陳　炎，陳亞蓓，陶榮芳

·理論探索·

歐洲心律協(xié)會(huì)新口服抗凝劑在非瓣膜病性心房顫動(dòng)病人中的應(yīng)用實(shí)踐指南解讀

陳炎，陳亞蓓，陶榮芳

安徽省明光市中醫(yī)院(安徽明光 239400)，E-mail：mgyc2394@163.com

關(guān)鍵詞：新口服抗凝劑；非瓣膜病性心房顫動(dòng)；指南

最近歐洲心律協(xié)會(huì)(EHRA)發(fā)表了《新口服抗凝劑(NOAC)在非瓣膜病性心房顫動(dòng)病人中的應(yīng)用實(shí)踐指南》[1]。全文共27頁，15個(gè)章節(jié)，由9位國(guó)際頂級(jí)專家執(zhí)筆，附參考文獻(xiàn)101篇。主要內(nèi)容包括：NOAC病人實(shí)踐指南的啟動(dòng)和后續(xù)計(jì)劃，如何衡量NOAC的抗凝效果？NOAC的藥物相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)，抗凝治療方案之間的切換，確保遵守NOAC的攝入劑量，如何處理劑量錯(cuò)誤？慢性腎臟疾病病人，假如疑為過量但無出血或凝血試驗(yàn)提示存在出血風(fēng)險(xiǎn)怎么辦？ 出血并發(fā)癥的管理，病人接受有計(jì)劃的介入或消融，病人接受緊急介入手術(shù)，冠狀動(dòng)脈疾病合并心房顫動(dòng)，NOAC治療病人的復(fù)律，NOAC期間出現(xiàn)的急性卒中及惡性腫瘤病人房顫的NOAC及維生素K拮抗劑(VKA)治療。NOAC包括[2]：直接凝血酶抑制劑[達(dá)比加群(dabigatran)]及活化X因子(FXa)抑制劑[利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)]。詳見表1。

表1　批準(zhǔn)用于非瓣膜病性心房顫動(dòng)病人預(yù)防系統(tǒng)性栓塞或卒中的NOAC

1NOAC治療的開始及隨訪

和其他的用藥原則一樣，使用NOAC前首先應(yīng)評(píng)估其適應(yīng)證、安全性及病人本人意愿。指南介紹了各種NOACs的藥代動(dòng)力學(xué)，以盡量減少用藥的盲目性。一旦NOAC治療開始，用藥者必須做好定期隨訪，強(qiáng)調(diào)發(fā)放和攜帶列有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和用藥信息的抗凝治療卡片的重要性，以保證病人能獲得連貫有序的隨訪。

2藥物的相互作用

2.1食物的攝入量和制酸劑①由于食物攝入量會(huì)影響利伐沙班的吸收和生物利用度(曲線下的血藥濃度增加了39%的面積)，推薦利伐沙班應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用；②食物攝入量不影響達(dá)比加群的吸收，因此對(duì)進(jìn)餐無特殊要求。服用其他NOAC也不必考慮是否進(jìn)餐[3]。達(dá)比加群在胃腸道中的吸收依賴于酸性環(huán)境，合并使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)及H2-受體阻斷劑(H2RB)可導(dǎo)致生物利用度輕度降低，但對(duì)臨床療效無影響。因此，抗酸劑的使用并不構(gòu)成達(dá)比加群使用的禁忌證[4]。

2.2心率和節(jié)律控制藥物控制心率和抗心律失常藥物可與P糖蛋白(P-gp)相互作用，因此與NOAC合用時(shí)應(yīng)注意，①維拉帕米：達(dá)比加群服用2 h內(nèi)服用維拉帕米立即釋放制劑，達(dá)比加群的血漿水平可能會(huì)增加180%，兩者服用間隔時(shí)間≥2 h，可消除這種相互作用(但在臨床實(shí)踐中很難保證安全)。使用維拉帕米緩釋制劑達(dá)比加群可能會(huì)增加60%。依度沙班也有類似的相互作用。因此這兩者與維拉帕米合用時(shí)NOAC的劑量應(yīng)減小。②地爾硫卓：有較弱的P-gp抑制作用，可使阿哌沙班的血漿濃度增加40%，為無關(guān)的相互作用。③決奈達(dá)?。簩?duì)達(dá)比加群的血漿水平有很強(qiáng)的影響，構(gòu)成同時(shí)使用的禁忌證。對(duì)于FXa-抑制劑尚無有用的數(shù)據(jù)，但仍應(yīng)謹(jǐn)慎。雖然胺碘酮可使達(dá)比加群血漿水平略有增加，達(dá)比加群劑量不必減少，但尚應(yīng)評(píng)估其他因素。

2.3其他藥物指南列出了其他一些抑制CYP3A4和P-gp的藥物，由于影響較小可以合用。

2.4藥效學(xué)相互作用除了藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，聯(lián)合NOAC與其他抗凝劑，血小板抑制劑(阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替卡格雷等)，非甾體類抗炎藥均會(huì)增加NOAC的出血風(fēng)險(xiǎn)。有數(shù)據(jù)表明與抗血小板藥物合用出血風(fēng)險(xiǎn)至少增加了60%(類似與維生素K拮抗劑合用)。因此，這種合用應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡每個(gè)案例的潛在利益。雙重抗血小板藥物與NOAC聯(lián)合需要積極的措施，以減少三聯(lián)療法用藥時(shí)間[5]。

3不同方案間的切換[6-7]

3.1維生素K拮抗劑切換為NOAC如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)小于2.0，可直接開始應(yīng)用NOAC；如果INR為2.0～2.5，NOAC可以立即或第2天使用。若INR大于2.5，應(yīng)待其降至2.5以下時(shí)再考慮使用。

3.2注射抗凝劑切換為NOAC普通肝素(UFH)靜脈注射：UFH停止使用后(t1/2±2 h)NOAC就可以立即開始使用。慢性腎臟病(CKD)病人肝素清除時(shí)間較長(zhǎng)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。低分子肝素(LMWH)：在下1個(gè)劑量LMWH使用時(shí)即可開始使用NOAC。

3.3NOAC切換為VKA由于VKA起效慢，NOAC切換為VKA時(shí)尤應(yīng)謹(jǐn)慎，須同時(shí)合用NOAC和VKA 5 d～10 d，至INR達(dá)靶目標(biāo)，且具有較大的個(gè)體差異。同樣LMWH切換為VKA也類似。不推薦苊香豆醇和華法林使用負(fù)荷劑量，但苯丙香豆素應(yīng)適量。由于NOAC對(duì)INR可能會(huì)有額外的影響(尤其是在FXa抑制劑)，以下幾點(diǎn)對(duì)確保抗凝的充分非常重要：在合并用藥期間INR測(cè)定應(yīng)在下一次服用NOAC前，及最后一劑NOAC(即單獨(dú)VKA治療)使用后的24 h應(yīng)予以復(fù)查，以保證足夠的抗凝。推薦在第1個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)INR，直至已達(dá)到穩(wěn)定的數(shù)值(即連續(xù)3次測(cè)量值在2.0～3.0)。

3.4NOAC切換為注射抗凝劑當(dāng)NOAC應(yīng)給予下一劑量時(shí)注射抗凝劑(UFH，LMWH)即可啟動(dòng)。

3.5NOAC切換為NOAC當(dāng)應(yīng)給予下一劑量NOAC時(shí)，替代的NOAC即可啟用，除非治療血漿濃度較預(yù)期的高(如腎功能受損的病人)。在這種情況下，可能需較長(zhǎng)的給藥間隔時(shí)間。

3.6阿司匹林或氯吡格雷切換為NOAC停用阿司匹林或氯吡格雷時(shí)NOAC可立即開始使用，除非需要聯(lián)合治療的，盡管聯(lián)合用藥會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

4劑量錯(cuò)誤及出血并發(fā)癥的處理[8]

在日常實(shí)踐中有關(guān)劑量錯(cuò)誤的問題是非常普遍的。通常病人會(huì)通過電話與醫(yī)院辦公室，甚至國(guó)家毒物中心聯(lián)絡(luò)。可取的做法是為這些單位的員工準(zhǔn)備在這些情況下應(yīng)如何建議病人的說明。要防止這些情況的發(fā)生應(yīng)敦促使用NOAC病人詳細(xì)記載藥物的用法。

4.1漏服不應(yīng)加倍補(bǔ)服來彌補(bǔ)。漏服1劑時(shí)，可在用藥間期未過半時(shí)補(bǔ)服。如NOAC給藥方案為12 h1次，可在漏服未超過6 h時(shí)補(bǔ)服；如NOAC給藥方案為每日1次，可在漏服未超過12 h時(shí)補(bǔ)服。如已無法補(bǔ)服，則應(yīng)跳過此次用藥并規(guī)律服用下劑藥物。

4.2誤服雙倍劑量對(duì)于12 h1次給藥方案的可以停服下一個(gè)計(jì)劃劑量(即12 h后)，并在24 h后重新啟動(dòng)服藥方案。如為每日1次的給藥方案，病人應(yīng)繼續(xù)正常的給藥方案，即不跳過下一個(gè)每日劑量。

4.3不確定是否已服藥有時(shí)病人忘記是否已經(jīng)服過藥了，應(yīng)讓病人繼續(xù)原方案服用。即12 h1次的不用補(bǔ)服，在12 h間隔后按計(jì)劃規(guī)律服藥；對(duì)每日1次給藥方案的，應(yīng)補(bǔ)服1劑藥物后繼續(xù)按計(jì)劃用藥。

4.4過量依據(jù)懷疑過量的劑量，建議住院監(jiān)測(cè)或其他緊急措施。

4.5出血性并發(fā)癥由于尚無針對(duì)NOAC的有效拮抗劑，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。又因多數(shù)NOAC半衰期約為12 h，時(shí)間是最重要的拮抗劑，在未出血時(shí)通常只需密切觀察，對(duì)于出血病人指南推薦了不同方法。如達(dá)比加群可通過血液透析消除，Xa因子抑制劑因血漿結(jié)合力高，透析不能降低其血漿濃度，可試用凝血酶原復(fù)合物(PCC)和活化Ⅶ因子。

4.5.1非致死性出血①了解用藥方案及末次用藥時(shí)間；②估計(jì)止血恢復(fù)正常時(shí)間：達(dá)比加群腎功能正常為12 h～24 h，內(nèi)生肌酐清除率(CrCl)50 mL/min～80 mL/min為24 h～36 h，CrCl 30 mL/min～50 mL/min為36 h～48 h，CrCl<30 mL/min，≥48 h；Xa因子抑制劑為12 h～24 h；③維持利尿；④局部止血措施；⑤補(bǔ)液，需要時(shí)用膠體液；⑥必要時(shí)可用紅細(xì)胞和血小板替代物；⑦新鮮冰凍血漿擴(kuò)容；⑧氨甲環(huán)酸，去氨加壓素；⑨達(dá)比加群可考慮血液透析(不推薦碳柱血液灌流)。

4.5.2致死性出血除上述全部治療外可采用PCC 25 U/ kg，每日1次～2次；活化PCC 50 IE/kg～200 IE/kg；活化Ⅶ因子 90 μg/kg。

5CKD病人[9]

CKD可使房顫(AF)病人血栓栓塞事件和出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。最近的研究結(jié)果表明，肌酐清除率<60 mL/min，可能是卒中和全身性栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。VKA治療?？墒笴KD病人的中風(fēng)或血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但也使出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。指南建議：①對(duì)伴有輕度、中度CKD的AF病人使用NOAC是合理的選擇，NOAC與VKA的獲益風(fēng)險(xiǎn)比相近，但NOAC因腎功能不全所致出血增多的程度顯著低于VKA；②晚期CKD目前尚缺少試驗(yàn)或臨床資料對(duì)此類病人應(yīng)用NOAC的經(jīng)驗(yàn)，ESC在指南中不推薦對(duì)其應(yīng)用NOAC，所有NOAC均沒有被批準(zhǔn)用于透析病人。AF病人是否要抗凝治療主要根據(jù)CHA2DS2及CHA2DS2-VASc評(píng)分，而無論CHA2DS2還是CHA2DS2-VASc評(píng)分均未將腎功能不全納入評(píng)分體系，因此對(duì)此類病人還是應(yīng)根據(jù)CHA2DS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分決定是否抗凝，需要抗凝的仍應(yīng)考慮VKA(華法林)抗凝；③由于NOAC或多或少會(huì)通過腎臟清除，因此在CKD病人中須密切隨訪腎功能，尤其是使用達(dá)比加群的(主要經(jīng)腎清除)，監(jiān)測(cè)腎功能尤其重要。

6手術(shù)病人

6.1外科手術(shù)或消融治療病人

6.1.1何時(shí)停止NOAC指南總結(jié)了不同NOAC的停藥標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)無嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的常見手術(shù)(如牙科操作，青光眼，白內(nèi)障)，可在NOAC谷濃度期間進(jìn)行，即在末次用藥后12 h(每日2次用藥的)或24 h(每日1次用藥的)進(jìn)行手術(shù)(省略1次用藥)；②輕度出血風(fēng)險(xiǎn)，腎功能正常的，擇期限手術(shù)前24 h停用NOACs；③有嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在手術(shù)前48 h停用NOAC。

6.1.2何時(shí)重新啟動(dòng)NOACs ？①術(shù)中可充分止血的，術(shù)后6 h～8 h重新應(yīng)用NOAC；②一般應(yīng)在術(shù)后48 h～72 h；③指南推薦啟用簡(jiǎn)化靜脈血栓預(yù)防措施，或在術(shù)后6 h～8 h應(yīng)用中等劑量LMWH。

6.1.3關(guān)于房顫消融主張持續(xù)應(yīng)用VKA，INR2.0～3.0。NOAC相關(guān)臨床證據(jù)非常有限。

6.2急診手術(shù)停用NOAC?？赡艿脑捑驮谀┐斡盟?2 h，最好24 h后手術(shù)。

6.3心臟復(fù)律病人主要基于ESC指南AF持續(xù)時(shí)間>48 h或持續(xù)時(shí)間不詳?shù)膹?fù)律前至少應(yīng)口服抗凝劑3周，或行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖排除左房血栓。復(fù)律后應(yīng)繼續(xù)口服4周。

7房顫合并冠心病病人[10-11]

7.1房顫病人NOAC治療期間發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)管理的推薦①暫時(shí)停用NOAC。② 立即啟動(dòng)DAPT，除非在體弱伴高出血風(fēng)險(xiǎn)病人(先單用阿司匹林，以后再用DAPT，直到NOAC抗凝作用完全消失)。在急性階段不推薦單用氯吡格雷，除非病人對(duì)阿司匹林過敏。③小劑量阿司匹林(負(fù)荷量150 mg～300 mg，之后75 mg/d～100 mg/d)，最好與二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(替卡格雷或普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷)聯(lián)用。 ④ 在NOAC抗凝作用完全消失后應(yīng)啟動(dòng)注射的抗凝治療。由于其較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)，磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)優(yōu)先選擇。⑤在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的情況下，強(qiáng)烈推薦直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。如果纖溶是唯一可用的再灌注治療，在NOAC作用消失前，不能使用UFH或依諾肝素。⑥在NSTE-ACS的情況下：如果不是急癥，應(yīng)待NOAC作用完全消失后進(jìn)行延期冠狀動(dòng)脈造影；按具體實(shí)踐進(jìn)行圍術(shù)期抗凝(最好是UFH或比伐盧定)。⑦在PCI時(shí)，因能降低穿刺部位出血風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)橈動(dòng)脈途徑是首選；如果可能并有適應(yīng)證，不放支架的球囊血管成形術(shù)可顯著減少長(zhǎng)期三聯(lián)療法的需要；裸金屬支架可縮短雙重或三重治療療程而首選；加用注射抗凝，無論最后一劑NOAC使用的時(shí)間；由于其半衰期短和出血風(fēng)險(xiǎn)低，圍術(shù)期首選比伐盧定，PCI術(shù)后立即停用；除非是在急救時(shí)，否則應(yīng)避免應(yīng)用糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制劑。⑧在需要(廣泛)血運(yùn)重建的病人，冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)可避免長(zhǎng)期的三聯(lián)療法，可能是首選；⑨根據(jù)出血和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，重新啟動(dòng)并減少NOAC劑量，以達(dá)到雙重或三重療法的最短療程；⑩新的血小板抑制劑普拉格雷和替卡格雷尚未與口服抗凝劑(OAC)或NOAC進(jìn)行評(píng)價(jià)。需等待進(jìn)一步聯(lián)合這些血小板抑制劑和NOAC數(shù)據(jù)的發(fā)表。

7.2在近期(<1年)ACS病人中新發(fā)AF的推薦①在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成低危或中危病人中(GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分<118分)，可考慮在1個(gè)月～3個(gè)月后應(yīng)用VKA單藥治療[或置入藥物洗脫支架(DES) 6個(gè)月后]，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)升高時(shí)(HAS-BLED≥3)；②在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成高危病人中(GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>118分)，可能需加用抗血小板單藥治療(優(yōu)選氯吡格雷)，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)尚可接受時(shí)(HAS-BLED<3分)；③低CHA2DS2-VASc評(píng)分(即≤1分)，但動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高的(即GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>118分)可選擇不聯(lián)合抗凝藥的雙聯(lián)抗血小板治療； ④如有NOAC應(yīng)用指征，考慮到達(dá)比加群導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)升高，可優(yōu)選 FXa抑制劑，但須權(quán)衡總體臨床效果； ⑤ 如有達(dá)比加群應(yīng)用指征，小劑量(110 mg，每日2次)可能會(huì)是優(yōu)選，可聯(lián)合小劑量阿司匹林或氯吡格雷； ⑥超小劑量利伐沙班(2.5 mg或5 mg，每日2次)結(jié)合DAPT尚未在AF病人中接受評(píng)估，當(dāng)前不推薦。

7.3>1年ACS病人中關(guān)于新發(fā)AF的推薦①由于ACS后單用VKA優(yōu)于阿司匹林，因此不聯(lián)合抗血小板藥物的抗凝治療對(duì)多數(shù)伴穩(wěn)定性冠心病的AF病人已足夠； ②由于NOAC的優(yōu)點(diǎn)超過VKA，而且很可能會(huì)被保留在穩(wěn)定性冠心病合并AF的治療，NOAC很可能是VKA安全和有效的替代品； ③在一般情況下，對(duì)于使用哪一種NOAC沒有特別的推薦，雖然達(dá)比加群有小幅優(yōu)勢(shì)(但這并不影響整體臨床受益)； ④如選中達(dá)比加群，較低劑量(110 mg，每日2次)加低劑量阿司匹林可能是一個(gè)明智的選擇(對(duì)阿司匹林過敏的情況下可選氯吡格雷)，特別是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成高危但出血風(fēng)險(xiǎn)低的病人。

8卒中

8.1急性期

8.1.1急性出血性卒中腦出血(ICH)病人中有12%～14%是接受VKA治療者。治療口服抗凝劑所致ICH，指南只限于對(duì)VKA的策略，維生素K是一種解毒劑，但其作用太慢不能制止腦出血病灶的擴(kuò)大。因而有推薦用PCC或新鮮冷凍血漿治療華法林所致ICH。至于有關(guān)NOAC的數(shù)據(jù)尚缺乏，應(yīng)盡可能迅速糾正凝血狀況。由于沒有針對(duì)NOAC的特效解毒劑，首先應(yīng)停用有關(guān)藥物和支持療法。有限的資料關(guān)于使用特效促凝劑如PCC和活化Ⅶ因子治療NOAC所致嚴(yán)重出血，指南已作討論，其療效和安全性有待進(jìn)一步評(píng)估。

8.1.2急性缺血性卒中根據(jù)現(xiàn)行指南重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓的時(shí)間窗是卒中發(fā)病后4.5 h之內(nèi)，由于NOAC的血漿半衰期為8 h～17 h，因此無法在NOAC末次用藥48 h內(nèi)(相當(dāng)于4個(gè)血漿半衰期)進(jìn)行溶栓治療。如在48 h內(nèi)曾用過NOAC或凝血試驗(yàn)不可用或凝血試驗(yàn)結(jié)果有異常，對(duì)阻塞血管行機(jī)械再通可考慮作為替代性治療方案。

8.2急性期后管理

8.2.1出血性卒中如估計(jì)新發(fā)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低，而心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的，可在顱內(nèi)出血后10 d～14 d重新應(yīng)用NOAC。

8.2.2缺血性卒中應(yīng)視梗死面積決定是否繼續(xù)應(yīng)用NOAC。學(xué)者提出1-3-6-12法則，即短暫性腦缺血發(fā)作后1 d，小型非致殘性梗死后3 d，中度卒中后6 d，大面積梗死應(yīng)在2周或3周后重新啟動(dòng)抗凝治療。

心源性栓塞應(yīng)盡快啟動(dòng)NOAC抗凝治療，無需采用LMWH過渡，阿司匹林不可作為替代方案。對(duì)不適宜用VKA預(yù)防血栓栓塞的AF病人，Xa因子抑制劑阿哌沙班預(yù)防卒中的效果優(yōu)于阿司匹林。

9惡性腫瘤病人

患惡性腫瘤正在接受NOAC治療的穩(wěn)定的AF病人，如需①接受適度骨髓抑制治療：可繼續(xù)應(yīng)用NOAC。②計(jì)劃實(shí)施強(qiáng)效骨髓抑制性化療或放療：考慮暫時(shí)減小NOAC劑量或停藥，并進(jìn)行有關(guān)檢查如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝，腎功能等。③PPI及H2RB：使用無禁忌，所有接受抗凝治療的均應(yīng)考慮使用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hein Heidbuchel，Peter Verhamme，Marco Alings，et al.European Heart Rhythm Association Practical Guidelines on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Europace，2013，15： 625-651.

[2] Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al.Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Europace，2012，14：1385-1413.

[3]Hendriks JM，de Wit R，Crijns HJ，et al.Nurse-led care vs.usual care for patients with atrial fibrillation： results of a randomized trial of integrated chronic care vs.routine clinical care in ambulatory patients with atrial fibrillation[J].Eur Heart J，2012，33：2692-2699.

[4]Berti D，Hendriks JM，Brandes A，et al.A proposal for interdisciplinary，nurse-coordinated atrial fibrillation expert programmes as a way to structure daily practice[J].Eur Heart J，2013，34(35)：2725-2730.

[5]van Ryn J，Baruch L，Clemens A.Interpretation of point-of-care INR results in patients treated with dabigatran[J].Am J Med，2012，125：417-420.

[6]Huisman MV，Lip GY，Diener HC，et al.Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation： resolving uncertainties in routine practice[J].Thromb Haemost，2012，107：838-847.

[7]Douxfils J，Mullier F，Robert S，et al.Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays.Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate[J].Thromb and Haemost，2012，107：985-997.

[8]Lahaye SA，Gibbens SL，Ball DG，et al.A clinical decision aid for the selection of antithrombotic therapy for the prevention of stroke due to atrial fibrillation[J].Eur Heart J， 2012，33：2163-2171.

[9]Hartter S，Koenen-Bergmann M，Sharma A，et al.Decrease in the oral bioavailability of dabigatran etexilate after comedication with rifampicin[J].Brit J Clin Pharmacol，2012，74：490-500.

[10]Dans AL，Connolly SJ，Wallentin L，et al.Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial[J].Circulation，2013，127：634-640.

[11]Mega JL，Braunwald E，Wiviott SD，et al.Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2012，366：9-19.

(本文編輯郭懷印)

中圖分類號(hào)：R541.7R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．02．036

文章編號(hào)：1672-1349(2016)02-0207-04

(收稿日期：2015-09-20)