邵婷如　趙萌　呂曉智

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口腔鱗狀細(xì)胞癌腫瘤標(biāo)記物的研究

邵婷如趙萌呂曉智

［摘要］口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）不僅危及患者的生命，還影響其美觀和生存質(zhì)量。雖然以手術(shù)、放療和化療為主的綜合序列治療方法不斷完善，晚期OSCC的5年生存率只有40%～50%，但是早期患者的5年生存率高達(dá)85.4%。因此，OSCC的早期診斷對提高其療效至關(guān)重要。研究證實(shí)，腫瘤標(biāo)記物（tumor markers，TM）對于多種惡性腫瘤的早期診斷和監(jiān)測非常有價值，但關(guān)于OSCC的TM研究，文獻(xiàn)報(bào)道較少，如果能找出特異性的TM，將對OSCC患者的早期診斷，治療和預(yù)后判斷提供幫助。本文就此做一綜述。

［關(guān)鍵詞］口腔；鱗狀細(xì)胞癌；腫瘤標(biāo)記物

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（A2012362）；2013年南方醫(yī)院新業(yè)務(wù)新技術(shù)課題（2013015）

作者單位：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院口腔-頭頸外科，廣東，廣州510515

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcino?ma，OSCC）是全球最常見的十大癌癥之一，是最常見的口腔腫瘤，占比約達(dá)90%以上，每年約有500 000新增OSCC病例［1］，且近年來仍呈上升趨勢。OSCC不僅危及患者的生命，還影響其美觀和外形，以及患者的咀嚼、語音、吞咽等生存質(zhì)量。盡管目前有包括手術(shù)治療、放化療、生物治療、基因靶向治療等在內(nèi)的綜合序列治療法，但是OSCC的長期治療效果仍不理想［2］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約有2/3的OSCC患者被診斷時已處于癌癥晚期，而在過去的30年中，晚期OSCC的5年生存率只有40%～50%［3］。此外，晚期患者經(jīng)歷手術(shù)、放療和化療等綜合治療后，面部外形嚴(yán)重破壞，生存質(zhì)量明顯降低。但是，對于早期的OSCC患者5年生存率高達(dá)85.4%［4］，早期患者治療后生存質(zhì)量也顯著提高。因此，OSCC的早期診斷對提高患者生存預(yù)后至關(guān)重要［5?6］。對于OSCC分子生物學(xué)的更深入的認(rèn)識可以為疾病的研究提供新的視角，包括血清中不同的標(biāo)記物在腫瘤早期診斷和監(jiān)測上的應(yīng)用。特異性和敏感度高的標(biāo)記物能對OSCC患者的早期診斷，治療和預(yù)后判斷提供很大的幫助。本文就OSCC和其相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)記物做一綜述。

1　腫瘤標(biāo)記物（tumor markers，TM）的發(fā)展歷史及價值

TM的概念1978年由Herberman首次提出，是指腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的某種物質(zhì)，常以抗原、酶、激素等代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或者患者血液、體液及組織中，臨床上可通過生化或免疫監(jiān)測手段檢測這些特異性物質(zhì)而輔助診斷相關(guān)的腫瘤。目前，TM的檢測已被廣泛應(yīng)用于臨床，在腫瘤的輔助診斷、療效評價、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移檢測、預(yù)后判斷方面有重要的臨床意義［7］。

至今可供臨床應(yīng)用的TM有近200種，可分為細(xì)胞表面腫瘤標(biāo)記物、腫瘤的血清標(biāo)記物以及癌基因標(biāo)記物。例如：在胚胎期表達(dá)，健康成人不表達(dá)，隨著腫瘤發(fā)生又重新表達(dá)的胚胎抗原如甲胎蛋白（α?fetoprotein，AFP）及癌胚抗原（carcino em?bryonic antigen，CEA）；與腫瘤相關(guān)的糖蛋白如癌抗原50（cancer antigen 50，CA50）、癌抗原125 （cancer antigen 125，CA125）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC?Ag）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor，EGFR）等；在正常組織中有表達(dá)，但因腫瘤細(xì)胞分裂破潰時釋放的抗原過渡表達(dá)，如β?人絨毛膜促性腺激素（β?human chorionic gonadotrophin，β?HCG）、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron?specific enolase，NSE）、組織多肽特異性抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin?19 fragments，CYFRA21?1）等。還有像血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體、增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）等與腫瘤細(xì)胞增殖分化有關(guān)。但是，應(yīng)用于臨床的特異性強(qiáng)、敏感度高的TM尚非常少。

CEA是目前應(yīng)用最廣泛的TM之一，雖然CEA對診斷結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）無特異性，但由于CRC患者血清中CEA陽性率較高，因此CEA陽性患者的檢測對腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、療效及預(yù)后判斷意義重大［8］。AFP一直被認(rèn)為是診斷原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的特異性標(biāo)記物，一般認(rèn)為AFP持續(xù)〉400 pcg/L 1個月以上、或200 pcg/L 2個月以上，并排除妊娠、活動性肝炎及生殖腺胚胎性腫瘤等，便可確診原發(fā)性肝癌。AFP有助于對肝癌的早期診斷和病情監(jiān)測［9］。NSE目前已作為檢測小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的首選標(biāo)志物［10］，并用于與其它非小細(xì)胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）的鑒別診斷，臨床上可監(jiān)測SCLC放化療后的治療效果和預(yù)后的評估。

2　OSCC相關(guān)的TM

OSCC是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，占比約達(dá)90%以上［1］。其生物學(xué)特性主要表現(xiàn)為局部浸潤生長及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。OSCC患者易發(fā)生早期頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在OSCC患者血清中有許多潛在的抗原物質(zhì)，如能找到相關(guān)TM，便能為OSCC的早期診斷、治療和預(yù)后判斷提供幫助。

2.1SCC?Ag

SCC?Ag是1977年由Kato等［11］從宮頸上皮細(xì)胞癌分離出的一種分子量約為48 000的腫瘤相關(guān)蛋白，是T4?A的一個亞片段，其基因位于染色體18q21.3上，包括SCC1和SCC2 2個基因，分別編碼SCC?Ag1和SCC?Ag2糖蛋白，其中SCC?Ag1可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗程序性死亡能力，SCC?Ag2可抵抗糜蛋白酶樣蛋白激酶介導(dǎo)的炎性反應(yīng)［12］。

SCC?Ag在正常人血清中含量較低，但在宮頸癌、頭頸癌、食道癌及肺癌中均可見升高，目前SCC?Ag在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，SCC?Ag有可能通過抑制NK細(xì)胞向腫瘤遷移，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡以及腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫系統(tǒng)來參與惡性生物學(xué)過程［13］。

作為鱗狀細(xì)胞癌的重要標(biāo)志，SCC?Ag的表達(dá)水平與鱗癌患者的生存及預(yù)后密切相關(guān)。SCC?Ag常用于宮頸鱗癌（squamous carcinoma of the cer?vix，SCC）的監(jiān)測。文獻(xiàn)報(bào)道，SCC?Ag不僅可以早期發(fā)現(xiàn)SCC的復(fù)發(fā)，還能早期提示SCC對治療是否有反應(yīng)［14-15］。研究證實(shí)，SCC患者的血清中SCC?Ag初始濃度有意義的升高，且初始濃度升高水平在3個化療療程中均沒有降至臨界參考值以下，可以考慮不用繼續(xù)化療［16-17］。在鼻咽癌中的研究發(fā)現(xiàn)，血清中SCC?Ag水平與鼻咽癌腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期有關(guān)，且檢測的敏感度隨TNM分級和臨床分期而升高［18］。在頭頸部腫瘤中的研究發(fā)現(xiàn)患者血清SCC?Ag水平和TNM分期相關(guān)；對于口咽部的腫瘤，SCC?Ag的表達(dá)水平與患者生存率呈負(fù)相關(guān)，提示SCC?Ag是影響患者總生存率的一個危險(xiǎn)因素［19］。

目前已有許多研究證實(shí)，血清中SCC?Ag水平和OSCC患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。文獻(xiàn)證實(shí)，OSCC患者在行腫瘤根治術(shù)后，術(shù)前異常升高的SCC?Ag水平可在術(shù)后72 h內(nèi)迅速降至正常水平，但姑息性切除術(shù)后SCC?Ag水平可暫時下降，但多數(shù)仍高于正常；同時，OSCC治療后復(fù)發(fā)時SCC?Ag水平明顯升高［20-22］，提示SCC?Ag是OSCC一個特異性的標(biāo)記物。但是，并非所有晚期預(yù)后不佳的患者都有血清中SCC?Ag水平升高，這也提示了SCC?Ag并不是OSCC的唯一標(biāo)志物；此外，早期腫瘤患者血清中SCC?Ag很少升高，因此不適用于鱗狀上皮癌的篩查和早期診斷［23-24］。不同的學(xué)者對OS?CC患者血清中SCC?Ag進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其特異性相對較高，為60.0%～93.0%；敏感度為15.0%～45.0%［22，25，33，39，49］（表1）。以上研究結(jié)果，證實(shí)SCC?Ag是OSCC一個有價值的TM，可用于OSCC療效預(yù)測和預(yù)后判斷。

2.2SCC?Ag與其他TM的聯(lián)合應(yīng)用

由于腫瘤生物學(xué)十分復(fù)雜，且表達(dá)的抗原呈多態(tài)性，單靠某一種標(biāo)記物的測定難以作出對腫瘤的確切診斷。在治療前腫瘤標(biāo)記物為陰性的患者中也有可能存在腫瘤標(biāo)記物抗原的表達(dá)，所以有必要進(jìn)行血清中2種或多種TM的聯(lián)合檢測，以提高診斷的敏感性。目前臨床上常的TM的聯(lián)合檢測有：AFP+CEA聯(lián)合檢測肝癌［9］、CEA+NSE+ CYFRA21?1聯(lián)合檢測肺癌［10］、CEA +CA199 + CA242+CA50聯(lián)合檢測胃癌［26］、CEA +CA199+ CA242+CA125聯(lián)合檢測胰腺癌［28］、CEA+β?HCG+ SCC?Ag聯(lián)合檢測宮頸癌［16，28］、CEA+SCC?Ag+EBV聯(lián)合檢測鼻咽癌［18］、CEA+SCC?Ag聯(lián)合檢測食道癌［29］等。近年來，有一些學(xué)者報(bào)導(dǎo)了在OSCC中SCC?Ag與其他TM的聯(lián)合檢測，在OSCC患者治療前后聯(lián)合檢測患者血清中多種標(biāo)記物的表達(dá)水平可能作為OSCC患者療效評價和復(fù)發(fā)及生存率監(jiān)測的重要標(biāo)志［22，24］。

細(xì)胞角蛋白是與上皮分化相關(guān)的標(biāo)記物，在上皮細(xì)胞惡變過程中，被激活的蛋白酶加速降解，大量的角蛋白片段釋放入血，CYFRA21?1是細(xì)胞角蛋白降解片段之一。CYFRA21?1目前被認(rèn)為主要用于檢測肺癌，尤其是NSCLC［30］。此外，CYFRA21?1在頭頸部、乳腺、宮頸、消化道腫瘤均有一定的陽性率。最早由Cerus等［31］提出CYFRA21?1在OSCC診斷中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)患者血清中CYFRA21?1有顯著升高。隨后更多研究發(fā)現(xiàn)，OSCC患者血清中CYFRA21?1水平較高的患者一般預(yù)后較差，而且治療初期的血清中CYFRA21?1的變化與預(yù)后相關(guān)［31-32］，而且術(shù)后CYFRA21?1血清濃度與術(shù)前相比顯著下降，CYFRA21?1可作為一個獨(dú)立判斷的重要指標(biāo)之一，聯(lián)合檢測CYFRA21?1及SCC?Ag對于判斷腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義［33-34］。

C反應(yīng)蛋白（C?reaction protein，CRP）在1930年由Tillet和Francis［35］發(fā)現(xiàn)，因能與C?多糖反應(yīng)而得名。CRP是典型的急性期蛋白，血清中CRP水平的升高常伴隨組織損傷、局部缺血、急性感染與炎癥反應(yīng)，臨床主要應(yīng)用于疾病評估及療效監(jiān)控。CRP升高的程度反應(yīng)炎癥組織的活動性，CRP值的升高滯后于炎癥活動變化12 h左右，但是比臨床癥狀的變化要早出現(xiàn)。對于腫瘤患者，已升高和正在升高的CRP水平提示腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移或是并發(fā)感染，預(yù)后不佳［21-22］。目前，血清中SCC?Ag與CRP水平已被證明與腫瘤侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和患者生存率有關(guān)，并被成功地用于原發(fā)OSCC的危險(xiǎn)分級；OSCC復(fù)發(fā)時患者血清中同時存在高水平的SCC?Ag（ 2 ng/mL）和CRP（ 5 mg/L）被認(rèn)為是重要的危險(xiǎn)因素，與復(fù)發(fā)腫瘤分期、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和患者總體生存率顯著相關(guān)，預(yù)示更差的預(yù)后［19，22］。提示SCC?Ag與CRP聯(lián)合檢測對OSCC預(yù)后判斷更有價值。

CEA在1965年由Gold等［36］發(fā)現(xiàn)，因最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌和胎兒腸組織中，故名癌胚抗原。正常的腸組織分泌CEA進(jìn)入胃腸道，在血清中也可有微量CEA的存在；而失去極性的癌細(xì)胞分泌的CEA則進(jìn)入血液和淋巴。在大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等患者血清中常有CEA水平的升高，尤其發(fā)現(xiàn)與大腸癌的分期有明確關(guān)系，越晚期的病變，CEA濃度越高。CEA有助于對腫瘤的療效判斷、病情監(jiān)測和預(yù)后估計(jì)，但其特異性和敏感性均不高［26-27］，其它非腫瘤性疾病如腸道炎癥、腎功能不全、肝硬化等，或是大量吸煙、妊娠等，血清中CEA都可有一定的升高，因此，CEA常與血清中其它標(biāo)記物的聯(lián)合檢測，以提高檢測的敏感度和特異性。研究發(fā)現(xiàn)，早在腫瘤復(fù)發(fā)前幾個月，患者血清中已有SCC?Ag和CEA水平的同時升高［37］。通過比較原發(fā)性O(shè)SCC患者血清中多種標(biāo)記物的檢測發(fā)現(xiàn)，患者血清中CEA、SCC?Ag、CYFRA21?1及整合素相關(guān)蛋白（integrin associated protein，IAP）的陽性表達(dá)對OSCC患者具有診斷價值；而且這4種標(biāo)記物聯(lián)合檢測的敏感度和特異性明顯高于單個標(biāo)記物檢測（見表1），可被用于OSCC的篩查［38-39］。

表1　單獨(dú)或聯(lián)合檢測TM對OSCC診斷的敏感度和特異性Table 1 Single or combination assays for diagnostic sensitivity and specificity of TM in OSCC

惡性腫瘤特異性生長因子（tumor supplied group of factors，TSGF）是目前公認(rèn)的數(shù)種與惡性腫瘤形成和生長相關(guān)的糖類物質(zhì)和代謝物的統(tǒng)稱。1989年首次發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤病人血液中存在TSGF［40］。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移需要血管增生以提供營養(yǎng)，TSGF作用于惡性腫瘤血管，是腫瘤及其周邊毛細(xì)血管大量增生的物質(zhì)基礎(chǔ)，隨著腫瘤生長而逐漸釋放入血，在惡性腫瘤形成早期即可明顯升高［27，40］。TSGF僅對惡性腫瘤的血管新生發(fā)揮作用，而與非腫瘤血管新生無明顯關(guān)系。經(jīng)研究證實(shí)，腫瘤組患者血清中TSGF水平明顯高于正常對照組，而非惡性腫瘤組與惡性腫瘤根治組并無明顯差異［41-42］。聯(lián)合檢測OSCC患者血清中TSGF、SCC?Ag和Cyfra21?1，對于OSCC的診斷，其敏感度和特異性均較單個標(biāo)記物檢測明顯升高［41］（表1）。血清中的TSGF和CEA一樣，并非OSCC特異性的標(biāo)記物，但TSGF作為惡性腫瘤的特異性標(biāo)記物，在病變早期血清中其它腫瘤標(biāo)記物濃度不高時，患者血清中TSGF即可出現(xiàn)明顯升高，如果將TSGF與SCC?Ag等OSCC特異性標(biāo)記物聯(lián)合檢測，對于OSCC的篩查和早期診斷具有重要意義［27，42-43］。

以上研究提示，SCC?Ag聯(lián)合其他TM檢測在OSCC的早期診斷、治療和預(yù)后判斷方面較單獨(dú)SCC?Ag檢測更有應(yīng)用前景。

3　特殊的標(biāo)記物——VEGF

VEGF為1989年由Gospodarowicz等［44］從牛垂體濾泡細(xì)胞培養(yǎng)液中分離出的一類能選擇性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂的糖蛋白，可由血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等組織細(xì)胞以及各種腫瘤細(xì)胞分泌。VEGF有6個亞型，VEGF?A、VEGF?B、VEGF?C、VEGF?D、VEGF?E和胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）。其中，VEGF?A和VEGF?C在頭頸部鱗癌的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要作用［45］。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在正常人多種組織中不表達(dá)或少量表達(dá)，在低度惡性的腫瘤中不表達(dá)或表達(dá)很低，而在惡性程度較高的腫瘤中表達(dá)較強(qiáng)［45-46］。VEGF可以自分泌或旁分泌作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞生長和擴(kuò)散；同時腫瘤內(nèi)相對缺氧的環(huán)境可通過刺激VEGF分泌，促進(jìn)血管生成，因而與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移、預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)［7，43］。研究證實(shí)OSCC患者血清VEGF表達(dá)陽性與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者臨床分期密切相關(guān)，OSCC中VEGF的表達(dá)上調(diào)可能與腫瘤血管生成和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，對OSCC進(jìn)展有一定的預(yù)測作用［45-46］。

EGFR是人表皮生長因子受體（human epider?mal growth factor receptor，HER）家族成員之一，廣泛存在于各種組織中，主要在上皮細(xì)胞表達(dá)。研究表明，EGFR在90%以上的頭頸鱗癌患者中都有過度表達(dá)，EGFR的表達(dá)與腫瘤進(jìn)程相關(guān)，并預(yù)示更差的預(yù)后，且檢測出EGFR陽性的患者預(yù)后明顯差于EGFR表達(dá)陰性患者［47］。EGFR可通過調(diào)節(jié)VEGF水平影響腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，而淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長與血管內(nèi)皮細(xì)胞相似，均受HER調(diào)控，因此可以推斷EGFR通過促進(jìn)淋巴管上皮細(xì)胞增生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，用于對OSCC患者預(yù)后的判斷，但是其確切的機(jī)制尚不清楚。

在對血清中多種標(biāo)記物聯(lián)合檢測的研究中發(fā)現(xiàn)，OSCC患者血清SCC?Ag、EGFR和CyclinD1水平明顯高于健康對照組。在單獨(dú)檢測時，EGFR的敏感度和特異性最高（表1）；任何2個標(biāo)記物聯(lián)合檢測時，EGFR和CyclinD1聯(lián)合檢測的敏感度、特異性和準(zhǔn)確性最高（表1），而增加檢測SCC?Ag并不能提高檢出率。因此，EGFR和CyclinD1可作為潛在的OSCC的TM，兩者聯(lián)合檢測對OSCC有一定的輔助診斷價值，而血清中SCC?Ag雖然敏感度不高（表1），但是術(shù)后血清中水平顯著下降，提示SCC?Ag水平變化可用于OSCC的動態(tài)監(jiān)測［48］。在檢測OSCC患者血清中SCC?Ag、CEA、VEGF和TSGF水平時，又發(fā)現(xiàn)其敏感度和特異性分別為76.92%和77.42%［41］（表1）。多種標(biāo)記物聯(lián)合檢測的特異性雖然有一定降低，但其敏感度升高。目前還未發(fā)現(xiàn)特異性和敏感度均十分理想的TM，因此，在臨床工作中，可以分別單獨(dú)和聯(lián)合檢測TM，先用特異性較高的TM進(jìn)行初篩，再通過多種TM的聯(lián)合檢測提高檢測敏感度，協(xié)助診斷。

4　問題與展望

以腫瘤相關(guān)抗原作為TM，通過血清學(xué)對腫瘤進(jìn)行早期檢測一直是研究的熱點(diǎn)，并在其他一些腫瘤中取得了顯著的效果。OSCC特異性的TM，一方面有助于早期診斷OSCC，從而及時對腫瘤進(jìn)行治療，大大提高患者的療效；另一方面，通過定期檢測各種TM的動態(tài)變化，從而為監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移及判斷預(yù)后提供依據(jù)。在OSCC中，有關(guān)TM應(yīng)用的報(bào)道很少，OSCC特異性的TM也不明確。因此，需要進(jìn)一步的研究去尋找和篩選OSCC特異性的TM。

參考文獻(xiàn)

［1］Sho M，Kei?ichi M，Ayako N，et al. Galectin?7 as a potential predictive marker of chemo?and/or radio?thera?py resistance in oral squamous cell carcinoma［J］. Can?cer Med，2014，3（2）：349-361.

［2］Sun W，Gaykalova DA，Ochs MF，et al. Activation of the NOTCH pathway in head and neck cancer［J］. Can?cer Res，2014，74（4）：1091-1104.

［3］Takahashi H，Yanamoto S，Yamada S，et al. Effects of postoperative chemotherapy and radiotherapy on pa?tients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and multiple regional lymph node metastases［J］. Int J Oral Maxillofac Surg，2014，43（6）：680-685.

［4］Nobuharu Y，Kazumichi S，Tomohiro Y，et al. A 5?year activity report from the oral cancer center，Tokyo dental college［J］. Bull Tokyo Dent Coll，2013，54（4）：265-273.

［5］Bredell M，Rordorf T，Studer G. Treatment concepts of oral cancer［J］. SADJ，2012，67（10）：574-576.

［6］?ankaya H，Güneri P，Epstein JB. Adjunctive methods and devices for clinical detection of oral squamous cell carcinoma［J］. Oral Health Prev Dent，2015，13（1）：29-39.

［7］Hana P，Martina R，Jaromir G，et al. Clinical signifi?cance of head and neck squamous cell cancer biomark?ers［J］. Oral Oncology，2014，50（3）：168-177.

［8］Bhatti I，Patel M，Dennison AR，et al. Utility of post?operative CEA for surveillance of recurrence after resec?tion of primary colorectal cancer［J］. Int J Surg，2015，16（Pt A）：123-128.

［9］Snarska J，Szajda SD，Puchalski Z，et al. Usefulness of examination of some tumor markers in diagnostics of liver cancer［J］. Hepatogastroenterology，2006，53 （68）：271-274.

［10］Wang B，He YJ，Tian RN，et al. Clinical utility of haptoglobin in combination with CEA，NSE and CY?FRA21?1 for diagnosis of lung cancer［J］. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（22）：9611-9614.

［11］Kato H，Torigoe T. Radioimmunoassay for tumor anti?gen of human cervical squamous cell carcinoma［J］. Cancer，1977，40（4）：1621-1628.

［12］Uemura Y，Pak SC，Luke，et al. Circulating serpim tu?mor markers SCCA1 and SCCA2 are not actively secret?ed but reside in the cutosol of squamous carcinoma cells ［J］. Int J Cancer，2000，89（4）：368-377.

［13］Suminami Y，Nagashima S，Murakami A，et al. Sup?pression of a squamous cell carcinoma（SCC）?related serpin SCC antigen，inhibits tumor growth with in?creased intratumor infiltration of natural killer cells［J］. Cancer Res，2001，61（5）：1776-1780.

［14］Jeong BK，Huh SJ，Choi DH，et al. Prognostic value of different patterns of squamous cell carcinoma antigen level for the recurrent cervical cancer［J］. Cancer Res Treat，2013，45（1）：48-54.

［15］Li J，Cheng H，Zhang P，et al. Prognostic value of combined serum biomarkers in predicting outcomes in cervical cancer patients［J］. Clin Chim Acta，2013，424：292-297.

［16］Chmura A，Woicieszek A，Mrochem J，et al. Useful?ness of SCC，CEA，CYFRA21?1，and CRP markers for the diagnosis and monitoring of cervical squamous cell carcinoma［J］. Ginekol Pol，2009，80（5）：361-366.

［17］Hashimoto K，Yonemori K，Katsumata N，et al. Use of squamous cell carcinoma antigen as a biomarker of chemotherapy response in patients with metastatic cervi?cal carcinoma［J］. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，159（2）：394-398.

［18］Ao R，F(xiàn)u R，Dong D，et al. Discerning primary tu?mors from metastases in synchronous nasopharyngeal squamous cell carcinoma and cutaneous squamous cell carcinoma：A case report and review of the literature ［J］. Oncol Lett，2014，7（5）：1391-1394.

［19］Imai R，Takenaka Y，Yasui T，et al. Prognostic signifi?cance of serum squamous cell carcinoma antigen in pa?tients with head and neck cancer［J］. Acta Otolaryngol，2015，135（3）：295-301.

［20］Lin WH，Chen IH，Wei FC，et al. Clinical signifi?cance of preoperative squamous cell carcinoma antigen in oral cavity squamous cell carcinoma［J］. Larynqo?scope，2011，121（5）：971-977.

［21］Huang SF，Wei FC，Liao CT，et al. Risk stratification in oral cavity squamous cell carcinoma by preoperative CRP and SCC antigen levels［J］. Ann Surg Oncol，2012，19（12）：3856-3864.

［22］Chen IH，Liao CT，Wang HM，et al. Using SCC anti?gen and CRP levels as prognostic biomarkers in recur?rent oral cavity squamous cell carcinoma［J］. Plos One， 2014，9（7）：e103265.

［23］Kimura Y，F(xiàn)ujieda S，Takabayashi T，et al. Conven?tional tumor markers are progonostic indicators in pa?tients with head and neck squamous cell carcinoma［J］. Cancer Lett，2000，55（2）：163.

［24］Li HR，Zhang J，Wu L，et al. The effects of changes of serum SCC?Ag levels on prognosis of oral cavity squamous cell carcinoma［J］. Stomatology，2014，34 （5）：350-352.

［25］Hoffmann J，Munz A，Krimmel M，et al. Intraopera?tive and postoperative kinetics of serum tumor markers in patients with oral carcinoma［J］. J Oral Maxillofac Surg，1998，56（12）：1390-1393.

［26］Tian SB，Yu JC，Kang WM，et al. Combined detec?tion of CEA，CA199，CA242 and CA50 in the diagno?sis and prognosis of resectable grastric cancer［J］. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（15）：6295-6300.

［27］Zhou G，Niu L，Chiu D，et al. Changes in the expres?sion of serum markers CA242，CA199，CA125，CEA，TNF?α and TSGF after cryosurgery in pancreatic cancer patients［J］. Biotechnol Lett，2012，34（7）：1235-1241.

［28］Kinugasa M，Nishimura R，Hasegawa K，et al. Assess?ment of urinary beta?core fragment of hCG as a tumor marker of cervical cancer［J］. Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi，1992，44（2）：188-194.

［29］Zhang J，Zhu Z，Liu Y，et al. Diagnostic value of mul?tiple tumor markers for patients with esophageal carci?noma［J］. Plos One，2015，10（2）：e0116951.

［30］Zissimopoulos A，Stellos K，Pemevopoulou V，et al. The importance of the tumor marker CYFRA 21?1 in pa?tients with lung cancer after surgery or chemotherapy ［J］. Hell J Nucl Med，2007，10（1）：62-66.

［31］Cerus P，Rabilloud M，Charrie A，et al. Study of cy?fra21?1，a tumor marker，in head and neck squamous cell carcinoma［J］. Ann Otol Rhinol Laryngol，2005，114（10）：768-776.

［32］Wang YX，Hu D，Yan X. Diagnostic accuracy of Cy?fra21?1 for head and neck squamous cell carcinoma：a meta analysis［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（17）：2383-2389.

［33］Zhong LP，Zhu HG，Zhang CP，et al. Detection of se?rum Cyfra 21?1 in patients with primary oral squamous cell carcinoma［J］. Int J Oral Maxillofac Surg，2007，36（3）：230-234.

［34］Rajkumar K，Ramya R，Nandhini G，et al. Salivary and serum level of CYFRA 21?1 in oral precancer andoral squamous cell carcinoma［J］. Oral Dis，2015，21 （1）：90-96.

［35］Tillett WS，F(xiàn)rancis T. Serological reactions in pneumo?nia with a non?protein somatic fraction of the pneumo?coccus［J］. J Exp Med，1930，52（4）：561-571.

［36］Gold P，F(xiàn)reedman SO. Dmonstration of tumor specific anigen in human colonic carcinoma by immunologic tol?erance and absorption techniques［J］. J Exp Med，1965，121（3）：439-462.

［37］Lordick F，Krauss J，Jager D. Tumor markers and bio?markers in squamous cell cancer of head and neck［J］. HNO，2008，56（9）：881-885.

［38］Kurokawa H，Tsuru S，Okada M，et al. Evaluation of tumor markers in patients with squamous cell carcino?ma in the oral cavity［J］. Int J Oral Maxillofac Surg，1993，22（1）：35-38.

［39］Kurokawa H，Yamashita Y，Tokudome S，et al. Com?bination assay for tumor markers in oral squamous cell carcinoma［J］. J Oral Maxillofac Surg，1997，55（9）：964-966.

［40］Jiang JT，Wu CP，Deng HF. Serum level of TSGF，CA242 and CA199 in panecreatic cancer［J］. World J Gastroenterol，2004，10（11）：1675-1677.

［41］He HB，Zhang ZW，Xie L，et al. Significance of the examination of blood serum VEGF，TSGF，SCCA and CEA in the diagnosis of oral cancer［J］. J Pract Stoma?tol，2011，27（5）：707-709.

［42］Liang YR，Wan DS，Chen G，et al. Detection of se? rum tumor supplied group of factors and its clinical sig?nificance［J］. CJC，2002，21（11）：1251-1253.

［43］Pho CF，Zhang L，Anderson DW et al. Fluorescence visualization detection of field alterations in tumor mar?gins of oral cancer patients［J］. Clin Cancer Res 2006，12（22）：6716-6722.

［44］Gospodarowicz D，Abraham JA，Schilling J. Isolation and characterization of a vascular endothelial cell mito?gen produced by pitutitary?derived folliculo stellate cells ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，1989，86（19）：7311-7315.

［45］O-charoenrat P，Rhys?Evans P，Eccles SA. Expression of vascular endothelial growth factor family members in head and neck squamous cell carcinoma correlates with lymph node metastasis［J］. Cancer 2001，92（3）：556-568.

［46］Shang ZJ，Li JR，Li ZB. Upregulation of serum and tis?sue vascular endothelial growth factor correlates with angiogenesis and prognosis of oral squamous cell carci?noma［J］. J Oral Maxillofac Surg，2007，65（1）：17-21.

［47］Ang KK，Berkey BA，Tu X. Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pat?tern of relapse in patientd with advanced head and neck carcinoma［J］. Cancer Res，2002，62（24）：7350-7356.

［48］Feng XY，Li JH，Li JZ，et al. Serum SCCA，Cyfra21?1，EGFR and CyclinD1 levels in patients with oral squa?mous cell carcinoma［J］. Int J Biol Markers，2010，25 （2）：93-98.

綜述

Investigation on the tumor markers of oral squamous cell carcinoma

SHAO Tingru，ZHAO Meng，LV Xiaozhi
（Department of Oral & Head and Neck Surgery of Nanfang Hospital Affiliated to Southern Medical Univesity，Guangzhou，Guangdong，China，510515）

［ABSTRACT］Oral squamous cell carcinoma (OSCC) not only endangers patients’lives, but also effects their cosmetic appearances, and quality of lives. Despite improvements in therapeutic approaches such as comprehensive therapies with operation, radiotherapy, and chemotherapy, the 5?year overall survival rates for patients with late?stage tumorsare between 40% and 50%. However, for patients with early?stage tumors, the 5?year overall survival rates rise to 85.4%. Accordingly, early detection of OSCC is sorely needed to improve patients’outcomes. It is confirmed that suitable tumor markers (TM) are essential for early diagnostic and monitoring of malignant tumors in early stages. However, there are few literature reported. In this paper, specific tumor markers which are helpful for early diagnosis, treatment and prognosis in patients with OSCC will be discussed.

［KEY WORDS］Oral cavity；Squamous cell carcinoma；Tumor marker

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81472536）；廣東省自然科學(xué)基金（S2011010003852）；廣東省科技計(jì)劃（2012B031800139）；

通訊作者：呂曉智，E?mail：lxzsurgeon@126.com