安慶麗，喻昌利，王鍵瑋，李　琳，郭　霞，王曉波，梁立杰

頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎療效評(píng)價(jià)

安慶麗，喻昌利*，王鍵瑋，李琳，郭霞，王曉波，梁立杰

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，河北 063000

[摘要]目的觀察頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的臨床療效。方法將63例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素(33例)，對(duì)照組應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素(30例)。觀察WBC、CRP、PCT、體溫、臨床療效和細(xì)菌清除率的變化。結(jié)果經(jīng)過(guò)治療后，觀察組患者WBC為(7.04±1.87)×109，CRP為(4.34±2.90) mg/L，PCT為(1.04±0.50) mg/mL，較治療前明顯下降(P<0.05)。觀察組治療總有效率為69.70%，細(xì)菌清除率為45.5%，與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組體溫下降至正常時(shí)間為(3.76±1.15) d，較對(duì)照組[(2.97±1.10)d]延長(zhǎng)(P<0.05)。結(jié)論頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎有很好的效果，值得在臨床上廣泛應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]頭孢哌酮舒巴坦；米諾環(huán)素；替加環(huán)素；多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎

0引言

細(xì)菌耐藥性是目前全球關(guān)注的熱點(diǎn)。2012年國(guó)內(nèi)知名專家發(fā)起和起草《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[1]，將鮑曼不動(dòng)桿菌列為我國(guó)最重要的“超級(jí)細(xì)菌”。鮑曼不動(dòng)桿菌是條件致病菌，可定植在住院患者體內(nèi)多個(gè)部位，主要引起呼吸道感染、菌血癥、皮膚感染等[2]，是大型醫(yī)院內(nèi)感染的主要致病菌之一[3]。隨著鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況日益嚴(yán)峻，對(duì)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎，目前臨床上缺乏有效的治療措施。替加環(huán)素是一種新型的四環(huán)素類廣譜抗菌藥物，其治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染有較好的療效[4-5]，且《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》也推薦替加環(huán)素用于治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。但替加環(huán)素治療費(fèi)用昂貴，同樣作為四環(huán)素類的米諾環(huán)素，在治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌中也具有較好的療效[6-8]。本研究探討頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素在治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌療效的差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)納入2014年1月至2015年6月于我院住院的患者，所有患者痰培養(yǎng)為多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌(對(duì)3種及以上抗菌藥物耐藥)，并伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征，且診斷為肺炎。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①對(duì)頭孢菌素類、四環(huán)素類藥物過(guò)敏者；②8歲以下兒童、孕婦及哺乳期婦女；③休克或需要使用血管升壓藥者；④嚴(yán)重心、肝/腎疾病或造血系統(tǒng)疾病。

1.3治療方案觀察組給予頭孢哌酮舒巴坦(輝瑞制藥有限公司)3 g，每8 h 1次靜點(diǎn)，聯(lián)合米諾環(huán)素(輝瑞制藥有限公司)，首劑0.2 g，之后0.1 g，每12 h 1次口服或鼻飼。對(duì)照組給予頭孢哌酮舒巴坦(用法同觀察組)，聯(lián)合替加環(huán)素(輝瑞制藥有限公司)，首劑0.1 g，之后維持劑量0.05 g，每12 h 1次靜點(diǎn)。兩組療程均為7～14 d。

1.4觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療前、治療期間至治療結(jié)束，每日觀察并記錄患者的臨床癥狀、體溫變化，WBC、CRP及PCT的數(shù)值。按衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》按痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)評(píng)定。痊愈與顯效合計(jì)稱為有效病例，據(jù)此計(jì)算有效率。對(duì)治療后患者的細(xì)菌情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分為清除、未被清除、替換以及再感染4種情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料共選取符合上述條件的患者63例，采用隨機(jī)對(duì)照方法分為2組，觀察組33例，男19例，女14例，平均年齡(68.61±18.08)歲，采用米諾環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療。對(duì)照組30例，男16例，女14例，平均年齡(66.07±17.33)歲，采用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療。所有病例除抗菌藥物應(yīng)用不同外，其余藥物均無(wú)差異，兩組患者年齡、性別、APACHE Ⅱ評(píng)分、胸腔積液情況、體內(nèi)導(dǎo)管應(yīng)用及既往抗菌藥物使用方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較(例)

2.2兩組炎癥指標(biāo)比較治療前，兩組患者WBC、CRP、PCT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，給予相應(yīng)治療后，兩組患者WBC、CRP、PCT水平與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后兩組間WBC、CRP、PCT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組療效比較治療后，觀察組體溫下降至正常的時(shí)間為(3.76±1.15)d，對(duì)照組為(2.97±1.10)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且兩組治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2　兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較

注：*與治療前比較，P<0.05

表3　兩組臨床療效比較(例)

2.4兩組細(xì)菌清除情況比較觀察組細(xì)菌清除率為45.5%，對(duì)照組清除率為63.3%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4　兩組細(xì)菌清除率比較(例，%)

3討論

近年來(lái)，多重耐藥甚至泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染已成為全球頗為關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，多重耐藥菌比例高達(dá)70%以上[9-11]。鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生多重耐藥、泛耐藥甚至全耐藥除與其本身耐藥機(jī)制復(fù)雜有關(guān)之外[12-14]，更與抗菌藥物廣泛應(yīng)用有密切關(guān)系。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥主要是由于抗菌藥物誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)改變，使抗菌藥物失效；其產(chǎn)生多種氨基糖苷修飾酶而對(duì)氨基糖苷類抗菌藥物耐藥；其對(duì)喹諾酮耐藥的主要機(jī)制在于使拓?fù)洚悩?gòu)酶gyrA和parC的單一或雙重點(diǎn)突變；鮑曼不動(dòng)桿菌富含外排泵基因，外排泵使胞內(nèi)抗菌藥物濃度下降是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的原因之一[15-16]。生物膜是導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥的另一機(jī)制，依據(jù)美國(guó)專家統(tǒng)計(jì)，臨床監(jiān)測(cè)有42%的菌株能形成生物膜，其中多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌占73%[17]。

多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌需2種或2種以上抗菌藥物聯(lián)合治療，陳柏義等[1]建議使用舒巴坦或含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物復(fù)合制劑，因?yàn)槭姘吞棺鳛棣?內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌作用，所以在我國(guó)應(yīng)用最多的是頭孢哌酮舒巴坦。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌除對(duì)多粘菌素及四環(huán)素類抗菌藥物敏感外，對(duì)其他抗菌藥物敏感度均不超過(guò)50%。多粘菌素在我國(guó)不易獲得，且其不良反應(yīng)較大。因此，近年來(lái)替加環(huán)素已作為治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的首選藥物。但目前替加環(huán)素已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證有限，其用來(lái)治療耐藥菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有獲得批準(zhǔn)，屬超說(shuō)明書應(yīng)用。加之替加環(huán)素價(jià)格昂貴，臨床上應(yīng)用具有一定的局限性[18]。

米諾環(huán)素作為一種半合成四環(huán)素類藥物，其主要的抗菌機(jī)制：①與細(xì)菌30S核糖體以非共價(jià)鍵結(jié)合，阻斷了RNA與細(xì)菌核糖體A位結(jié)合，阻止氨基酸進(jìn)入肽鏈，最終使蛋白合成障礙；②其在四環(huán)素的第7位引進(jìn)2個(gè)甲基，使其脂溶性有所提高，增加對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，使核苷酸等重要物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)漏出，導(dǎo)致細(xì)菌DNA的復(fù)制合成障礙，從而起抗菌作用[8]。米諾環(huán)素具有高效、廣譜、速效、長(zhǎng)效等特點(diǎn)，在四環(huán)素類中其抗菌作用很強(qiáng)，有研究顯示，米諾環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染有很高的治愈率及細(xì)菌清除率[6-8,19]。 既往石巖等[6]、高飛等[8]研究頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染，其臨床有效率在63.9%～70.8%之間，細(xì)菌清除率在49.2%～58.3%之間。本研究臨床有效率為69.70%，細(xì)菌清除率為45.5%，與上述研究結(jié)果相近。對(duì)照組臨床有效率及細(xì)菌清除率與觀察組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，充分證明米諾環(huán)素與替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎均具有良好的療效，與賀毅等[20]的研究結(jié)果一致。觀察組體溫下降至正常時(shí)間與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明米諾環(huán)素需更長(zhǎng)的時(shí)間使患者體溫恢復(fù)至正常。米諾環(huán)素價(jià)格合理，服用方便，治愈率及細(xì)菌清除率較高，相比替加環(huán)素更易于廣大普通患者接受，故頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素在治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎方面值得臨床推廣應(yīng)用。

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Curative effect of cefoperazone-sulbactam plus minocycline in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. pneumonia

AN Qing-li,YU Chang-li*,WANG Jian-wei,LI Lin,GUO Xia,WANG Xiao-bo,LIANG Li-jie

(Department of Respiratory Medicine,North China University of Science and Technology,Hebei 063000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the curative effect of cefoperazone-sulbactam plus minocycline in the treatment of multidrug-resistance Acinetobacter baumannii.pneumonia.MethodsSixty-three patients with Acinetobacter baumannii.pneumonia were randomly divided into two groups:cefoperazone-sulbactam plus minocycline group(treatment group,n=33) and cefoperazone-sulbactam plus tigecyline group(control group,n=30). The changes of WBC,CRP,PCT,temperature,clinical cure rates and microbiological eradication were observed.ResultsAfter treatment,WBC,CRP and PCT of treatment group were (7.04±1.87)×109,(4.34±2.90) mg/L and (1.04±0.50) mg/mL,which were significantly decreased (P<0.05).The clinical cure rate and clearance rate of bacteria in treatmer group were 69.70% and 45.5%,there was no significant difference compared with control group (P>0.05).The time of body temperature recovering to normal in treatment group [(3.62±1.53) d] was significantly longer than that of control group [(2.97±1.10)d] (P<0.05).ConclusionCefoperazone-sulbactam combined with minocycline has good efficacy in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.pneumonia,and it is worthy of clinical application.

Key words：Cefoperazone-sulbactam;Minocycline;Tigecycline;Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.pneumonia

收稿日期：2015-10-14

基金項(xiàng)目：河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(15277709D)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605008