季一飛　陳歷

(川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院·南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 南充 637000)

·專家述評·

急性缺血性腦卒中血管再通治療策略與展望*

季一飛陳歷

(川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院·南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 南充 637000)

【摘要】急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)是指由于腦的供血動脈(頸動脈或椎動脈系統(tǒng))狹窄或閉塞、腦供血不足導致的腦組織壞死的總稱。AIS的治療方法很多，有卒中單元、溶栓治療、抗血小板治療、抗凝治療等。但是盡快再通閉塞血管、恢復腦組織供血仍是最直接、最有效的方法。本文就AIS血管再通治療策略(靜脈溶栓、動脈溶栓、血管內(nèi)機械取栓治療)與展望做一述評。

【關鍵詞】急性缺血性腦卒中；溶栓治療；血管內(nèi)治療；機械取栓

執(zhí)行編委簡介：季一飛，副教授/副主任醫(yī)師，碩士生導師。2008年7月畢業(yè)于四川大學華西臨床醫(yī)學院獲神經(jīng)病學博士學位，2006年7月～2007年1月赴美國約翰·霍普金斯大學神經(jīng)科學系做訪問學者；2008年7月～2011年6月在浙江大學醫(yī)學院神經(jīng)生物學系、神經(jīng)科學研究所、衛(wèi)生部醫(yī)學神經(jīng)生物學重點實驗室做博士后研究，參與包括國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)課題、國家自然科學基金等多項課題。 2012年作為負責人申請到國家自然科學基金1項和四川省科技廳應用研究項目1項。2012年晉升為副教授，2013年晉升為副主任醫(yī)師，2013年起任南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，分管教學和科研工作。先后發(fā)表《Nature Neuroscience》《Developmental Cell》《Biochemical and Biophysical Research Communications》《GLIA》等SCI及中文核心期刊論文10余篇。現(xiàn)兼任四川省醫(yī)學會老年病學專委會委員，四川省神經(jīng)病學專委會癡呆與認知障礙學組委員，四川省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會青年委員，第十一批四川省學術與技術帶頭人后備人選及《西部醫(yī)學》雜志編委。E-mail: jiyifei-2003@163.com。

腦卒中是世界上第二位最常見的死亡原因和主要的致殘原因。在中國大陸，首次卒中年發(fā)病率為116～219/10萬人，每年新發(fā)卒中約為150～200萬人。據(jù)2005年的官方數(shù)據(jù)顯示，卒中年死亡率在城市約為116.63 /10萬人，在農(nóng)村為111.74 /10萬人，是城鄉(xiāng)第2個最常見的死亡原因[1]。而2008年全國第三次居民死因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦血管病已躍居為城鄉(xiāng)居民第1位死因。我國卒中死亡率高于歐美國家4～5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰國、印度等發(fā)展中國家。腦卒中也是致殘率很高的疾病，約有四分之三的卒中幸存者不同程度的喪失勞動能力，重度致殘者約占40%。用于卒中的醫(yī)療費用占全世界總醫(yī)療費用支出的2%～4%，在工業(yè)化國家甚至超過4%[2]。在我國，每年用于治療腦血管病的費用估計約120多億元，再加上各種間接經(jīng)濟損失，每年因本病的總支出近200億元，給國家和眾多家庭造成沉重的經(jīng)濟負擔[3]。腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，而缺血性卒中占所有卒中的43.7%～78.9%[1]，因此成為研究者關注的重點。目前治療急性缺血性腦卒中的方法很多，包括卒中單元、溶栓治療、抗血小板治療、抗凝治療等。但是盡快再通閉塞血管、恢復腦組織供血仍是最直接、最有效的方法。故血管再通是治療缺血性腦卒中的一個重要理念和方法。

1靜脈內(nèi)溶栓治療

為了改善急性缺血性腦卒中的預后，提高生存率，各國的醫(yī)務工作者進行了多項臨床研究。圖1是各時期進行的AIS靜脈內(nèi)治療的臨床研究。

圖1各時期進行的AIS靜脈內(nèi)治療的臨床研究

Fig. 1Clinical study on the intravenous treatment of AIS in each period

1995年，美國國立神經(jīng)病和卒中研究院(The National Institutes of Neurological Disorders, NINDS)的rt-PA試驗結果首次揭示，在發(fā)病3小時內(nèi)使用rt-PA(0.9mg/Kg)治療急性腦梗死能使患者獲益[4]。兩組均為中等嚴重程度卒中患者，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)14～15分，主要終點指標為24小時恢復或NIHSS下降4分，治療組為31%(NIHSS評分8分)，對照組為20%(NIHSS評分12分)。其他指標中，3個月的功能結局完全或接近完全恢復在溶栓組為50%，對照組為38%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.033)。安全性方面，溶栓治療的癥狀性出血率為6.4%，對照組為0.6%，兩組差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。但兩組間30、90天的病死率并無差異。這是溶栓治療的里程碑，達成了靜脈溶栓治療的全球共識，即在3小時范圍內(nèi)溶栓治療有效。

但是3小時的溶栓治療時間窗限制了溶栓治療的廣泛應用，臨床上只有少數(shù)患者(通常是1%～3%)能接受溶栓治療，因此擴大溶栓治療時間窗可使更多的患者獲益，一度成為研究的熱點。但是歐洲急性腦卒中協(xié)作組研究(ECASSⅠ和ECASSⅡ)觀察起病6小時的靜脈rt-PA溶栓未獲得陽性結果[5，6]。雖然NINDS、ECASS和ATLANTIS研究(rt-PA溶栓治療缺血性腦卒中的非介入療法)亞組分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)病3～4.5小時后rt-PA溶栓可以獲得一定效果,但沒有直接證據(jù)[5-7]。

2008年，德國Werner Hacke 教授主持完成的歐洲急性卒中協(xié)作研究(ECASS-Ⅲ的結果在第6屆世界卒中大會宣布和《新英格蘭》雜志同時發(fā)表，證實rt-PA靜脈溶栓治療對于發(fā)病3～4.5小時的急性缺血性卒中患者仍然是一種安全有效的治療[8]。

ECASS-Ⅲ試驗是一多中心、前瞻性、隨機、安慰劑對照研究，納入發(fā)病后3～4.5小時的缺血性卒中患者，分為rt-PA(n=418)溶栓組和安慰劑組(n=403)，給藥方案為rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，10%作為初始劑量靜脈推注，其余的持續(xù)1小時靜脈滴入。起初限制在發(fā)病4小時內(nèi)的腦卒中注冊患者后來被增加到4.5小時時間窗內(nèi)(中位治療數(shù)為4小時)。試驗的排除標準包括80歲以上、基線NIHSS評分﹥25、正在口服抗凝劑和同時有既往卒中和糖尿病的患者。ECASS-Ⅲ中主要療效結果為治療后90天的mRS 0～1的發(fā)生率，rt-PA組為52.4%，比安慰劑組(45.2%；OR1.34，95%CI為1.02～1.76；風險比OR1.16，95%CI為1.01～1.34，P=0.04)顯著增多。在ECASS-Ⅲ中，雖然安慰劑組死亡率比溶栓組更高，但沒達到統(tǒng)計學差異。

3～4.5小時時間窗給予rt-PA治療并未發(fā)生額外死亡風險。未增加出血風險(SICH發(fā)生率為7%，NINDS發(fā)生率為6.4%)。作為急性缺血性腦卒中的首選溶栓治療方案，臨床上只有盡早進行溶栓治療才能更有效地改善神經(jīng)功能。

我國“九五”攻關課題“急性缺血性腦卒中6小時內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療”試驗分為2個階段，結果顯示，6小時內(nèi)采用尿激酶溶栓相對安全、有效，并確定了尿激酶靜脈溶栓使用劑量為100萬～150萬IU[9，10]。因此，《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》推薦：①對缺血性腦卒中發(fā)病3小時內(nèi)(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))和3～4.5小時(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))的患者，應根據(jù)適應證嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1小時，用藥期間及用藥24小時內(nèi)應嚴密監(jiān)護患者(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。②發(fā)病6小時內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rt-PA可考慮靜脈給予尿激酶，應根據(jù)適應證嚴格選擇患者。使用方法：尿激酶100萬～150萬IU，溶于生理鹽水100～200 ml，持續(xù)靜脈滴注30 min，用藥期間嚴密監(jiān)護患者(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))。

2動脈內(nèi)治療

動脈溶栓使溶栓藥物直接到達血栓局部，相比于靜脈溶栓，理論上血管再通率應高于靜脈溶栓，藥物劑量低，出血風險降低，且能立即造影證實再通。缺點是準備時間比靜脈溶栓長，需與介入放射醫(yī)師合作，花費高，可能帶來動脈損傷。各時期進行的AIS動脈內(nèi)治療的臨床研究見圖2。

圖2各時期進行的AIS動脈內(nèi)治療的臨床研究

Fig.2Clinical study on the intra-arterial treatment of AIS in each period

1997年進行、1998年報道的PROACT I試驗是一項隨機、安慰劑對照研究，40例急性大腦中動脈(MCA)閉塞患者在6小時內(nèi)動脈應用6mg尿激酶原，治療組再通率為57%，對照組為14%；出血或臨床惡化治療組為15%，對照組為7%，兩組患者均靜脈應用了肝素[11]。

1999年報道的PROACTⅡ試驗采用多中心隨機試驗，驗證了6小時內(nèi)動脈應用尿激酶原對MCA再通的效果[12]。180例患者隨機分為兩組，分別接受動脈內(nèi)應用肝素或動脈內(nèi)應用肝素加9 mg尿激酶原(2小時內(nèi)緩慢靜脈滴注，即使再通也注射到最大劑量)，結果表明，治療組再通率為65%，對照組為18%(P=0.001)；3個月時神經(jīng)功能良好(mRS 0～2分)者治療組明顯好于對照組(40%vs25%，P=0.04)；24小時內(nèi)出血及臨床惡化者，治療組為10%，對照組為2%(P=0.06)；病死率治療組為25%，對照組為27%，兩組相當。研究結果表明，急性MCA閉塞的腦卒中患者6小時內(nèi)動脈應用尿激酶原溶栓有效。

MELT試驗采用尿激酶對MCA閉塞局部動脈溶栓治療，該試驗在日本實施，采用6小時內(nèi)動脈內(nèi)推注尿激酶，首先推注120 000 U，總劑量600 000 U，部分再通和完全再通達到74%，3個月神經(jīng)功能良好(mRS 0～2分)者明顯好于對照組(49.1% vs 38.6%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。mRS 0～1分的患者治療組為42.1%，明顯好于對照組(22.8%，P=0.045)；3個月病死率治療組為5.3%，對照組為3.5%，兩組相當；癥狀性腦出血兩組相當(治療組為9%，對照組為2%)[13]。因為rt-PA在該試驗正在進行時得到日本批準，因此試驗在納入114例患者后終止。

3血管內(nèi)機械取栓治療

上面幾項研究表明，動脈溶栓能改善3個月臨床預后，雖然再通率較高，但是完全再通率仍很低，MELT研究為5%[13]，PROACT II研究為18%[12]。于是研究人員考慮通過直接機械取栓是否能提高再通率。機械取栓裝置因為具有以下諸多的理論上的優(yōu)點而獲得了廣泛的關注：迅速再通血管，更低的出血轉化率及卒中介入時間窗可延長，讓更多的患者獲益[14]。

然而2013年發(fā)表的研究結果顯示，3項評估血管內(nèi)機械取栓治療AIS的試驗IMS Ⅲ、血栓切除術治療卒中的機械取栓和再通研究(Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE)與AIS血管內(nèi)治療相比較，靜脈內(nèi)rt-PA溶栓治療(Best Fast-track Endovascular Treatment vs Standard Intravenous Alteplase for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESISI EXPANSION)均未顯示血管內(nèi)取栓治療比單純靜脈溶栓治療更優(yōu)[15-17]。其原因可能是：①采用的影像學方法沒能篩選出可能獲益的病人。②從癥狀發(fā)生到治療的時間延誤較長。③使用的是較老一代的取栓設備，如MerciTM或PenumbraTM設備。④可能與操作人員的取栓技術水平不熟練有關系。上面3項研究結果的發(fā)表，使得急性缺血性腦卒中血管內(nèi)取栓治療在2014年進入了寒冬。2014年底到2015年初，四大血管內(nèi)治療研究大獲全勝：荷蘭的血管內(nèi)治療AIS的多中心隨機臨床試驗(Multicenter Randomized CLinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN)結果的發(fā)表，以及前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療強調(diào)最短化計算機斷層掃描(computed tomography，CT)至再通時間臨床試驗(Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times，ESCAPE)、延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗(EXtending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological5Deficits with Intra-Arterial Therapy，EXTEND-IA)、血管內(nèi)機械取栓作為AIS血管內(nèi)主要治療試驗(SolitaireTM with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT PRIME)結果的發(fā)表，均顯示血管內(nèi)治療比標準內(nèi)科治療包括靜脈溶栓治療顯著獲益[18-21]。

MR CLEAN試驗由荷蘭的研究者完成，是前瞻性多中心隨機對照研究，第一個顯示出血管內(nèi)治療與標準內(nèi)科治療相比顯著獲益[18]。該研究納入了500例卒中發(fā)病6小時內(nèi)經(jīng)計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)證實的前循環(huán)大血管閉塞且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分≥2分的患者，隨機分為標準內(nèi)科治療或標準內(nèi)科治療+血管內(nèi)治療組，血管內(nèi)治療患者97%使用支架取栓裝置(但無一放置支架)，主要終點為90天mRS。結果顯示血管內(nèi)治療組在24小時再通率較高(80% vs 32%)，1周時梗死體積的中位數(shù)較小(49 ml vs 80 ml)，并且3個月的mRS評分更好(mRS 0～2分，33% vs 19%)，見表1。這項研究的陽性結果非常顯著，血管內(nèi)治療明顯提高了再通率、再灌注程度以及良好的神經(jīng)功能預后。

接著進行的ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT PRIME 3項試驗均顯示出相似的結果：血管內(nèi)治療相比常規(guī)內(nèi)科治療均顯示能明顯獲益，并且這3項試驗均因中期結果分析顯示血管內(nèi)治療能明確獲益而提前終止試驗。

表1　4大血管內(nèi)介入治療療效比較(×10-2)

4小結與展望

急性缺血性腦卒中的血管再通治療包括靜脈溶栓、動脈溶栓、血管內(nèi)機械取栓等在內(nèi)的橋接治療，最大可能地使血管再通，改善神經(jīng)功能預后。但是在實際操作中，還有很多地方有待改進。

4.1首先要加強宣傳教育，提高患者和家屬對急性缺血性腦卒中的認識。如突然出現(xiàn)面癱、偏側肢體無力或感覺障礙、失語等癥狀時，要立即撥打120急救。

4.2建立完善、高效、反應迅速的120急救和交通系統(tǒng)。中國的交通擁堵嚴重，特別是上下班高峰時段，常常使120急救車出行受阻，并且現(xiàn)在還沒有建立起遇見120急救車，就主動讓道的反應機制，這可能需要政府出面主導、交通管理者、宣傳部門等多部門參與才能建立。國外一些醫(yī)院甚至采用直升飛機運送病人，我們國內(nèi)也可以借鑒，以盡量縮短院前急救時間，“時間就是生命”，“時間就是大腦”。

4.3加強對急救人員的培訓，提高急救人員對急性缺血性腦卒中的識別與院前處理能力。爭取在院前完善對病史的采集，確定發(fā)病時間，監(jiān)測生命體征，完善血糖、心電圖等檢測，通知醫(yī)院提前準備。

4.4對符合急性缺血性腦卒中診斷的，進入腦梗塞綠色通道。完善各項檢查，對于符合靜脈溶栓，而無禁忌癥的患者，及時行靜脈溶栓；對符合動脈內(nèi)機械取栓而無禁忌癥的患者，及時行血管內(nèi)機械取栓治療，或者采用包括靜脈溶栓在內(nèi)的橋接治療，不能因為選擇行血管內(nèi)機械取栓治療而放棄或者延誤靜脈內(nèi)溶栓治療的時機。

4.5延長治療時間窗。目前對于急性缺血性腦卒中的血管內(nèi)機械取栓治療時間窗在前循環(huán)定為8小時，對后循環(huán)系統(tǒng)，由于后循環(huán)腦梗塞的風險很大，暫定為24小時。這個時間窗雖然比靜脈溶栓、動脈溶栓治療時間窗要長些，但是仍然有很多病人錯過了這個時間窗而無法接受血管內(nèi)機械取栓治療，特別是前循環(huán)，因此延長血管內(nèi)機械取栓治療的時間窗，將是今后研究的熱點。

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Research progress of recanalization therapy for acute ischemic stroke

JI Yifei, CHEN Li

(DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital，TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Acute ischemic stroke(AIS) refers to the brain blood supply arteries(carotid or vertebral artery system) stenosis or occlusion, caused the floorboard of the brain tissue necrosis. There are many AIS treatments: stroke unit, thrombolytic therapy, antiplatelet therapy, anticoagulation, etc. But, as soon as possible to recanalize the block arteries and recover brain tissue is still the most direct, and effective way. In this paper, we will focus on the strategy and prospect of AIS recanalization therapies: intravenous thrombolysis, intra-arterial thrombolysis, intravascular thrombectomy through devices and make a review.

【Key words】Acute ischemic stroke; Thrombolytic therapy; Intravascular therapy; Thrombectomy through devices

基金項目：國家自然科學基金(81271317)，四川省科技廳課題(2012JY0043)

【中圖分類號】R 743.3

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.002

(收稿日期：2015-12-29； 編輯： 母存培)