賈 練，梁宗安，劉 丹，黃 燚

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 成都 610072)

18例肺毛霉菌病的臨床特征與診治分析

賈 練1，梁宗安1，劉 丹1，黃 燚2

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 成都 610072)

目的 探討肺毛霉菌病的臨床和影像特征、診治方法和預(yù)后。方法 回顧性分析四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科2010年1月至2015年1月收治的18例肺毛霉菌病病例的臨床特征和診治情況。結(jié)果 18例肺毛霉菌感染病例中，男女比5∶1，年齡(54.28±17.28)歲，其中健康者僅2例，糖尿病8例，血液系統(tǒng)疾病3例，自身免疫性疾病2例，慢性肝、腎、肺疾病各兩2例，肺腺癌1例。常見(jiàn)癥狀包括咳嗽、發(fā)熱、咯血、胸痛、呼吸困難，影像學(xué)主要表現(xiàn)為滲出、實(shí)變、空洞、結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影。12例通過(guò)組織病理確診，1例血培養(yǎng)確診，5例多次痰培養(yǎng)陽(yáng)性臨床診斷。治療藥物以?xún)尚悦顾谺或兩性霉素B脂質(zhì)體為基礎(chǔ)。存活8例(44.4%)，死亡10例(55.6%)。結(jié)論 肺毛霉菌病患者臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，確診主要靠組織病理檢查，治療藥物仍以?xún)尚悦顾谺或兩性霉素B脂質(zhì)體為基礎(chǔ)。

肺毛霉菌病；臨床特征；診斷；治療

肺毛霉菌病(Pulmonary mucormycosis)是由毛霉菌目毛霉科真菌引起的一種罕見(jiàn)但致命的機(jī)會(huì)性真菌感染[1]。Roden等報(bào)道肺毛霉菌病的發(fā)病率在所有毛霉菌病例中高達(dá)24%[2]。由于早期診斷困難并缺乏有效的抗毛霉菌藥物，肺毛霉菌病的生存率低，Lee等報(bào)道肺毛霉菌病的總體生存率僅44%[3]。本文收集了四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科2010年1月至2015年1月診斷的18例肺毛霉菌病的臨床資料，對(duì)其臨床特點(diǎn)和診治情況進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在四川大學(xué)華西醫(yī)院計(jì)算機(jī)信息中心病歷數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索2010年1月至2015年1月呼吸內(nèi)科住院患者中診斷含“毛霉菌病”的病例，并逐個(gè)篩選含“肺毛霉菌病”或符合肺毛霉菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，以中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的“肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)”[4]中的侵襲性肺真菌病的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)作為入選標(biāo)準(zhǔn)，共納入符合肺毛霉菌病診斷的病例18例，其中確診13例，臨床診斷5例，無(wú)擬診病例。

1.2 方法 對(duì)18例肺毛霉菌病患者的性別、發(fā)病年齡、基礎(chǔ)病情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后等臨床資料進(jìn)行分析。以查閱門(mén)診/住院病歷以及電話隨訪的方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括生存情況及治療情況，死亡病例了解死亡時(shí)間及原因。

2 結(jié)果

2.1 性別、年齡、基礎(chǔ)病情況及臨床表現(xiàn) 18例患者中男15例，女3例，比例5∶1。年齡23～84歲[(54.28±17.28)歲]。糖尿病8例(44%)，其中4例合并其他基礎(chǔ)疾?。谎合到y(tǒng)疾病3例(16.7%)；自身免疫性疾病2例(11.1%)；慢性肺部疾病2例(11.1%)；慢性肝病2例(11.1%)；慢性腎病2例(11.1%)；惡性腫瘤肺腺癌1例(5.6%)；無(wú)基礎(chǔ)疾病者2例(11/1%)。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者5例(27.8%)。合并肺外播散3例(16.7%)，分別為鼻、腦、血液各1例?；颊吲R床癥狀不典型，咳嗽17例(94.9%)、發(fā)熱11例(61.1%)、咯血8例(44.4%)、呼吸困難7例(38.9%)、胸痛4例(22.2%)，發(fā)熱多以高熱為主，11例發(fā)熱患者中高熱者7例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

2.2.1 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 根據(jù)入院時(shí)檢測(cè)水平分析。WBC降低4例(22.2%)，正常7例(38.9%)，升高7例(38.9%)。

2.2.2 影像學(xué)檢查 18例患者均行胸部CT檢查，表現(xiàn)為局灶病變5例(27.8%)，多發(fā)或彌漫病變13例(72.2%)，見(jiàn)表1。

表1 18例肺毛霉菌病患者的胸部影像學(xué)特點(diǎn)

2.2.3 培養(yǎng)及病理 7例通過(guò)支氣管鏡下活檢、2例經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺、3例經(jīng)外科手術(shù)獲得組織標(biāo)本經(jīng)病理確診，1例經(jīng)血培養(yǎng)確診，5例通過(guò)臨床診斷(均有兩次以上深部合格痰標(biāo)本培養(yǎng)查見(jiàn)毛霉菌)。

2.2.4 支氣管鏡檢查 10例行支氣管鏡檢查，其中氣管鏡下管腔見(jiàn)結(jié)節(jié)肉芽樣病變3例，壞死樣物3例，膿性分泌物2例，管腔狹窄2例。取活檢送病理診斷，其中7例(70%)經(jīng)病理檢查確診。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 行病灶切除聯(lián)合單藥抗真菌3例，3例均使用兩性霉素B治療；單藥抗真菌12例，4例首選兩性霉素B脂質(zhì)體，8例首選兩性霉素B治療(其中2例因使用兩性霉素B出現(xiàn)腎功能異常，換用泊沙康唑治療，1例因嚴(yán)重腎功能損害放棄治療)；兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈治療1例；未治療2例。療程兩周至半年。截至2015年7月31日，8例(44.4%)存活，10例(55.6%)死亡，存活病例中3例為手術(shù)切除聯(lián)合兩性霉素B治療，1例為兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈治療，1例單藥使用兩性霉素治療，2例為單藥使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療，1例使用兩性霉素B后腎功能損害換成泊沙康唑治療。死亡病例中6例因感染未控制死亡(其中3例有肺外播散者均死亡)，2例因大咯血死亡，1例因嚴(yán)重氣道狹窄死亡，1例因治療后出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭死亡。

3 討論

3.1 危險(xiǎn)因素 毛霉菌病是一種急性發(fā)作、進(jìn)展快、侵襲血管并具有致命性的疾病[5]，好發(fā)于中青年男性[2]。粒細(xì)胞減少、免疫抑制、糖尿病、穿透?jìng)敲咕畛Ｒ?jiàn)的危險(xiǎn)因素[6]。本研究大多數(shù)患者也是患糖尿病或有免疫低下的基礎(chǔ)疾病的高危人群，2例有肺基礎(chǔ)疾病者均為結(jié)構(gòu)性肺病，健康人患病在中國(guó)和印度等都已經(jīng)有報(bào)道[2]，本研究中也有2例患者無(wú)基礎(chǔ)疾病。

3.2 臨床特征 肺毛霉菌病的主要癥狀為咳嗽、發(fā)熱、咯血、呼吸困難、胸痛，無(wú)特異性。毛霉菌對(duì)血管侵蝕性很強(qiáng)，引起浸潤(rùn)、血栓形成和壞死改變，當(dāng)肺實(shí)質(zhì)受到毛霉菌侵蝕后可在局部形成空洞并產(chǎn)生咯血癥狀，當(dāng)大血管受侵蝕后可能發(fā)生危及生命的大咯血，本研究8例咯血患者中，4例(4/8)發(fā)生大咯血，2例(2/8)最終因大咯血死亡。肺毛霉菌病胸部CT的常見(jiàn)表現(xiàn)為滲出實(shí)變、多發(fā)結(jié)節(jié)、厚壁空洞，也不具特異性?？諝庑略抡骱头磿炤喺魇禽^有特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，18例患者中各有2例出現(xiàn)，有研究表明在粒細(xì)胞減少這類(lèi)特殊的肺部感染患者，CT出現(xiàn)反暈輪征強(qiáng)烈提示肺毛霉菌感染，可以幫助我們?cè)缙陂_(kāi)始適當(dāng)?shù)闹委?，從而改善預(yù)后[7]。

3.3 診斷 肺毛霉菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是活檢組織檢查發(fā)現(xiàn)特征性菌絲和病理改變，或組織、無(wú)菌體液培養(yǎng)陽(yáng)性[4]，常用的方法是支氣管鏡及經(jīng)皮肺穿刺檢查。鏡下菌絲粗大，呈直角分支、少隔或無(wú)隔、兩側(cè)壁不對(duì)稱(chēng)，為毛霉菌菌絲的特征性表現(xiàn)。

3.4 治療與預(yù)后 毛霉菌病的治療的關(guān)鍵在于早期診斷，去除危險(xiǎn)因素或控制基礎(chǔ)疾病，及早使用安全有效的抗真菌藥物。有臨床研究表明，接受手術(shù)治療是毛霉菌病具有良好治療結(jié)果的獨(dú)立預(yù)后因素[2]，本研究中的18例病歷中3例接受手術(shù)治療者均存活。目前抗毛霉菌的藥物選擇仍十分有限，經(jīng)多年臨床驗(yàn)證兩性霉素B有確切療效，推薦劑量為0.5～1.5 mg/(kg·d)[4]，但其毒副作用大，可發(fā)生過(guò)敏、靜脈炎、肝功能損害或低鉀，尤其累積較大劑量時(shí)可發(fā)生不可逆的腎功能損害。本研究中使用兩性霉素B的患者有兩例出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損害，其中1例死于嚴(yán)重腎功能衰竭。目前臨床醫(yī)生更多地選擇使用毒副作用較小的兩性霉素B脂質(zhì)體作為初始用藥，患者耐受性更好，推薦劑量為5 mg/(kg·d)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者可以增加到10 mg/(kg·d)[8]。為提高療效，已有研究者及臨床醫(yī)生開(kāi)始嘗試多藥聯(lián)合治療，包括多烯類(lèi)與棘白菌素。多烯類(lèi)與地拉羅司。多烯類(lèi)與泊沙康唑聯(lián)合。在鼠播散性毛霉菌病模型中，卡泊芬凈聯(lián)合多烯類(lèi)。米卡芬凈或阿尼芬凈聯(lián)合多烯類(lèi)。地拉羅司聯(lián)合多烯類(lèi)都被證明可明顯改善生存率[9～11]。泊沙康唑聯(lián)合多烯類(lèi)的動(dòng)物模型的結(jié)果不盡人意，但也有研究認(rèn)為泊沙康唑單藥可以作為多烯類(lèi)無(wú)效或不能耐受時(shí)的有效補(bǔ)救治療藥物[12]。這些治療方案的研究都基于動(dòng)物模型和回顧分析，尚有待于大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，肺毛霉菌病在臨床罕見(jiàn)，多發(fā)生在糖尿病、粒細(xì)胞減少、免疫低下的患者，病情重，發(fā)生大咯血風(fēng)險(xiǎn)高，死亡率高，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查多不具特異性，胸部CT出現(xiàn)反暈輪征對(duì)診斷具有一定提示價(jià)值，組織病理檢查仍是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)行支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿檢查有助于早期診斷，治療仍較困難，以?xún)尚悦顾谺或其脂質(zhì)體為主，聯(lián)合藥物治療的療效有待進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究評(píng)估。

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Clinical characteristics，diagnosis and treatment of 18 cases with pulmonary mucormycosis

JIA Lian1，LIANG Zong-an1，LIU Dan1，HUANG Yi2

(1.Department of Respiratory and Critical Care Medicine，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Clinical Laboratory Department，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

LIANGZong-an

Objective To investigate the clinical and radiological characteristics，diagnosis，treatment and prognosis of patients with pulmonary mucormycosis.Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 18 patients diagnosed as pulmonary mucormycosis at department of respiratory and critical care medicine in the West China Hospital，Sichuan University between January 2010 and January 2015.Results The 18 patients consisted of 15 males and 3 females with an average age of 54.28 ±17.28 years old.Among those cases recruited，2 were healthy subjects，8 cases with type II diabetes，3 with blood system diseases，2 with of autoimmune diseases，2 with chronic hepatic disease，2 with chronic kidney diseases，2 cases with chronic lung diseases，and 1 case with lung adenocarcinoma.Common symptoms included cough，fever，hemoptysis，chest pain and dyspnea.The image features of chest showed infiltrates，cavity，nodules，and mass by computer tomography scanning.Of the patients，12 cases were histopathologically diagnosed，5 cases through positive report of multiple sputum culture and 1 case through blood culture.Eight of 18 cases survived with the basic treatment of amphotericin B/liposomal amphotericin B.Conclusion Histopathologic diagnosis is pivotal for diagnosis.Amphotericin B/ liposomal amphotericin B are the preferred drug for treatment.

Pulmonary mucormycosis；Clinical characteristics；Diagnosis；Treatment

梁宗安

R563

A

1672-6170(2016)03-0090-03

2016-03-15；

2016-04-12)