李天田, 林勇軍, 杜麗娜, 康泰然, 劉全忠

(西華師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院, 四川 南充　637009)

手性磷酸催化環(huán)狀N-磺酰亞胺與2-苯基吲哚的不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)

李天田, 林勇軍, 杜麗娜, 康泰然, 劉全忠

(西華師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院, 四川 南充637009)

摘要：主要研究了環(huán)狀N-磺酰亞胺與2-苯基吲哚在手性磷酸催化下的不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)。通過(guò)對(duì)多種催化劑的篩選及反應(yīng)條件的優(yōu)化,最終獲得較高產(chǎn)率(72%—8%)和中等對(duì)映選擇性(37%—1%)的不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)產(chǎn)物。

關(guān)鍵詞：傅克烷基化反應(yīng);環(huán)狀N-磺酰亞胺;2-苯基吲哚;手性磷酸;對(duì)映選擇性

光學(xué)活性的吲哚類化合物有獨(dú)特的生物活性,是天然產(chǎn)物和醫(yī)用藥物的重要片段[1-2],如色氨酸、褪黑素和阿洛西隆。吲哚與亞胺的不對(duì)稱傅克反應(yīng)能快速構(gòu)建具光學(xué)活性的3-吲哚甲胺衍生物[3]。N-磺酰亞胺是該類反應(yīng)應(yīng)用最多的親電試劑,產(chǎn)物含有具抗菌作用的磺酰胺結(jié)構(gòu)[4]。目前用于催化吲哚與N-磺酰亞胺的不對(duì)稱傅克反應(yīng)的催化劑主要有銅等金屬-配體絡(luò)合物[5]和磷酸[6]、硫脲[7]和手性胺[8-9]等有機(jī)小分子催化劑,但亞胺部分主要集中于非環(huán)狀N-磺酰亞胺,而吲哚與環(huán)狀N-磺酰亞胺的不對(duì)稱傅克反應(yīng)尚未報(bào)道。由此我們?cè)O(shè)想:能否通過(guò)有機(jī)催化劑實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)?如果能夠?qū)崿F(xiàn),產(chǎn)物將同時(shí)含有吲哚和環(huán)狀磺酰胺結(jié)構(gòu),為此,開(kāi)展了該課題的相關(guān)工作(圖1)。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與主要試劑

DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,W201B恒溫水浴鍋,電子天平,核磁共振儀,高效液相色譜儀,質(zhì)譜儀。使用煙臺(tái)江友硅膠開(kāi)發(fā)有限公司的薄層色譜板監(jiān)測(cè)反應(yīng),用青島海浪公司硅膠(200—300目)分離純化產(chǎn)物。除特殊說(shuō)明外,所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純?nèi)軇┎凑粘Ｒ?guī)方法處理。

1.2實(shí)驗(yàn)步驟

向含有攪拌子的干凈干燥的反應(yīng)試管中依次加入環(huán)狀N-磺酰亞胺(0.1 mmol)、2-苯基吲哚(0.1 mmol)、手性催化劑(0.01 mmol),密封,然后加入1 mL二氯甲烷。25℃下攪拌至原料消失完全。加入5mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng),二氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,飽和食鹽水洗2次,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋干,柱層析(PE∶DCM = 2∶1),得白色固體。

2結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)催化劑的篩選

表1　催化劑的篩選結(jié)果a

EntryR14Yield/%bEe/%c1H1a4aa9002CH31a4ba99452CH31b4ba9843CH31c4ba9734CH31d4ba91225CH31e4ba94426CH31f4ba91237CH31g4ba93158CH31h4ba99199CH31i4ba972010CH31j4ba985111CH31k4ba901212C6H51j4ca9565

[a]The reaction was performed with 2 (0.1 mmol), 3a (0.1 mmol),

1 (0.01 mmol) in CHCl3；[b]Isolated yield;[c]Determined by HPLC analysis.

從表1可知，通過(guò)催化劑篩選和模版反應(yīng)篩選,發(fā)現(xiàn)以2-苯基吲哚(2c)為模版底物,3,3′位含有3,5-二苯基苯基大位阻基團(tuán)的(R)-聯(lián)萘型手性磷酸(1j)為該反應(yīng)的催化劑,可獲得較高的產(chǎn)率(95%)和中等的對(duì)映選擇性(65%)。

2.2反應(yīng)條件的優(yōu)化

表2反應(yīng)條件的優(yōu)化a

EntrySolvent Temp/℃Yield/%bEe/%c1dCHCl32593552eCHCl32595583fCHCl325975541,2-DCE2597745CH2Cl22596816CCl42597587Et2O25781581,4-Dioxane2516159Toluene25936810Xylene25866111CH2Cl20816712CH2Cl210867513CH2Cl2359580

[a] Reaction conditions: 2c (0.1 mmol), 3a (0.1 mmol), 1j (0.01 mmol) in solvent (1 mL) for 8-16h；[b] Isolated yield；[c] Determined by HPLC analysis； [d] 0.005 mmol 1j was used；[e] 0.015 mmol 1j was used；[f] 0.020 mmol 1j was used.

從表2可知，增加和減少催化劑用量時(shí),該傅克反應(yīng)的產(chǎn)率沒(méi)有明顯變化,但對(duì)映選擇性都有所下降(entries 1—3)。就產(chǎn)率和對(duì)映選擇性而言,含鹵烷烴溶劑可獲得較好的結(jié)果(entries 4—6),當(dāng)使用二氯甲烷為溶劑時(shí),可以96%的產(chǎn)率和81%的對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物(entry 5)。而乙醚等醚類溶劑不利于該反應(yīng)的進(jìn)行(entries 7—8)。苯類溶劑的使用會(huì)降低該反應(yīng)的對(duì)映選擇性(entries 9—10),此外，降低反應(yīng)溫度,產(chǎn)物的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都下降(entries 11—12),而升高反應(yīng)溫度,產(chǎn)率和對(duì)映選擇性沒(méi)有明顯變化(entry 13)。

綜上可知,該反應(yīng)的最優(yōu)條件是:0.01 mmol手性磷酸1j為催化劑,25℃為反應(yīng)溫度,二氯甲烷為反應(yīng)溶劑。

2.3反應(yīng)的底物擴(kuò)展

從表3可知，表中所有的底物都可順利獲得目標(biāo)產(chǎn)物 (entries 1—6)。取代基的位置對(duì)該反應(yīng)有明顯的影響。亞胺6位為吸電子基時(shí),產(chǎn)物的對(duì)映選擇性下降(entries 2—7),但是,亞胺7位為供電子基時(shí),也得到了較低的對(duì)映選擇性(entries 8—10),亞胺8位的取代基對(duì)產(chǎn)率和對(duì)映選擇性沒(méi)有明顯影響(entries 11—12)。最后,我們利用X-單晶衍射測(cè)試了4cj的絕對(duì)構(gòu)型為R-型,由此類推其他傅克產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型(見(jiàn)圖3)。

表3底物的擴(kuò)展a

entryR1R24Yield/%bEe/%c1PhH4ca96812Ph6-Me4cb97583Ph6-OMe4cc96774Ph6-F4cd9777

續(xù)表3

[a] Unless otherwise indicated, the reaction was performed with 3 (0.1 mmol),4 (0.1 mmol), 1j (0.01 mmol)，in CH2Cl2(1 mL) at room temperature for 8-24h；[b] Isolated yield； [c] Determined by HPLC analysis.

綜上所述,我們發(fā)展了一種手性磷酸催化的2-苯基吲哚與環(huán)狀N-磺酰亞胺的傅克反應(yīng)烷基化反應(yīng),以高收率和中等的對(duì)映選擇性獲得了3-吲哚甲胺類衍生物,該化合物同時(shí)含有具生物活性的吲哚結(jié)構(gòu)和磺酰胺結(jié)構(gòu)。

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Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation of Cyclic N-Sulfimines with 2-phenyl-1H-indoles

LI Tiantian,LIN Yongjun,DU Lina,KANG Tairan,LIU Quanzhong

(College of Chemistry and Chemical Engineering,China West Normal University,Nanchong Sichuan 637009,China)

Abstract:An asymmetric Friedel-Crafts Alkylation reaction of cyclic N-Sulfimines with 2-phenyl-1H-indoles has been researched under the catalysis of chiral phosphoric acids as an organocatalyst,affording Friedel-Crafts reaction products in high yields ( up to 98% yield) and with moderated to high enantioselectivities of up to 81% ee.

Keywords：friedel-crafts alkylation；cyclic N-sulfimines；2-phenyl-1H-indoles；chiral phosphoric acids；enantioselectivities

文章編號(hào)：1673-5072(2016)02-0180-04

收稿日期：2015-05-30

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21572183)；四川省省屬高?？蒲袆?chuàng)新團(tuán)隊(duì)(14TD0016)

作者簡(jiǎn)介：李天田(1988—),女,甘肅平?jīng)鋈?碩士研究生,主要從事有機(jī)合成研究。 通訊作者：劉全忠(1967—),男,四川雅安人,教授,主要從事有機(jī)合成研究。E-mail：quanzhongliu@sohu.com

中圖分類號(hào)：O629.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI：10.16246/j.issn.1673-5072.2016.02.010