馬　英，胡細(xì)枚，袁裕鈞，宋　婷，徐　昕，劉　喆，張冬平，馮　娟

A型肉毒毒素治療偏側(cè)面肌痙攣臨床分析

馬英*，胡細(xì)枚，袁裕鈞，宋婷，徐昕，劉喆，張冬平，馮娟

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110004

[摘要]目的觀察國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口A型肉毒毒素(BTX-A)治療偏側(cè)面肌痙攣(HFS)的臨床效果。方法總結(jié)2013年5月至2015年11月就診于我院門診的215例HFS患者及39例接受BTX-A治療HFS患者的臨床特點(diǎn)，包括性別、面部受累部位、病情程度、發(fā)病年齡及病程等特點(diǎn)；比較注射保妥適32例次和衡力20例次的肉毒素用量、治療效果、療效持續(xù)時(shí)間及不良反應(yīng)，總結(jié)重復(fù)注射及藥物互換時(shí)的療效，總結(jié)注射部位與常規(guī)注射部位的變化。結(jié)果215例HFS中，女性154例，占71.63%；面部受累左側(cè)略占優(yōu)勢(shì)；平均發(fā)病年齡45歲，平均病程24個(gè)月；病情程度中及重度169例。在接受BTX-A治療的39例中，女性、受累左側(cè)面部和病情程度重居多，重復(fù)治療7例，共注射52例次。保妥適組和衡力組間肉毒素用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)，治療效果亦無顯著差異(P=1.000)，治療平均有效時(shí)間組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.309)，不良反應(yīng)無明顯差異(P=0.849)。重復(fù)注射及藥物互換時(shí)無療效減退。根據(jù)痙攣肌肉受累部位不同，注射部位在常規(guī)部位上增加了耳后鐙骨肌和頸部頸闊肌。結(jié)論局部注射國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口BTX-A治療HFS同樣療效顯著，毒副作用少、安全性高,可重復(fù)使用。并且重復(fù)注射時(shí)，進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)BTX-A可以互換，注射部位增加了鐙骨肌和頸闊肌，能更好改善痙攣肌肉群癥狀。

[關(guān)鍵詞]偏側(cè)面肌痙攣；A型肉毒毒素

0引言

偏側(cè)面肌痙攣(Hemifacial spasm,HFS)表現(xiàn)為陣發(fā)性偏側(cè)面肌的不自主抽動(dòng)，是面部運(yùn)動(dòng)障礙最常見的不自主運(yùn)動(dòng)，發(fā)病早期針灸、理療及口服藥物的治療方法效果短暫，隨著疾病的進(jìn)展效果逐漸不理想。自從1985年Mauriello等首先應(yīng)用A型肉毒毒素(Botulinum toxin-A,BTX-A)治療HFS，并且臨床中取得了顯著療效，BTX-A已逐漸成為治療HFS的首選方法[1-2]。目前國(guó)內(nèi)BTX-A有2種：進(jìn)口BTX-A(保妥適)和國(guó)產(chǎn)BTX-A(衡力)。本研究總結(jié)2013年5月至2015年11月就診于我院門診的HFS患者的臨床表現(xiàn)及其應(yīng)用BTX-A多點(diǎn)注射治療情況，就這2種藥物的效果、注射部位、用量、持續(xù)時(shí)間及安全性進(jìn)行回顧性分析。觀察進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)BTX-A治療的有效性及安全性，觀察重復(fù)應(yīng)用及藥物互換是否影響療效，探討注射部位的改進(jìn)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象于2013年5月至2015年11月就診于我院門診的HFS患者，依據(jù)《神經(jīng)病學(xué)》第8版的HFS診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[3]。完善頭CT或者頭MRI/頭面神經(jīng)MRI+MRA以除外繼發(fā)性面肌痙攣?；颊咴谶M(jìn)行肉毒素治療前均應(yīng)用過針灸/理療/口服藥物治療，效果不佳或者無效。治療前簽署知情同意書及同意影像資料的采集。

1.2治療方法保妥適組采用BTX-A(保妥適，進(jìn)口藥品批號(hào)：S201270023,100 U/支)，衡力組采用BTX-A(衡力，國(guó)藥準(zhǔn)字：S10970037,100 U/支)。注射方法：用0.5%生理鹽水配制成50 U/mL的濃度，常規(guī)消毒，采用1 mL皮試注射器和4～5號(hào)針頭進(jìn)行面部皮下或肌肉多點(diǎn)注射。依據(jù)痙攣肌肉分布選擇眼輪匝肌、瞼板肌、口輪匝肌、提上唇鼻翼肌、上唇方肌、鼻旁肌、笑肌、顴肌、皺眉肌、額肌、鐙骨肌、頸闊肌等。依據(jù)患者痙攣的程度、痙攣肌的大小和形狀計(jì)劃注射點(diǎn)和每點(diǎn)注射量，一般每點(diǎn)1.25～5 U，每塊肌肉注射量在2.5～10 U，選擇對(duì)側(cè)關(guān)鍵肌及皺紋處進(jìn)行1/3量注射，以利面部五官對(duì)稱，總劑量在40～75 U。眼輪匝肌注射時(shí)，分別于眼上、下眼輪匝肌中內(nèi)1/3、中外1/3處及距外眥部顳側(cè)眼輪匝肌5 mm處注射，避免在上瞼提肌附近注射，這樣可減少眼瞼下垂的并發(fā)癥，避免在下眼瞼內(nèi)、中側(cè)注射，以減少向下斜肌的擴(kuò)散，可減少復(fù)視的并發(fā)癥。術(shù)畢留觀10 min。囑咐24 h內(nèi)禁止按摩和擦洗注射部位。一般注射后3 d內(nèi)起效，1～2周達(dá)高峰，患者在注射1周和4周后回訪，以后6個(gè)月及12個(gè)月復(fù)診1次[1，4-7]。

1.3療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)肌肉痙攣強(qiáng)度分級(jí)，Cohen標(biāo)準(zhǔn)[8]分級(jí)。0級(jí)：無痙攣；Ⅰ級(jí)：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ級(jí)：輕度痙攣，無功能障礙；Ⅲ級(jí)：明顯痙攣，輕度功能障礙；Ⅳ級(jí)：嚴(yán)重痙攣和功能障礙，影響工作、生活。根據(jù)肌肉痙攣強(qiáng)度分級(jí)，病情程度分為輕、中及重度，輕度：Cohen標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)為0～Ⅱ級(jí)；中度：Cohen標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)為Ⅲ級(jí)；重度：Cohen標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)為Ⅳ級(jí)。治療后，按照Shorr[9]療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：痙攣強(qiáng)度Ⅱ～Ⅳ級(jí)降至0級(jí)；明顯緩解：痙攣強(qiáng)度Ⅱ～Ⅲ降至Ⅰ級(jí)，Ⅳ級(jí)降至Ⅰ～Ⅱ級(jí)；部分緩解：痙攣Ⅲ級(jí)降至Ⅱ級(jí)，Ⅳ級(jí)降至Ⅲ級(jí)；無效：痙攣強(qiáng)度分級(jí)無變化。

1.4觀察指標(biāo)觀察所有患者在注射前和注射后1周、1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的臨床療效、病情變化及不良反應(yīng)，并做好記錄。

1.5統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 22統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料用中位數(shù)(最小值，最大值)表示，應(yīng)用秩和檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，采用卡方檢驗(yàn)比較組間差異，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1面肌痙攣應(yīng)用肉毒素治療的臨床分析2013年5月至2015年11月門診就診HFS患者215例，男61例(28.37%)、女154例(71.63%)；面部受累左側(cè)112例、右側(cè)102例、雙側(cè)1例；平均發(fā)病年齡45歲(1,73)，平均病程24個(gè)月(0,360)；病情程度：中及重度169例，中度76例(44.97%)，重度93例(55.03%)。HFS患者中接受肉毒毒素治療39例(男12例、女27例)，痙攣部位累及面部右側(cè)15例、左側(cè)24例，病情程度中度3例，重度36例。重復(fù)治療7例，重復(fù)注射13例次，重復(fù)注射時(shí)換用藥物3例次(進(jìn)口換國(guó)產(chǎn)1例次，國(guó)產(chǎn)換用進(jìn)口2例次)，初次及重復(fù)注射總共52例次，其中1例在治療2次后進(jìn)行微血管減壓術(shù)。注射藥物采用保妥適32例次，采用衡力20例次；注射為常規(guī)部位37例次，常規(guī)+耳后或/和頸部15例次。平均有效時(shí)間5個(gè)月(4,10)。其中重復(fù)注射的病例、注射次數(shù)、注射保妥適及衡力的例次、注射部位次數(shù)在性別、受累部位、病情程度中的分層分布如表1所示。

2.2兩種肉毒毒素的療效及不良反應(yīng)比較如表2所示，保妥適組32例次，衡力組20例次，包含了重復(fù)注射的13例次，其中重復(fù)注射時(shí)進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)藥物互換的3例次；保妥適組及衡力組的肉毒素用量平均值都為50，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)。保妥適組、衡力組的治療效果、治療平均有效時(shí)間、療效持續(xù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。保妥適組出現(xiàn)不良反應(yīng)2例，衡力組出現(xiàn)1例，其中，眼瞼閉合不全、輕度面癱伴有輕度類感冒癥狀1例，眼瞼閉合不全、輕度面癱2例，出現(xiàn)上述癥狀后，未給予特殊處置，并且在短期內(nèi)完全恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。另外，重復(fù)注射的13例次的平均用藥量50 U(50,75)，平均療效持續(xù)時(shí)間為5.154(4,8)個(gè)月，完全緩解8例，明顯緩解5例，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表1　應(yīng)用肉毒毒素治療的偏側(cè)面肌痙攣病例的臨床資料

表2　保妥適及衡力的治療效果比較

3討論

HFS的臨床特征性表現(xiàn)為不自主擠閉眼、面肌抽搐，發(fā)作無規(guī)律，間歇時(shí)間不定。早期可在活動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，睡眠時(shí)消失，晚期趨向穩(wěn)定，病程呈進(jìn)行性進(jìn)展。HFS患者雖無明顯疼痛，但可出現(xiàn)社會(huì)或心理功能障礙，如Scheidt等[10]發(fā)現(xiàn)瞼肌和面肌痙攣患者生存質(zhì)量下降，患者感到生活、學(xué)習(xí)困難，影響了其正常的社交、工作及生活。HFS病因目前仍不確切，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，面神經(jīng)根在腦干出口區(qū)受血管壓迫發(fā)生脫髓鞘病變、傳入與傳出神經(jīng)纖維之間沖動(dòng)發(fā)生短路是導(dǎo)致HFS的根本原因[11-12]，這一說法通過顯微血管減壓術(shù)(MVD)在治療面肌痙攣有較好的療效得到證實(shí)，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，且仍有一定的復(fù)發(fā)率，因此尚未廣泛開展或未被患者廣泛接受[13]。另外，HFS的治療還包括口服藥物、針灸及理療，但其效果均差。BTX-A是一種作用于神經(jīng)肌肉接頭處運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢的鋅肽內(nèi)切酶，特異性切割位于突觸前膜上的細(xì)胞膜突觸小體相關(guān)蛋白SNAP-25。SNAP-25是一種促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利結(jié)合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)，BTX-A通過裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯外周乙酰膽堿的釋放，引起肌肉的化學(xué)性去神經(jīng)支配，從而引起肌肉松弛，緩解痙攣，發(fā)揮治療作用[14]。因此，其肌肉化學(xué)性去神經(jīng)支配效應(yīng)成為治療肌痙攣性疾病的理論基礎(chǔ)。并且多項(xiàng)研究表明，BTX-A治療還可以改善HFS患者的生活質(zhì)量[15-16]。所以近年來局部注射BTX-A已作為一種治療肌肉痙攣的首選方法，在臨床上得到了廣泛的認(rèn)同及推廣。

本研究總結(jié)了門診就診的215例HFS的臨床資料，其中女性154例，占71.63%，同其他研究[17-18]一致，并且面部受累左側(cè)略多，病情程度中、重度較多(169例)，可能與病情程度輕的患者就診率低等因素有關(guān)。在39例接受肉毒素治療的HFS中，其病變程度以重度為主，也體現(xiàn)了女性患者占優(yōu)勢(shì)，同時(shí)受累部位左側(cè)面部居多。共注射52例次，其中接受重復(fù)治療只有7例，重復(fù)注射13例次，可能與觀察時(shí)間短、病源流動(dòng)及地域經(jīng)濟(jì)等多因素有關(guān)。并且在重復(fù)注射時(shí)換用藥物的有3例次，其中進(jìn)口換國(guó)產(chǎn)1例次、國(guó)產(chǎn)換進(jìn)口2例次。根據(jù)HFS痙攣肌肉累及面部肌肉、頸闊肌及鐙骨肌的不同，大部分(37例次)采用常規(guī)部位(面部)注射，少數(shù)(15例次)采用常規(guī)+耳后或/和頸部，注射部位在以往的研究[19-20]上有所改進(jìn)，增加了耳后鐙骨肌和頸部頸闊肌注射，能更好地改善痙攣肌肉群痙攣癥狀。

我國(guó)上世紀(jì)也開始研制和應(yīng)用BTX-A治療局限性肌張力障礙和肌肉痙攣，國(guó)產(chǎn)BTX-A也有優(yōu)良的臨床療效，成本較低，價(jià)格便宜。并且多項(xiàng)研究提示，國(guó)產(chǎn)BTX-A與進(jìn)口BTX-A在療效、作用維持時(shí)間、不良反應(yīng)方面無明顯的差別[21-22]。本研究中應(yīng)用保妥適32例次，應(yīng)用衡力20例次，兩組在肉毒毒素用量、治療效果、治療平均有效時(shí)間、不良反應(yīng)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且兩組中治療效果幾乎都為完全/明顯緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，不需要特殊處置，短期內(nèi)自行恢復(fù)，無周身無力、呼吸及吞咽困難等嚴(yán)重不良反應(yīng)。重復(fù)注射及換用藥物時(shí)未影響療效，不增加不良反應(yīng)，但本研究中此類情況研究數(shù)較少，有待大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證?？梢姂?yīng)用BTX-A治療HFS安全且具有顯著臨床療效，重復(fù)使用和藥物互換不影響療效，且國(guó)產(chǎn)BTX-A和進(jìn)口BTX-A沒有明顯差異，但是國(guó)產(chǎn)BTXA價(jià)格較便宜，可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，局部注射國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口BTX-A治療HFS患者療效顯著，可迅速緩解或消除肌肉痙攣發(fā)作，其操作簡(jiǎn)單，可重復(fù)使用，毒副作用少，安全性高，并且重復(fù)注射時(shí)進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)BTX-A可以互換，注射部位增加了耳后鐙骨肌和頸部頸闊肌，能更好地改善痙攣肌肉群的痙攣癥狀。由于國(guó)產(chǎn)BTX-A價(jià)格較便宜，可能成為臨床中治療HFS的首選藥物。

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Clinical analysis of efficacy of the botulinum toxin-A in the treatment of hemifacial spasm

MA Ying*,HU Xi-mei, YUAN Yu-jun,SONG Ting,XU Xin,LIU Zhe,ZHANG Dong-ping,FENG Juan

(Department of Neurology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical effects of Chinese and imported botulinum toxin-A (BTX-A) on hemifacial spasm (HFS).MethodsTo summarize the clinical features of 215 HFS cases and those of 39 HFS cases that receiving BTX-A treatment from May 2013 to November 2015 in our hospital.The main contents included gender,facial affected area,severity,onset age,duration and other characteristics.In addition,compare the dose of botulinum toxin,the treatment effect,the effective lastting time,and adverse reactions between 32 person-times with Botox treatment and 20 person-times with Chinese BTX-A treatment.We also summarized the efficacy of repeated injection and drug exchange,and analyzed the changes between the injection site and conventional injection site.ResultsIn 215 HFS cases,female 154,the ratio of women was 71.63%;the left side facial affected area was slightly dominant;the average onset age was 45 years,and the average duration was 24 months;the degree of moderate and severe was 169 cases.Women,left side facial affected and the severe case accounted for most in 39 cases with BTX-A treatment.Seven patients chose repeated injection,and all patients accepted 52 times of injection.There was no significant difference in the dose of botulinum toxin (P=0.087);between the Botox group and Chinese BTX-A group,there was no significant difference in the treatment effect (P=1.000),the average effective time (P=0.309),and in adverse reactions (P=0.849).The treatment effect was not diminishing during repeated injections and drug exchange.According to the different affected spasm muscle,the stapedius and platysma were used as new injection sites based on conventional sites.ConclusionLocal injection of Chinese and imported BTX-A in HFS patients both had obvious therapeutic effect,less toxicity and high safety and is reusable.Furthermore,Chinese and imported BTX-A can be used interchangeably during repeated injections.Stapedius and platysma as new injection sites can better improve symptoms of spastic muscles.

Key words：Hemifacial spasm;Botulinum toxin-A

收稿日期：2016-03-01

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)青年基金(81200834)；遼寧省自然科學(xué)基金(2013021070)；沈陽市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(F10-205-1-10)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605015