張月 佟海英

摘要：朱砂作為含汞礦物藥，其毒性歷來爭議不斷。近年來隨著對朱砂毒性的報道和研究增多，發(fā)現(xiàn)朱砂的毒性雖作用在多個系統(tǒng)，但以神經(jīng)系統(tǒng)為主。為進(jìn)一步明晰朱砂的神經(jīng)毒性，減小朱砂在臨床應(yīng)用中造成的神經(jīng)損害，本文對朱砂的神經(jīng)毒性表現(xiàn)及毒理機(jī)制進(jìn)行了深入分析，并提出相應(yīng)對策。

關(guān)鍵詞：朱砂；神經(jīng)系統(tǒng)毒性

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.001

中圖分類號：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）07-0001-04

Analysis and Countermeasures on Neurotoxicity of Cinnabaris ZHANG Yue1， TONG Hai-ying2 （1. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2. Institute of Ethnic Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

Abstract： As a kind of mineral medicine containing mercury， the toxicity of Cinnabaris has always been controversial. In recent years， along with the increasing reports and studies on Cinnabaris， it has been found that although the toxicity of Cinnabaris has effects on multi-systems， the main effect is on nervous system. In order to clarify Cinnabaris neurotoxicity and reduce its damage for nervous lesion caused in clinical application， this article made a thorough analysis on symptom expression and mechanism of Cinnabaris neurotoxicity and put forward corresponding countermeasures.

Key words： Cinnabaris； neurotoxicity

朱砂又名丹砂、辰砂等，為硫化物類礦物辰砂族辰砂，歷來為鎮(zhèn)驚安神之要藥。近年來隨著重金屬安全性問題日益突顯，朱砂毒性備受關(guān)注。研究表明，朱砂具有神經(jīng)、胃腸道、肝腎和胚胎等毒性，其中神經(jīng)毒性最為突出。為避免臨床因藥物質(zhì)量或不合理用藥而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，茲著重探討朱砂的神經(jīng)毒性表現(xiàn)及毒理機(jī)制，并提出相關(guān)對策。

1 朱砂神經(jīng)毒性特點

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

古代文獻(xiàn)記載朱砂“久服呆悶”，近似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)?，F(xiàn)代文獻(xiàn)報道朱砂可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)多以中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性為主。朱砂除含有硫化汞外，還含少量可溶性汞和游離汞。可溶性汞及游離汞易被人體吸收，并可穿過血腦屏障，直接損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如損傷大腦可導(dǎo)致癲癇

基金項目：國家科技支撐計劃（2012BAI27B05）

通訊作者：佟海英，E-mail：haiyingtong@sohu.com

大發(fā)作而出現(xiàn)口角流涎、全身抽搐甚至昏迷[1]，或淡漠、哭笑無常等[2]，或出現(xiàn)視力模糊、幻聽等[3]，甚至智力缺陷[4]；若損傷脊髓則可出現(xiàn)頭痛、頭昏、失眠、驚恐，以及進(jìn)行性四肢發(fā)麻、無力，或雙下肢肌肉顫動、癱瘓，小便失禁等[5]。另有動物實驗表明，朱砂可影響大鼠事件性學(xué)習(xí)記憶行為[6]。

1.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)

除中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性外，朱砂也有鮮見的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性。如造成周圍神經(jīng)病并肌萎縮，表現(xiàn)為左正中神經(jīng)與尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度（SCV）、左腓神經(jīng)及脛神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度（MCV）均減慢，提示神經(jīng)源性病損，且神經(jīng)末梢炎較明顯[7]。另外，朱砂引發(fā)的多系統(tǒng)中毒癥狀如惡心、嘔吐、腸套疊、腸梗阻，少尿、無尿，以及呼吸困難、口唇發(fā)紺等，也可能與自主神經(jīng)紊亂有關(guān)。

1.3 以慢性蓄積為主

朱砂的神經(jīng)毒性多以慢性蓄積為主。在急性毒性試驗中，一次性灌胃給予朱砂10 g/kg，觀察1周，結(jié)果試驗動物一般狀況未見明顯異常[8]。由于汞在腦中的半衰期為240 d[9]，故長期服用易在腦中蓄積，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性損害。如豚鼠每日灌胃1 g/kg朱砂，連續(xù)7 d，結(jié)果朱砂在小腦中的汞蓄積可能造成前庭眼反射系統(tǒng)的神經(jīng)損傷，并引起豚鼠產(chǎn)生100%的冷熱反應(yīng)失常[10]。對小鼠每日灌胃朱砂10 mg/kg，2～10周小鼠腦干中汞濃度的增加與腦干聽覺反應(yīng)系統(tǒng)機(jī)能減退呈很好的相關(guān)性，4～10周出現(xiàn)聽覺閾增高[11]；而3周后小鼠的自發(fā)活動減少，至11周，癥狀逐漸加重[12]。

2 毒理機(jī)制

2.1 抑制Na+-K+-ATP酶活性

朱砂可使腦組織Na+-K+-ATP酶活性受到抑制[13]。研究表明，朱砂對大鼠事件性學(xué)習(xí)記憶行為損害、自發(fā)活動的影響，前庭眼反射系統(tǒng)的神經(jīng)損傷、引起100%的冷熱反應(yīng)失常及對聽覺的影響，可能分別與大腦皮層、小腦及腦干中Na+-K+-ATP酶活性的抑制有關(guān)[6，11，14]。這可能由于朱砂中的游離汞及可溶性汞透過血腦屏障進(jìn)入腦組織后與細(xì)胞膜上的巰基結(jié)合，引起細(xì)胞膜通透性改變并抑制Na+-K+-ATP酶活性所致。

2.2 影響氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量

朱砂中的汞可影響腦中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）、天冬氨酸（Asp）、?；撬幔═AU）的含量，其中Glu含量既有升高也有降低，其余氨基酸含量均呈降低趨勢[13，15]。興奮性氨基酸Glu及抑制性氨基酸GABA等對腦的興奮性調(diào)節(jié)均起著重要作用，若失衡則可能造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，如精神失常、癲癇等。另外，TAU有多種生理功能，如促進(jìn)大腦智力發(fā)育、改善學(xué)習(xí)記憶能力、抗脂質(zhì)過氧化、對抗各種化學(xué)物質(zhì)對細(xì)胞的損害等作用均有關(guān)系。TAU含量的降低是朱砂的神經(jīng)系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)之一，也提示長期、大量服用朱砂對中樞神經(jīng)系統(tǒng)會產(chǎn)生一定的毒性作用[15]。

2.3 影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，朱砂可對大鼠腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞造成一定的體外細(xì)胞毒性，但其毒性遠(yuǎn)小于甲基汞（MeHg）、氯化汞（HgCl2）[16-17]。小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅能與血管內(nèi)皮細(xì)胞共同參與血腦屏障的形成，還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，但持續(xù)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的大量炎性因子能夠?qū)φ＝M織造成損害，加重神經(jīng)損傷[18-19]。故朱砂中的游離汞及可溶性汞對腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用可能使其更易穿透血腦屏障，從而在腦中蓄積，并通過對膠質(zhì)細(xì)胞的刺激而引發(fā)炎癥反應(yīng)，且長期服用后腦中蓄積的汞還可能使膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)地激活損害正常組織，加重神經(jīng)損傷。異?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理過程，如運(yùn)動神經(jīng)元損傷、帕金森病、阿爾茨海默病等[19]。另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也與癲癇、精神病、老年性癡呆等均存在一定相關(guān)性[20]?？梢姡焐暗闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)毒性主要為其中的可溶性汞及游離汞在腦中蓄積所致，且與腦中的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)系密切。另外，還可能與腦中的部分金屬元素[15]、一氧化氮的氧化應(yīng)激信號通路[11]及5-羥色胺含量[21]等因素有關(guān)。

3 應(yīng)對朱砂神經(jīng)毒性的對策

3.1 規(guī)范朱砂的礦產(chǎn)開采和藥用朱砂的質(zhì)量

藥用朱砂的質(zhì)量是保證朱砂安全性的基本前提。不同品種、產(chǎn)地的朱砂所含成分不同。古文獻(xiàn)已有對朱砂的品種和產(chǎn)地提出要求，如《本草經(jīng)集注》載“豆砂”與“末砂”，“此二種粗，不入藥用”；《本草圖經(jīng)》有“階砂又次，都不堪入藥”；《紹興本草》載“信州近年出一種極有大者……然皆有砒氣，破之作土砒色”；《本草綱目》載“商州、黔州土丹砂、宣州、信州砂，皆內(nèi)含毒氣及金銀銅鉛氣，不可服”。現(xiàn)代研究表明，不同產(chǎn)地的朱砂其可溶性汞鹽含量波動較大[22]。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，藥材市場上的一些藥用朱砂未達(dá)到藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[23]。這些可能是造成朱砂神經(jīng)毒性不可忽視的因素。然而，目前朱砂礦產(chǎn)資源已出現(xiàn)匱乏現(xiàn)象[24-25]，因此，資源的開采和利用亟需規(guī)范。建議在當(dāng)前形勢下，須對朱砂的礦產(chǎn)資源進(jìn)一步評估并加以保護(hù)，規(guī)范朱砂的開采方式，從而保證藥用朱砂的質(zhì)量及安全性。

3.2 規(guī)范炮制

朱砂的主要神經(jīng)毒性成分為其中的可溶性汞及游離汞，須采用合理的炮制方法以減少其毒性成分。有研究表明，朱砂水飛后可溶性硫離子含量明顯增加，增約1.6倍，而可溶性汞的含量明顯降低，降低約1.3倍[26]。朱砂中的游離汞，一部分是天然礦石中帶入，一部分是在加工過程中，如粉碎中和鐵等金屬物接觸或加熱等，而引起HgS中汞的還原，使其游離汞比原礦石中的游離汞的含量增高。而采用水飛法可大大減少其有害成分，進(jìn)一步保證用藥的安全有效[27]?？梢姡w法可有效降低朱砂中可溶性汞及游離汞含量，從而減小朱砂的神經(jīng)毒性。

3.3 合理用藥

經(jīng)查閱近年相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)[1-5，7，28-32]報道，筆者發(fā)現(xiàn)均存在用藥不當(dāng)情況。如有2例對朱砂進(jìn)行了加熱、3例服用時間過長、4例為小兒服用劑量過大、3例未經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)自行用藥。因此建議：①在使用方法上應(yīng)忌火煅、不宜入煎劑，甚至不宜用熱水沖服；②因小兒各組織器官均稚嫩，使用不當(dāng)則更易產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)毒性甚至死亡，故應(yīng)慎重；③不宜大量或長期服用，以免導(dǎo)致蓄積中毒；④朱砂毒性產(chǎn)生的原因極有可能與臨床未對癥用藥有關(guān)，故應(yīng)重視辨證用藥。

3.4 加強(qiáng)神經(jīng)毒性研究

目前對朱砂神經(jīng)毒性的機(jī)制研究多集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。上述研究表明，朱砂對腦組織的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均有所影響，其中任何部分的功能障礙都可能造成神經(jīng)系統(tǒng)毒性。值得注意的是，朱砂的諸多神經(jīng)系統(tǒng)毒性均可能與其對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響有關(guān)，但目前僅發(fā)現(xiàn)其對小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞具有體外細(xì)胞毒性，而在腦中是否對膠質(zhì)細(xì)胞具有同樣的毒性及其與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道之間如何相互作用尚須深入研究。此外，朱砂在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的毒性研究不夠。如朱砂引起周圍神經(jīng)病并肌萎縮及末梢神經(jīng)炎等是否與外周神經(jīng)的膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)也值得進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

朱砂的毒性與神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)，并多表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，形式以慢性蓄積毒性為主。朱砂中的可溶性汞和游離汞是造成其神經(jīng)毒性的主要成分。朱砂在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒理作用機(jī)制可能與腦組織的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)，但具體過程尚不清楚，值得深入探索。朱砂在周圍神經(jīng)系統(tǒng)也具有一定的毒性，其機(jī)制是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性具有相似之處也值得進(jìn)一步研究。另外，朱砂的神經(jīng)毒性與品種、產(chǎn)地、炮制、用法用量等因素均有密切關(guān)系。因此，須規(guī)范朱砂礦產(chǎn)資源的開采，并合理炮制和應(yīng)用朱砂，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1] 麥?zhǔn)颗d，何鑒祥.朱砂中毒致癲癇樣大發(fā)作1例報道[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，1990（4）：73.

[2] 宋宏正.汞中毒性精神病一例[J].山西醫(yī)藥雜志，1991，20（4）：254.

[3] 張培榮，王夢祥.朱砂引起汞中毒致死1例報告[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1985，25（8）：471.

[4] 廖中華.朱砂中毒致智力缺陷1例教訓(xùn)[J].臨床腦電學(xué)雜志，1995， 4（1）：5.

[5] 劉新峰.朱砂中毒性脊髓病1例報告[J].職業(yè)醫(yī)學(xué)，1989，16（5）：55.

[6] 彭茨克，周昕睿，符君，等.朱砂與氯化汞、硫化汞神經(jīng)及腎毒性的比較研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（24）：5099-5102.

[7] 岳良臣，張基美.亞急性汞中毒引起周圍神經(jīng)病并肌萎縮1例報告[J].中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，1993，6（2）：103-104.

[8] 康永，李先榮，程霞，等.朱砂對中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些藥理作用的研究及其毒性觀察[J].時珍國醫(yī)國藥，1998，9（6）：57-58.

[9] 張麗君，趙安民.朱砂名稱作用及毒性考略[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2001， 19（5）：529.

[10] YOUNG Y H， CHUU J J， LIU S H， et al. Neurotoxic mechanism of cinnabar and mercuric sulfide on the vestibule ocular reflex system of guinea pigs[J]. Toxicological Sciences，2002，67（2）：256-263.

[11] HUANG C F， HSU C J， LIU S H， et al. Ototoxicity induced by cinnabar （a naturally occurring HgS） in mice through oxidative stress and downregulated Na+-K+-ATPase activities[J]. Neurotoxicology，2008，29（3）：386-396.

[12] HUANG C F， LIU S H， LIN-SHIAU S Y. Neurotoxicological effects of cinnabar（a Chinese mineral medicine， HgS）in mice[J]. Toxicology and Applied Pharmacology，2007，224（2）：192-201.

[13] 魏來，廖沛球，李曉晶，等.代謝組學(xué)方法對朱砂神經(jīng)毒性的研究[C]//中國物理學(xué)會波譜專業(yè)委員會.第十六屆全國波譜學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集.?？冢?010：2.

[14] CHUU J J， LIU S H， LIN-SHIAU S Y. Effects of methyl mercury， mercuric sulfide and cinnabar on active avoidance responses， Na+-K+-ATPase activities and tissue mercury contents in rats[J]. Proceedings of the National Science Council，2001，25（2）：128-136.

[15] 丁敬華.朱砂對大鼠腦組織抗氧化指標(biāo)、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及必需金屬元素含量的影響[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2010.

[16] 康峰，張俊青，吳琴，等.朱砂及其復(fù)方與甲基汞、氯化汞的體外細(xì)胞毒性對比研究[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，32（2）：19-22.

[17] 康峰.朱砂安神丸中朱砂的安全性評價[D].貴陽：貴陽中醫(yī)學(xué)院， 2010.

[18] 李瑩，杜旭飛，杜久林.小膠質(zhì)細(xì)胞的生理特性和功能[J].生理學(xué)報， 2013，65（5）：471-482.

[19] 王均輝，孫峰波，秦綠葉，等.異?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞的特征與功能[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2008，39（1）：41-44.

[20] 阮懷珍，蔡文琴.醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[M].北京：科學(xué)出版社，2012：211.

[21] WANG Q， YANG X D， ZHANG B X， et al. The anxiolytic effect of cinnabar involves changes of serotoninlevels[J]. European Journal of Pharmacology，2007，565（1/3）：132-137.

[22] 張映娜，曾麗玲，李旸華，等.原子熒光光度法測定不同產(chǎn)地朱砂中的可溶性汞鹽[J].中國藥師，2010，13（9）：1273-1275.

[23] 賀雙元，林秀玉.談我市中藥材朱砂質(zhì)量出現(xiàn)的新問題[J].北方藥學(xué)，2006，3（1）：58-59.

[24] 夏晶，曹帥，吳趙云，等.藥用朱砂的基源考證及實地調(diào)研[J].時珍國醫(yī)國藥，2012，23（5）：1269-1272.

[25]李映福，周必素，韋莉果.貴州萬山汞礦遺址調(diào)查報告[J].江漢考古， 2014（2）：22-40.

[26] 郭婧潭，張穎花，霍韜光，等.水飛法炮制對朱砂中可溶性硫和汞的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（5）：1113-1115.

[27] 楊國紅，田南卉.炮制對朱砂中游離汞的影響[J].中國中藥雜志， 1995，20（3）：156-157.

[28] 楊德如.服過量朱砂致急性腎衰1例[J].中國中藥雜志，1996，21（3）：186.

[29] 戴美友，戴美金.朱砂中毒1例[J].中西醫(yī)結(jié)合實用臨床急救，1996， 3（12）：574.

[30] 孫良達(dá)，林惠芳.朱砂中毒一例報告[J].中原醫(yī)刊，1989，（2）：29.

[31] 史凱，蓋中濤.新生兒急性朱砂中毒致死一例[J].新生兒科雜志， 1993，8（5）：203.

[32] 李文波.服用朱砂中毒1例報道[J].甘肅中醫(yī)，2001，14（2）：35.

（收稿日期：2015-07-13）