周　瑜，梁靜靜，曾艷平，羅　瑛，黃興漢，盧祖能

丁苯酞改善Binswanger病患者腦血管反應(yīng)性及認(rèn)知功能的臨床研究

周瑜*，梁靜靜，曾艷平，羅瑛，黃興漢，盧祖能

武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430060

[摘要]目的探討丁苯酞對(duì)Binswanger病患者腦血管反應(yīng)性及認(rèn)知功能的影響。方法將60例Binswanger病患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例，對(duì)照組給予長春西汀注射液靜滴，治療組在此基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊口服，200 mg/次，3次/d；療程為2周。治療前后應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲屏氣試驗(yàn)評(píng)價(jià)腦血管反應(yīng)性，同時(shí)進(jìn)行P300數(shù)據(jù)采樣和MMSE、HDS量表評(píng)分以及療效評(píng)價(jià)。結(jié)果丁苯酞治療后大腦中動(dòng)脈的平均流速和血管反應(yīng)性顯著改善，治療組治療前、后P300波潛伏期及P300波幅比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MMSE和HDS量表評(píng)分顯著改善，治療組有效率為73.3%，明顯高于對(duì)照組的46.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論丁苯酞治療Binswanger病安全有效。

[關(guān)鍵詞]Binswanger?。荒X血管反應(yīng)性；認(rèn)知功能；事件相關(guān)電位P300；丁苯酞

0引言

進(jìn)行性皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(Binswanger disease，BD)是一種慢性進(jìn)行性腦病，其主要病變?cè)诖竽X白質(zhì)，臨床主要表現(xiàn)為高血壓、卒中發(fā)作史和慢性進(jìn)行性癡呆，是血管性癡呆的重要類型。隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，BD引起越來越多的關(guān)注。BD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前沒有特效治療方法。丁苯酞(dl-3n-butyphthalide，NBP)是一種新型的卒中治療藥物，有多種作用機(jī)制，本研究旨在探討丁苯酞軟膠囊治療BD患者的臨床療效及相關(guān)作用機(jī)制。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2012年1月至2014年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科及干部病房住院的BD患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。治療組30例，男18例，女12例，年齡58～87歲，平均65.6歲；對(duì)照組30例，男17例，女13例，年齡56～88歲，平均65.2歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：BD診斷參考郭志洪等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①有高血壓(或血壓不穩(wěn)定) 病史的中、老年人；②認(rèn)知障礙；③多數(shù)潛隱起病,逐漸進(jìn)展加重；④有累積出現(xiàn)的神經(jīng)體征:如運(yùn)動(dòng)、感覺障礙或僅有腱反射亢進(jìn)、病理征陽性；⑤影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；⑥除外Alzheimer病(AD)、腦白質(zhì)疏松、正常顱壓腦積水、多發(fā)性硬化、缺氧性腦病、一氧化碳中毒性腦病和放射性腦病等白質(zhì)變性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損(如失語、失認(rèn))的患者；嚴(yán)重抑郁癥和精神病患者；嚴(yán)重胃腸疾病患者；合并有肝、腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；過敏體質(zhì)患者。

1.2方法患者除給予常規(guī)控制血壓、神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療及康復(fù)治療外，對(duì)照組予長春西汀30 mg+500 mL生理鹽水靜脈滴注，1次/d，連用14 d，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服丁苯酞軟膠囊(消旋-3-正丁基苯酞)，200 mg/次，3次/d。臨床試驗(yàn)通過我院倫理委員會(huì)審核，患者簽署知情同意書。

1.3觀測指標(biāo)及檢測方法

1.3.1經(jīng)顱多普勒超聲屏氣試驗(yàn)評(píng)價(jià)腦血管反應(yīng)性(CVR)采用德國EME公司TC2020型雙通道TCD儀。所有患者均采用仰臥位，參照Aaslid等[2]的方法進(jìn)行測定。使用手控2 MHz脈沖探頭固定于雙側(cè)顳窗，取得清晰穩(wěn)定的大腦中動(dòng)脈(MCA)信號(hào)，取樣深度50～60 mm，記錄雙側(cè)MCA的收縮及舒張期血流速度(Vs及Vd)，計(jì)算平均流速Vm[Vm=(Vs+2Vd)/3]及脈動(dòng)指數(shù)PI[PI=(Vs-Vd)/Vm]。屏氣試驗(yàn)的方法為患者平臥平靜呼吸4～5 min，于自然吸氣末開始屏氣，觀察TCD頻譜，記錄最高平均流速和屏氣時(shí)間。屏氣指數(shù)(BHI)通過下列公式計(jì)算：BHI=(Vm′-Vm)/Vm×100÷屏氣秒數(shù)(Vm′為屏氣后MCA最高平均血流速度，Vm為屏氣前MCA平均血流速度)，兩側(cè)血管檢查至少間隔10 min。進(jìn)行試驗(yàn)前受試者均進(jìn)行屏氣練習(xí)，能正確配合試驗(yàn)。

1.3.2事件相關(guān)電位P300檢測采用丹迪公司生產(chǎn)的Key Point肌電/誘發(fā)電位儀，按照國際10～20系統(tǒng)安放電極，F(xiàn)z、Cz、Pz作記錄點(diǎn)，參考電極置于A1和A2，電極于皮膚間阻抗<5 kΩ。受試者先行預(yù)測試，待受試者明確方法后，平臥于檢查床上，放松、閉目并集中注意，通過耳機(jī)給予2種聲刺激，高頻純音2 000 Hz作為靶刺激，觸發(fā)率占20%；低頻純音1 000 Hz作為非靶刺激，觸發(fā)率占80%，要求受試者能明確分辨這兩種不同頻率的刺激音響并做出反應(yīng)，記錄下P300的波潛伏期、波幅作為分析指標(biāo)。

1.3.3采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和長谷川癡呆量表(HDS)進(jìn)行認(rèn)知功能受損程度的臨床評(píng)價(jià)測試由經(jīng)過專門培訓(xùn)的固定人員在相同時(shí)間點(diǎn)及安靜條件下測查。

1.4療效評(píng)估有效：癥狀減輕，生活基本自理，各量表評(píng)分平均提高5分以上；無效：癥狀無改變或病情加重，量表評(píng)分無明顯改變(<5分)。

1.5安全性評(píng)估患者定期復(fù)查肝、腎功能，監(jiān)測血壓、心率。

2結(jié)果

2.1丁苯酞對(duì)BD患者大腦中動(dòng)脈(MCA)平均流速(Vm)、脈動(dòng)指數(shù)(PI)及屏氣指數(shù)(BHI)的影響丁苯酞治療組與對(duì)照組Vm、PI及BHI結(jié)果見表1。與治療前以及對(duì)照組治療后比較，丁苯酞治療組MCA的平均流速顯著增加，血管脈動(dòng)指數(shù)降低，患者屏氣指數(shù)提高，患者的腦血管反應(yīng)性得到改善。

表1　兩組患者治療前后Vm、PI及BHI比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.2丁苯酞對(duì)BD患者事件相關(guān)腦電位P300的影響兩組患者分別在治療前后檢測事件相關(guān)腦電位P300的波潛伏期和波幅。丁苯酞治療后P300波潛伏期縮短，波幅增高。見表2。

表2　兩組患者治療前后P300比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3丁苯酞治療對(duì)BD患者認(rèn)知功能的影響與治療前及對(duì)照組治療后比較，丁苯酞治療后MMSE和HDS評(píng)分明顯增加，表明患者認(rèn)知功能改善。見表3。

表3　兩組患者治療前后MMSE和HDS評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.4兩組患者臨床療效的比較治療后兩組患者的療效比較見表4。

表4　兩組患者治療后療效比較(例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.5安全性的評(píng)估定期對(duì)兩組患者進(jìn)行肝腎功能的檢查，測量血壓、心率，未發(fā)現(xiàn)明顯的改變。

3討論

臨床上BD患者普遍存在較嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，患者首先表現(xiàn)為以記憶障礙為主，呈漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙，最終發(fā)展為癡呆。目前對(duì)BD尚無理想的治療藥物，因此，如何改善BD患者的認(rèn)知功能，延緩其病情的進(jìn)展，已成為臨床醫(yī)生所關(guān)心的一個(gè)問題。目前認(rèn)為，高血壓所致顱內(nèi)小動(dòng)脈和深穿支動(dòng)脈硬化、管壁增厚及脂肪透明變性是BD的主要發(fā)病機(jī)制。BD患者由于腦動(dòng)脈硬化，腦血管舒縮能力降低，血液流變學(xué)異?？梢l(fā)腦血管終末段缺血，從而導(dǎo)致局部缺氧、腦室周圍水腫、酸中毒等改變，并且形成惡性循環(huán)，所以從治療學(xué)角度調(diào)整腦血管反應(yīng)性和血液流變學(xué)異常可能預(yù)防和延遲患者癡呆的發(fā)生[3]。

腦血管反應(yīng)性是腦血管在各種舒張或收縮因素的作用下能夠舒張或收縮的能力，血管反應(yīng)性可用來評(píng)價(jià)腦血管儲(chǔ)備能力。通過檢測腦血管反應(yīng)性的強(qiáng)弱程度，可以評(píng)價(jià)腦血流動(dòng)力學(xué)的改變，對(duì)腦血管病的早期診斷、治療以及預(yù)后評(píng)價(jià)均具有重要臨床意義。目前有3種測試方法用于檢測腦血管反應(yīng)性：屏息法、CO2吸入法、乙酰唑胺法。屏氣試驗(yàn)可作為評(píng)價(jià)血管舒縮反應(yīng)的首選方法[4]。

經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)現(xiàn)已成為檢查腦血管反應(yīng)性的最常用手段，而且簡便、無創(chuàng)、費(fèi)用低，TCD屏氣試驗(yàn)檢測在正常及病理情況下血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)是穩(wěn)定有效的[5]。脈動(dòng)指數(shù)(PI)是TCD的重要參數(shù)，主要評(píng)價(jià)動(dòng)脈的順應(yīng)性和彈性，可反映被檢測腦血管阻力的變化。PI值增高，提示CVR減低，自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，血流儲(chǔ)備能力下降[6]。本研究應(yīng)用TCD屏氣試驗(yàn)檢測大腦中動(dòng)脈的平均流速、脈動(dòng)指數(shù)及屏氣指數(shù)，發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊治療后MCA平均流速較對(duì)照組明顯增快，脈動(dòng)指數(shù)降低，屏氣指數(shù)增高，反映腦血管反應(yīng)性的提高及自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的恢復(fù)。

MMSE和HDS量表評(píng)分結(jié)果顯示，丁苯酞治療后的評(píng)分較對(duì)照組顯著提高，患者的認(rèn)知功能明顯改善。BD患者中，反映認(rèn)知功能活動(dòng)的識(shí)別波，如N2、P300的潛伏期較健康對(duì)照組明顯延長，P300波幅降低，波形不整[7],事件相關(guān)電位(ERP)中這些電位變化可以較客觀地以腦電活動(dòng)的方式反映BD患者大腦的認(rèn)知功能狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞軟膠囊治療后，BD患者P300波潛伏期較對(duì)照組顯著縮短，P300波幅明顯增高，表明腦組織電生理功能的改善。

丁苯酞改善BD患者的認(rèn)知功能可能與下列機(jī)制有關(guān)。丁苯酞可增加缺血區(qū)域毛細(xì)血管的數(shù)量，改善微循環(huán)，增加腦灌注，從而增加組織能量代謝，降低腦損傷[8]。丁苯酞可從形態(tài)和功能方面對(duì)線粒體發(fā)揮保護(hù)作用，從而保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞[9]。在慢性腦供血不足模型中，丁苯酞抑制組織的氧化損傷，減少神經(jīng)元的損傷、白質(zhì)病變，抑制海馬星型膠質(zhì)細(xì)胞的激活，增加乙酰膽堿的合成，從而改善認(rèn)知缺損[10]。BD患者腦血管反應(yīng)性降低，說明腦循環(huán)障礙，自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，血流儲(chǔ)備能力下降；腦血管反應(yīng)性可反映側(cè)支循環(huán)開放情況，側(cè)支循環(huán)開放越多，腦血管反應(yīng)性越高[11]。本研究表明，丁苯酞可增加腦血管的血流速度，提高腦血管的反應(yīng)性，從而改善腦組織的供血，改善組織功能代謝，增進(jìn)患者的認(rèn)知功能。

綜上所述，本研究表明丁苯酞對(duì)于BD患者的治療是安全有效的。

參考文獻(xiàn)：

[1]郭洪志,屈傳強(qiáng).Binswanger病的診斷[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2002,15(6):377-378.

[2]Aaslid R,Markwalder TM,Nornes H.Noninvasive transcranial doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries[J].J Neurosurg,1982,57(6):769-774.

[3]Caplan LR.Binswanger′s disease--revisited[J].Neurology,1995,45(4):626-633.

[4]Pichiorri F,Vicenzini E,Gilio F,et al.Effects of intermittent theta burst stimulation on cerebral blood flow and cerebral vasomotor reactivity[J].J Ultrasound Med,2012,31(8):1159-1167.

[5]Balestrini S,Perozzi C,Altamura C,et al.Severe carotid stenosis and impaired cerebral hemodynamics can influence cognitive deterioration[J].Neurology,2013,80(23):2145-2150.

[6]王俊芳,王得新,高鳳玲,等.經(jīng)顱多普勒血管搏動(dòng)指數(shù)與腦血管反應(yīng)性的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2008,21(1):12-14.

[7]Howe AS,Bani-Fatemi A,De Luca V.The clinical utility of the auditory P300 latency subcomponent event-related potential in preclinical diagnosis of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease[J].Brain Cogn,2014,86(4):64-74.

[8]施曉耕,黃如訓(xùn),劉春嶺,等.丁苯酞對(duì)高血壓性腦卒中預(yù)防作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2007,33(8):486-489.

[9]熊杰,馮亦璞.丁基苯酞對(duì)局灶性腦缺血過程中線粒體損傷的保護(hù)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2000,35(6):408-412.

[10]Xu J,Wang Y,Li N,et al.L-3-n-butylphthalide improves cognitive deficits in rats with chronic cerebral ischemia[J].Neuropharmacology,2012,62(7):2424-2429.

[11]Bokkers RP,Van Osch MJ,Klijn CJ,et al.Cerebrovascular reactivity within perfusion territories in patients with an internal carotid artery occlusion[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(9):1011-1016.

Clinical study on dl-3n-butylphthalide in improving cerebrovascular reactivity and cognitive function in patients with Binswanger disease

ZHOU Yu*,LIANG Jing-jing,ZENG Yan-ping,LUO Ying,HUANG Xing-han,LU Zu-neng

(Department of Neurology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effects of dl-3n-butylphthalide on cerebrovascular reactivity and cognitive function in patients with Binswanger disease (BD).MethodsSixty patients with BD were randomly assigned into treatment group and control group,30 patients in each group.Both groups were given vinpocetine intravenously once a day for two weeks,and treatment group were also given dl-3n-butylphthalide orally,200 mg once,3 times a day.Transcranial color Doppler ultrasound and breathing-holding test were used to detect the mean velocity of double side middle cerebral artery (MCA) and cerebrovascular reactivity.The therapeutic effects were measured with Event-related potential P300,MMSE and HDS.ResultsThe mean velocity and cerebrovascular reactivity of MCA were improved after dl-3n-butylphthalide treatment.The latency of P300 was reduced and the amplitude of P300 was increased in treatment group compared with patients before treatment,and the scores of MMSE and HDS were also improved obviously after treatment.The total effective rates of dl-3n-butylphthalide and control group were 73.3% and 46.7% respectively (P<0.05).ConclusionDl-3n-butylphthalide has therapeutic potential in the treatment of Binswanger disease.

Key words：Binswanger disease;Cerebrovascular reactivity;Cognitive function;Event-related potential P300;Dl-3n-butylphthalide

收稿日期：2015-09-21

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605013