悶氣短、全身乏力等癥狀明顯減輕，給予原方加減繼續(xù)用藥。3個(gè)月后，不適癥狀基本消失，雙側(cè)橈動(dòng)脈仍無法觸及。

42病例二

患者苑某，女，28歲，主因“反復(fù)頭痛頭暈，伴頸部疼痛1月余”于2012年6月26日來就診?；颊咦栽V本病緣于2012年5月底，無明顯誘因突然出現(xiàn)頭痛、頭暈不適，持續(xù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在375～385 ℃，間斷咳嗽、咳痰，伴有右側(cè)頸部疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“上呼吸道感染”，給予應(yīng)用抗生素，效果不明顯，后加用激素治療，體溫基本降至正常，咳嗽癥狀略有好轉(zhuǎn)，但頸部疼痛加重，且范圍擴(kuò)大，累及雙側(cè)，轉(zhuǎn)到北京協(xié)和醫(yī)院就診，行頸部動(dòng)脈超聲血管等檢查，明確診斷“多發(fā)性大動(dòng)脈炎”，未治療，轉(zhuǎn)至我院住院治療。入院時(shí)癥見：患者精神一般，全身乏力怕冷，頭暈、頭痛，無明顯心慌、胸悶，無視物模糊、黑朦，頸部發(fā)緊感，疼痛明顯，偶有咳嗽、咳痰，雙下肢行走后沉重，乏力，口干，喜飲，無口苦，睡眠尚可，納食欠佳，二便尚平。舌紅，苔薄，脈浮略數(shù)。查體：左側(cè)頸動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，其余動(dòng)脈搏動(dòng)尚可，未聞及血管雜音。入院治療：西醫(yī)給予足量的激素和抗生素。中醫(yī)辨證熱毒阻絡(luò)。治則：清熱解毒，養(yǎng)陰通絡(luò)。方用四妙勇安湯加味。藥用：金銀花40 g，玄參30 g，當(dāng)歸15 g，蒲公英30 g，川芎10 g，雞血藤30 g，秦艽8 g，生地30 g，龜板30 g，北沙參30 g，茯苓10 g，地龍12 g，桂枝6 g，生甘草10 g。一周后，患者不適癥狀全部消失，停用抗生素，激素逐步減量，中藥繼續(xù)原方加減。2013年10月，患者無任何不適感，激素全部停用，中藥停服，病情臨床治愈。

5 討論

由于多發(fā)性大動(dòng)脈炎在臨床上癥候復(fù)雜，各醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也不盡相同，但大家都認(rèn)為本病的核心病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)。何慶勇[5]、王聰一[6]、張素清[7]等醫(yī)家均認(rèn)為本病多由先天稟賦不足或后天失調(diào)，致肝腎氣血陰陽不足，脈道不充。風(fēng)、寒、濕、熱等毒邪乘虛痹阻經(jīng)絡(luò)脈道，導(dǎo)致氣血不通，經(jīng)絡(luò)痹阻，脈絡(luò)拘急，遂成痹癥。治療均以益氣養(yǎng)血、活血化瘀、溫陽通絡(luò)為主。本研究結(jié)果顯示治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎最常用的前12味藥物是：川芎、黃芪、當(dāng)歸、白芍、桂枝、紅花、赤芍、桃仁、丹參、雞血藤、甘草、地龍。其中黃芪當(dāng)歸具有補(bǔ)氣、生血、活血的功效，是補(bǔ)陽還五湯的主藥，補(bǔ)陽還五湯重用黃芪，補(bǔ)益元?dú)?，意在氣旺則血行，瘀去絡(luò)通，為君藥，當(dāng)歸養(yǎng)血活血通絡(luò)而不傷血，用為臣藥，本方以氣虛為本，血瘀為標(biāo)，即所謂“因虛致瘀”。這2味藥不僅用藥頻次排在第1位和第2位，這個(gè)組合還是排在藥對(duì)組合模式的第1位。黃芪桂枝具有益氣溫經(jīng)，和血通痹的功效，是黃芪桂枝五物湯的主藥，黃芪甘溫益氣，補(bǔ)在表之衛(wèi)氣，桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通痹，與黃芪配伍，益氣溫陽，和血通經(jīng)，桂枝得黃芪益氣而振奮衛(wèi)陽，黃芪得桂枝，固表而不致留邪。這2組中藥藥對(duì)組合說明本病是在機(jī)體本虛的基礎(chǔ)上發(fā)生的，治療時(shí)需補(bǔ)足氣血，合以活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)，則脈道充盈、脈絡(luò)得通，則脈痹自解。此外，在12味最常用的藥物中，有8味藥具有活血功能，且在藥對(duì)組合模式、3味藥核心組合模式和4味藥核心組合模式中，活血化瘀的組合模式占比更高，這與本病病變脈絡(luò)廣，涉及臟腑較多，癥候復(fù)雜，需要的活血化瘀藥物的種類較多有關(guān)。

應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類和熵層次聚類方法分析得到治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的常用組合和候選新處方，這些組合和候選新處方是根據(jù)所收集的方劑中藥物之間關(guān)聯(lián)性進(jìn)一步計(jì)算得到的，是藥物組合的隱性發(fā)現(xiàn)。以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～5味藥的核心組合，從這些核心組合看，多是清熱解毒利濕、補(bǔ)腎溫陽散寒、養(yǎng)陰行氣通絡(luò)藥物，正是針對(duì)標(biāo)實(shí)的風(fēng)、寒、濕、熱等毒邪。在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，通過軟件集成的熵層次聚類方法，得到4個(gè)治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎的候選新方（表6），4個(gè)候選新方的藥物組成不同于收集的126個(gè)方劑，是基于藥物相關(guān)性計(jì)算得到的，從組成來看，新方1為陽和湯的類方，兩者都有熟地、肉桂、白芥子、干姜、鹿角膠5味藥。新方1用制附子溫中，細(xì)辛解表散寒通竅；陽和湯少佐麻黃，宣通經(jīng)絡(luò)，與諸溫和藥配合，可以開腠里，散寒結(jié)，引陽氣由里達(dá)表，通行周身，甘草生用為使，解毒而調(diào)諸藥。兩方均具有補(bǔ)腎溫陽、散寒通滯的作用，新方1溫里散寒力度更強(qiáng)。新方2為五味消毒飲合四妙勇安湯的類方，兩者均具有清熱解毒養(yǎng)陰的功能，五味消毒飲合四妙勇安湯的功專清熱解毒，而新方2兼有滋陰和清虛熱，更適合多發(fā)性大動(dòng)脈炎活動(dòng)期同時(shí)使用激素，既要考慮疾病初期熱毒較重，又要防止使用激素對(duì)機(jī)體陰液的損傷。

病例一患者血管狹窄嚴(yán)重，且范圍較廣，臨床癥狀多樣，但按西醫(yī)檢查結(jié)果綜合評(píng)價(jià)，病情目前處于穩(wěn)定期，中醫(yī)辨證為氣虛寒凝阻絡(luò)，方用補(bǔ)陽還五湯合黃芪桂枝五物湯加味，所用藥物與本研究結(jié)果顯示治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎最常用的前12味藥物有大部分重合，僅有數(shù)味藥物不同。表明本研究用藥模式的藥物組合符合為多發(fā)性大動(dòng)脈炎的基礎(chǔ)核心用藥模式，是切合多發(fā)性大動(dòng)脈炎的核心病機(jī)本虛和脈絡(luò)痹阻的。

病例二患者起病急，變化快，根據(jù)臨床檢查結(jié)果，病情目前處于活動(dòng)期，單純使用中醫(yī)藥雖能有效的緩解、控制病情，但其穩(wěn)定性少有臨床大樣本的報(bào)道。而西醫(yī)治療主要以腎上腺皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物等控制急性期血管炎性反應(yīng)，速度快，效果肯定，但使用激素后一方面副作用大，另一方面在激素的撤減過程中容易出現(xiàn)病情反復(fù)。所以，臨床更多的研究是中西醫(yī)結(jié)合，充分發(fā)揮西醫(yī)和中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)，充分利用激素快速控制病情發(fā)展，同時(shí)使用中醫(yī)辨證用藥。由于使用激素后，患者的許多臨床不適癥狀消失，脈絡(luò)痹阻癥狀明顯改善，此時(shí)辨證用藥一方面?zhèn)戎卦诨颊甙l(fā)病的標(biāo)實(shí)，如本例患者為熱毒阻絡(luò)，需要使用清熱解毒藥物；另一方面，需要充分考慮激素使用后的副作用，辨證加用益氣養(yǎng)陰藥物，減輕激素的副作用，減少激素用量，后期甚至替代激素，使激素能夠順利撤減。本例病例因使用了激素，控制了病情的發(fā)展，緩解了脈絡(luò)痹阻癥狀，辨證時(shí)就體現(xiàn)了基于熵層次聚類的治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎新方的藥物組合特點(diǎn)。

本研究通過對(duì)多發(fā)性大動(dòng)脈炎治療的方劑的組方規(guī)律分析，不僅明確中醫(yī)藥的常規(guī)治療原則和方法，主要為益氣養(yǎng)血、活血化瘀、溫陽通絡(luò)，還挖掘了潛在的治療方法，如清熱解毒、養(yǎng)陰利濕，通過臨床案例的實(shí)踐分析，進(jìn)一步表明分析結(jié)果的可靠性，為其中醫(yī)臨床治療和中藥新藥研發(fā)均具有一定的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Arnaud L， Haroche J， Toledano D， et al. Cluster analysis of arterial involvementin Takayasu arteritis reveals symmetric extension of the lesions in paired arterial beds[J]. Arthritis Rheum，2011， 64：1136.

[2]Khandelwal N， Kalra N，Garg M K， et al. Multidetector CT angiography in Takayasu arteritis [J]. Eur J Radiol， 2011， 77：369.

[3]盧朋，李健，唐仕歡，等. 中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件開發(fā)與應(yīng)用[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（9）：1.

[4]楊洪軍，唐仕歡，盧朋. 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的開發(fā)與應(yīng)用[M]. 福州：福建科學(xué)技術(shù)出版社，2013.

[5]何慶勇，吳榮，王師苗，等. 多發(fā)性大動(dòng)脈炎的辨證論治體會(huì)[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2008，23（9）：784.

[6]王聰一. 大動(dòng)脈炎的中醫(yī)治療體會(huì)[J]. 光明中醫(yī)， 2009（24）：2174.

[7]馬振，楊國(guó)春，黃曉莉. 張素清教授治療多發(fā)性大動(dòng)脈炎經(jīng)驗(yàn)[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2011，20（7）：1083.

[責(zé)任編輯曹陽陽]