徐 俐 綜述，甘華田 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.消化內(nèi)科，b.老年醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)消化內(nèi)科，四川 成都 610101)

△通訊作者

血清降鈣素原與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性研究進(jìn)展

徐 俐1a，2綜述，甘華田1b△審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.消化內(nèi)科，b.老年醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)消化內(nèi)科，四川 成都 610101)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，具體的發(fā)病機(jī)制未明，其中腸道細(xì)菌感染是UC發(fā)生的重要誘因。血清降鈣素原(serum procalcitonin，PCT)是細(xì)菌感染的重要標(biāo)志物，由此推測PCT可能對UC的診斷和病情評估具有重要臨床價值。目前國內(nèi)外已有研究發(fā)現(xiàn)PCT與UC的活動度、預(yù)后有一定相關(guān)性，本文就兩者的臨床相關(guān)性作簡要綜述。

血清降鈣素原；潰瘍性結(jié)腸炎；腸道細(xì)菌感染

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病變好發(fā)于直腸和乙狀結(jié)腸的黏膜及黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、解黏液膿血便[1]，部分患者可伴有關(guān)節(jié)、眼睛、皮膚損傷及肝膽管類疾病。多數(shù)研究認(rèn)為UC屬于自身免疫性疾病的一種，發(fā)病機(jī)制可能和感染、遺傳、自身免疫及神經(jīng)精神等多種因素有關(guān)，上述因素導(dǎo)致腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)，從而引起慢性炎性病變。其中，腸道細(xì)菌感染被認(rèn)為是UC的一項(xiàng)獨(dú)立危險因素。在UC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程中，始終有慢性炎癥存在，炎性細(xì)胞在趨勢因子作用下引起結(jié)直腸黏膜和黏膜下層發(fā)生炎性改變，同時分泌多種炎性細(xì)胞因子參與該過程，促炎細(xì)胞因子增加(如TNF-α、IL-6)、抗炎細(xì)胞因子減少(如IL-4、IL-10)將導(dǎo)致UC病情加重[2]。

UC的診斷和病情活動度的評估主要依靠臨床癥狀、內(nèi)鏡檢查、病理活檢及放射造影[3]，但是創(chuàng)傷大，較難用于監(jiān)測病情。臨床上多采用C反應(yīng)蛋白、血沉和白細(xì)胞等傳統(tǒng)指標(biāo)監(jiān)測UC的嚴(yán)重程度，但目前國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)血清降鈣素原(serum procalcitonin，PCT)與UC有一定相關(guān)性，為臨床上評估UC病情及活動度提供了另一種方法。PCT由Moya等[4]于1975年發(fā)現(xiàn)，1993年Assicot等[5]首次報道細(xì)菌感染的患者血清PCT濃度明顯升高，由此開拓了PCT的研究方向。PCT是血清降鈣素的前肽，是一種無激素活性的糖蛋白，由116個氨基酸組成，其相對分子質(zhì)量約為13000，半衰期為25～30小時[6]。PCT來自于第11號染色體(11p 15.4)上的單拷貝基因，轉(zhuǎn)錄后在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯成PCT前體，TNF-α與IL-6分別對PCT的產(chǎn)生具有調(diào)控作用[7]。TNF-α是一種蛋白因子，由Caswell等[8]于1975年發(fā)現(xiàn)，主要由革蘭陰性菌脂多糖激活的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α可增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞的功能，能與多種細(xì)胞因子協(xié)同作用，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，是公認(rèn)的介導(dǎo)UC的細(xì)胞因子。IL-6是一個具有多種潛能的細(xì)胞因子，UC的炎性病變可能與IL-6的過度產(chǎn)生有一定關(guān)系[2]。

生理情況下甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生極少量的PCT，由特異蛋白酶將PCT剪切為降鈣素、降鈣蛋白和N-末端殘基[9]，健康人的血清中PCT濃度一般<0.1 ng/ml，在體內(nèi)穩(wěn)定存在，當(dāng)機(jī)體嚴(yán)重感染時PCT可升高至1000 ng/ml，相當(dāng)于正常人的2000倍[10]。在細(xì)菌感染等病理情況下，PCT可同時由肝臟巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，肺、腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，感染后2小時即可在血清中監(jiān)測出，12～24小時達(dá)到峰值[11]，感染控制后2～3天恢復(fù)正常水平。同時PCT的濃度不受機(jī)體免疫抑制狀態(tài)的影響，當(dāng)機(jī)體處于嚴(yán)重細(xì)菌感染，即使患者處于免疫抑制狀態(tài)或尚無明顯的臨床表現(xiàn)，PCT濃度也可明顯升高，并且PCT升高程度與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。

1 腸道細(xì)菌與PCT、UC的相關(guān)性

人體腸道內(nèi)有近500種細(xì)菌群體，數(shù)量約為1×1014[12]，主要位于結(jié)腸和末端小腸[13]。當(dāng)發(fā)生腸道細(xì)菌感染時，腸道的定植菌(如大腸桿菌、擬桿菌等)增殖并產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素，促進(jìn)PCT釋放入血，血清PCT水平升高[14]。Sellon等[15]研究發(fā)現(xiàn)通過敲除IL-10基因造成免疫缺陷的小鼠在腸道無菌環(huán)境下不會發(fā)生結(jié)腸炎，重新恢復(fù)腸道正常菌群狀態(tài)即表現(xiàn)出腸道慢性炎癥。Guslandi[16]研究發(fā)現(xiàn)越靠近肛側(cè)的大腸細(xì)菌濃度越高，而UC的好發(fā)部位和最嚴(yán)重的部位恰好是細(xì)菌濃度最高的遠(yuǎn)端大腸，說明人體胃腸道細(xì)菌的分布與UC的好發(fā)部位相吻合。

與健康人相比，UC患者結(jié)腸樣本中的黏膜存在著嚴(yán)重的細(xì)菌感染[17～20]。在活動期 UC 患者的腸道內(nèi)，類桿菌和梭狀芽孢菌明顯增多，且與UC病程嚴(yán)重度呈正相關(guān)[21]。de Souza等[22～23]發(fā)現(xiàn)UC患者腸道大腸埃希菌較健康對照組增加。Roediger等[24]發(fā)現(xiàn)UC患者糞便中的硫酸鹽還原菌較健康人增加。Pilarczyk-Zurek等[25]發(fā)現(xiàn)活動期UC患者病變腸段的大腸埃希菌增加。以上研究報道均說明腸道菌群與UC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。除此之外，UC患者腸道中雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量顯著減少也是目前國內(nèi)外比較一致的觀點(diǎn)[26]。

2 PCT與UC

臨床上多采用C反應(yīng)蛋白、血沉、白細(xì)胞評估UC的病情活動度，但存在較低的靈敏度和特異性。PCT是細(xì)菌感染的可靠指標(biāo)，同時PCT也被用于評估慢性炎癥和自身免疫性疾病，如肺韋格納肉芽腫[27]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎[28]。鑒于上述觀點(diǎn)以及腸道細(xì)菌與UC、PCT的相關(guān)性，推測PCT可能是UC病情與活動度的判斷指標(biāo)之一。

2.1 PCT在UC患者與健康對照組的對比 國外Shigeo等[29]研究發(fā)現(xiàn)UC患者PCT水平較健康對照組顯著升高。國內(nèi)劉建輝等[30～37]研究同樣發(fā)現(xiàn)UC患者PCT水平明顯高于健康對照組。上述研究表明PCT可作為監(jiān)測UC病情的指標(biāo)。另外在國內(nèi)的研究中，楊旭光等[35，36，38]發(fā)現(xiàn)緩解期UC患者PCT水平高于健康對照組，而周霞等[37]發(fā)現(xiàn)緩解期UC患者PCT水平與健康對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這需要更多研究以證明PCT是否與緩解期UC有相關(guān)性。

2.2 PCT與UC嚴(yán)重程度、活動度的相關(guān)性 Shigeo等[29]研究發(fā)現(xiàn)重度UC患者血清PCT較輕、中度UC患者的PCT升高(但PCT在輕、中度UC患者和健康對照組之間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義)，Mayo評分為3分的UC患者血清PCT較2分UC患者的PCT明顯升高。在該實(shí)驗(yàn)中，Shigeo同時發(fā)現(xiàn)重度UC患者的C反應(yīng)蛋白不會較輕、中度UC患者的C反應(yīng)蛋白顯著升高，Mayo評分為3分的UC患者的C反應(yīng)蛋白也不會較2分患者的C反應(yīng)蛋白明顯升高，說明PCT較C反應(yīng)蛋白有更高的靈敏度。除此之外，國內(nèi)袁柏思等[34～39]研究也發(fā)現(xiàn)重度UC患者血清PCT顯著高于中、輕度UC患者。同時，李楠等[35～39]通過分層研究發(fā)現(xiàn)重度UC患者的PCT水平高于中度UC患者，中度UC患者的PCT水平高于輕度UC患者。其中李楠等[35，37]還發(fā)現(xiàn)活動期UC患者的PCT水平高于緩解期UC患者的PCT水平。以上研究說明PCT水平與UC的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨病情活動度的變化而變化。

2.3 PCT與UC病程、療效觀察及預(yù)后的相關(guān)性

彭華軍[32]研究發(fā)現(xiàn)病程≥3年、病情嚴(yán)重的UC患者血清PCT水平顯著髙于病程<3年、病情輕的UC患者，但是UC患者血清PCT在性別、年齡和病變部位的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明PCT與UC的病程和病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，病程越長、病情越嚴(yán)重的患者血清PCT越高。劉建輝等[30，33，38]研究發(fā)現(xiàn)給予氨基水楊酸類藥物或激素治療后，UC患者血清PCT水平較治療前的PCT水平顯著下降。另外，在袁柏思等[34]的研究中，PCT、血沉、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、血小板預(yù)測重度UC的ROC曲線下面積(95%可信區(qū)間)分別為0.895(0.721～0.992)、0.727(0.548～0.906)、0.856(0.721～0.992)、0.665(0.463～0.867)、0.636(0.421～0.852)，PCT的面積高于C反應(yīng)蛋白、血沉、白細(xì)胞和血小板等傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，說明PCT在判斷UC的嚴(yán)重程度方面優(yōu)于上述傳統(tǒng)指標(biāo)。根據(jù)袁柏思研究中PCT的分級檢驗(yàn)效能和ROC曲線，PCT>0.1 μg/L作為閾值能夠預(yù)測大部分重度UC，這與Oussalah等[40]報道的將PCT≥0.14 μg/L作為預(yù)測重度UC閾值的觀點(diǎn)較接近。上述研究說明PCT可作為UC療效觀察的指標(biāo)，對判斷病情的預(yù)后有著重要的臨床價值。

2.4 PCT與外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 袁柏思等[34]研究發(fā)現(xiàn)PCT與C反應(yīng)蛋白、IL-6、血沉呈明顯正相關(guān)，與白蛋白水平呈明顯負(fù)相關(guān)，與白細(xì)胞、血小板的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。王明濤[33]的研究也證明PCT與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。周霞等[37]的研究證明PCT與TNF-α呈正相關(guān)。上述研究充分表明PCT能與評估UC活動度的傳統(tǒng)指標(biāo)一樣用于監(jiān)測UC的病情，為臨床評估UC提供了另一種高敏感性、高特異性的方法。

雖然目前已有部分研究驗(yàn)證了PCT與UC的相關(guān)性，但尚無證據(jù)表明PCT在UC的發(fā)病機(jī)制中有直接作用。鑒于UC與炎癥的關(guān)系，以及PCT調(diào)控炎癥的事實(shí)，推測可能是炎癥導(dǎo)致UC的同時引起PCT升高，而不是PCT直接導(dǎo)致UC的發(fā)生[32]。另外，Oru?等[41]和Yasser等[42]研究提出PCT對判斷UC的活動度沒有臨床價值，這需要做更多的研究以證實(shí)PCT在UC患者中的實(shí)用性。

3 總結(jié)與展望

PCT作為感染性炎性標(biāo)志物的作用已經(jīng)被廣泛認(rèn)可，通過本文里的各項(xiàng)研究，提示PCT還能用于評估UC的病情嚴(yán)重程度及活動度，能觀察療效及預(yù)測重度UC。但是本文提及的研究存在樣本量少、部分入選病例既往已給予藥物治療等不足，因此需要更多的大樣本及多中心前瞻性隊(duì)列研究，以進(jìn)一步證實(shí)PCT用于監(jiān)測UC的活動度、評估UC的療效與預(yù)后的價值。

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The clinical correlation between serum procalcitonin and ulcerative colitis

XU Li1，2，GAN Hua-tian3

R574.62

B

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2015-10-26；

2015-12-31)