邢立凱，王 杰，張 勇，許 婕，陳 騰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院普外科，上海 200062

華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤的Meta分析

邢立凱，王 杰，張 勇，許 婕，陳 騰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院普外科，上海 200062

目的 系統(tǒng)回顧華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤的臨床療效與不良反應(yīng)。方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、CNKI、SinoMed、維普、萬(wàn)方，納入含華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤的隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對(duì)納入的研究質(zhì)量，對(duì)納入的同質(zhì)研究采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入19篇(胃癌16篇、結(jié)直腸癌3篇)RCTs，共1 319例患者，結(jié)果顯示：在提高近期有效率、生存質(zhì)量、緩解化療引起的疼痛、Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低、Ⅱ度及以上骨髓抑制、Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)方面華蟾素聯(lián)合組優(yōu)于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但在提高生存率、緩解Ⅰ～Ⅱ度血小板減少方面，華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤近期效果優(yōu)于單純化療，但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，各研究化療方法差異較大，尚需科學(xué)規(guī)范的、大樣本、多中心、長(zhǎng)期的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證。

華蟾素；化療；胃腸道腫瘤；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

胃腸道腫瘤是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一。近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變，胃腸道腫瘤的發(fā)病率逐年上升。每年全球新發(fā)胃癌病例100余萬(wàn)，中國(guó)占42%，因胃癌死亡約80萬(wàn)，中國(guó)占35%，中國(guó)的胃癌發(fā)病率和死亡率是世界平均水平的2倍多[1]；同時(shí)，全球每年新發(fā)大腸癌患者高達(dá)93萬(wàn)，在我國(guó)每年新發(fā)病例高達(dá)13～16萬(wàn)人，患病率高達(dá)46.8/10萬(wàn),成為中國(guó)三大癌癥之一，其發(fā)病率正以4.2%的速度螺旋遞增，遠(yuǎn)超2%的國(guó)際水平。由于其早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)已多為中晚期，超過(guò)57%的患者確診時(shí)癌細(xì)胞已轉(zhuǎn)移[2]，目前的主要治療方法為手術(shù)切除，但一部分患者則失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，或即使手術(shù)根除后仍需通過(guò)輔助化療來(lái)提高患者的5年生存率。但是中晚期胃腸道腫瘤患者體質(zhì)虛弱、營(yíng)養(yǎng)不良、一般狀況較差，無(wú)法耐受強(qiáng)烈的化療治療。而中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤是我國(guó)特色的治療方法之一。華蟾素是從中藥干蟾皮經(jīng)科學(xué)提取而成的，主要成分是華蟾蜍毒基和羥基華蟾毒基等，具有清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的作用，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)其可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，提高免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞DNA及RNA合成、提高痛閾及解痙、緩解腫瘤壓迫或阻塞導(dǎo)致的局部水腫、疼痛及炎癥反應(yīng)，提高生存質(zhì)量[2-4]。但是由于現(xiàn)有的研究均為小樣本試驗(yàn)，缺乏說(shuō)服力。本文旨在搜集20年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trails,RCTs)，對(duì)比華蟾素聯(lián)合化療與單純化療治療胃腸腫瘤的臨床療效及不良反應(yīng)情況，為華蟾素進(jìn)一步臨床推廣提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)、維普、萬(wàn)方、PubMed、Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索癌癥、腫瘤、中醫(yī)學(xué)等相關(guān)雜志。檢索年限為1994年-2015年。中文檢索詞為華蟾素(華蟾素注射液、口服片劑)、中晚期、胃腸道腫瘤(胃癌、胃間質(zhì)瘤、胃淋巴瘤、殘胃癌、胃部惡性腫瘤、胃嗜酸性肉芽腫、胃泌素瘤、胃底賁門癌、大腸癌、結(jié)腸癌、大腸腺癌、胃腸道類癌等)、隨機(jī)、對(duì)照、臨床試驗(yàn)；英文檢索詞為Cinobufotalin、advanced、gastrointestinal cancer、gastric cancer、colorectal cancer、randomized controlled trial等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究方法：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)患者類型：① 性別不限，年齡18～80歲；② 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胃癌/直腸癌/結(jié)腸癌的患者；③ TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，包括Ⅳ期胃腸道腫瘤不能手術(shù)者及開(kāi)腹后不能切除者；④ 預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上或生存質(zhì)量KPS評(píng)分≥40分；⑤ 無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎造血系統(tǒng)隱患，治療前無(wú)化療禁忌。(3)干預(yù)措施：治療組為華蟾素聯(lián)合化療治療，對(duì)照組單純化療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病及感染者；(2)研究中含有多個(gè)病種，未對(duì)病種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析者；(3)胃癌為轉(zhuǎn)移病灶者；(4)重復(fù)發(fā)表的文章及存在明顯數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的研究；(5)同一人群的重復(fù)研究。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要研究指標(biāo)為近期療效指標(biāo)和遠(yuǎn)期療效指標(biāo)。近期療效指標(biāo)包括以下4項(xiàng)：① 近期有效率：按照WHO標(biāo)準(zhǔn)，有效率(%)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%；② 生存質(zhì)量：按Karnofsky(KPS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)；③ 疼痛緩解率：疼痛緩解為CR(完全無(wú)痛)+PR(疼痛較給藥前明顯減輕)；④ 不良反應(yīng)：包括骨髓抑制(白細(xì)胞下降及血小板減少)、胃腸道反應(yīng)(包括腹瀉、惡心嘔吐)等。遠(yuǎn)期指標(biāo)包括6個(gè)月、1年、2年的生存率。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究員根據(jù)預(yù)定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，必要時(shí)聯(lián)系原文獻(xiàn)作者確定具體的實(shí)施過(guò)程，用Office Excel 2007對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并采用交叉核對(duì)方式，若遇分歧通過(guò)討論或由第三方進(jìn)行裁定。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)納入，評(píng)價(jià)指標(biāo)為：① 隨機(jī)方法是否正確；② 是否采用盲法；③ 是否做到分配隱藏；④ 有無(wú)失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析(ITT)。以上4條判定標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，則提示該研究發(fā)生偏倚性較低，評(píng)為A級(jí)；若其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚)，則提示該研究存在中等偏倚的可能性，評(píng)為B級(jí)；若其中任何一條或多條不滿足(未使用或不正確)，則提示該研究存在高度偏倚的可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P<0.1，I2≥50%，則有比較明顯的異質(zhì)性，首先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，若由設(shè)計(jì)方案、測(cè)量方法、年齡、性別、療程長(zhǎng)短、病情輕重、對(duì)照選擇等因素引起的異質(zhì)性可用亞組分析，若經(jīng)這些方法處理后，多個(gè)同類研究的結(jié)果仍存在異質(zhì)性，采用校正后的隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L法)計(jì)算合并OR值來(lái)進(jìn)行分析；反之則采用固定效應(yīng)模型(Peto法)合并統(tǒng)計(jì)結(jié)果。非連續(xù)變量結(jié)果采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)表示，效應(yīng)量連續(xù)變量則用權(quán)重均差(WMD)表示，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(95%CI)。若納入足夠多的研究，則進(jìn)行漏斗圖分析是否對(duì)稱來(lái)判斷是否存在發(fā)表性偏倚，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖 1 研究納入流程圖Fig 1 Flow-process diagram of included studies

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢索出148篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要、全文，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)研究、綜述等,最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCTs共19篇[4-22](見(jiàn)圖1)。實(shí)驗(yàn)實(shí)施地點(diǎn)均在中國(guó)，19篇RCTs的病程基本接近、過(guò)程基本相似。納入研究基本情況、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)情況如表1所示。

表 1 納入研究的特點(diǎn)

Tab 1 The characteristics of included studies

納入研究年份例數(shù)治療組/對(duì)照組干預(yù)措施 治療組 對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)陳國(guó)富等[5]201262/86華蟾素+卡培他濱卡培他濱近期有效率、生活質(zhì)量、中期生存期、不良反應(yīng)陳紅民[6]200934/33華蟾素+TPF方案TPF方案近期有效率、中期生存期、不良反應(yīng)崔平[7]200932/23華蟾素+FOLFOX方案FOLFOX方案近期有效率、生活質(zhì)量(KPS評(píng)分)、不良反應(yīng)郭翔宇等[8]201342/38華蟾素+FOLFOX6方案FOLFOX6方案近期有效率、KPS評(píng)分、不良反應(yīng)、生存率國(guó)長(zhǎng)軍等[4]201143/43華蟾素+多烯他塞多烯他塞近期有效率、KPS評(píng)分、疼痛緩解率、不良反應(yīng)盧傳輝等[9]201431/31華蟾素+FOLFOX4方案FOLFOX4方案近期有效率、NK細(xì)胞、T細(xì)胞亞群馬云等[10]201338/33華蟾素+DDP、5-FU、CFDDP、5-FU、CF近期有效率、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)王為民等[11]201020/23華蟾素+FOLFOX4方案FOLFOX4方案近期有效率、生活質(zhì)量、中期生存期、不良反應(yīng)王玉華[12]200936/32華蟾素+FOLFOX4方案FOLFOX4方案近期有效率、癥狀緩解率、不良反應(yīng)、腫瘤標(biāo)記物辛力等[13]201455/55華蟾素+DDP、5-FUDDP、5-FU近期有效率、生存率、不良反應(yīng)徐冬梅等[14]201530/30華蟾素卡培他濱卡培他濱近期有效率、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)張瑞剛等[15]200443/43華蟾素+HCPT、CF、5-FUHCPT、CF、5-FU近期有效率、生存率、不良反應(yīng)張陽(yáng)等[16]200528/29華蟾素+L-OHP、CF、5-FUL-OHP、CF、5-FU近期有效率、生活質(zhì)量、生存率、不良反應(yīng)張長(zhǎng)武等[17]200135/32華蟾素+EIF方案EIF方案近期有效率、不良反應(yīng)張志強(qiáng)等[18]200630/30華蟾素+HCPTHCPT近期有效率、疼痛緩解率、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)鄭英蘭等[19]200720/20華蟾素+UFTM/FAM方案UFTM/FAM方案生存期、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、腫瘤標(biāo)志物、免疫指標(biāo)周暉等[20]201418/17華蟾素+FOLFOX6方案FOLFOX6方案近期有效率、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)朱為康等[21]201232/32華蟾素+CapeOX方案CapeOX方案近期有效率、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)鄒海萍等[22]201230/30華蟾素+EOF方案EOF方案近期有效率、生存率、不良反應(yīng)

注：TPF方案：紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶；FOLFOX方案：草酸鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶；FOLFOX4方案：奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶；FOLFOX6方案：奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣；EIF方案：依托泊苷+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶；CapeOX方案：奧沙利鉑+卡倍他濱；EOF方案：奧沙利鉑+表柔比星+氟尿嘧啶；UFTM方案：優(yōu)福啶+絲裂霉素。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 所納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)設(shè)計(jì)的平行對(duì)照試驗(yàn)，未說(shuō)明具體隨機(jī)方法的有11篇[5，7，9，11-12，14，17，19-22]，抽簽法1篇[6]，4篇[4，15-16，18]按住院順序隨機(jī)分組，3篇[8，10，13]按隨機(jī)數(shù)字表法但均未詳細(xì)描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生，所有試驗(yàn)均未描述分配隱藏的實(shí)施過(guò)程、是否實(shí)施盲法、是否進(jìn)行ITT等。質(zhì)量評(píng)價(jià)均為C級(jí)。

2.3 結(jié)局指標(biāo) 18篇研究[4-18，20-22]采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；12篇研究[4-5，7-8，10-11，14，16，18-21]采用Karnofsky(KPS)評(píng)分，7篇[6，11-12，15-16，19，22]評(píng)價(jià)生存率，13篇[5-7，10-15，17，20-22]評(píng)價(jià)胃腸道反應(yīng)(腹瀉、惡心嘔吐)，13篇[5-7，10，12-13，15-17，19-22]評(píng)價(jià)骨髓抑制(白細(xì)胞數(shù)下降、血小板減少、血紅蛋白減少)，2篇[4，18]評(píng)價(jià)疼痛緩解率，2篇[9，19]報(bào)道免疫學(xué)指標(biāo)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 近期有效率：18篇研究[4-18，20-22]比較了華蟾素聯(lián)合化療與單純化療治療胃腸道腫瘤的有效率。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.97)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤的有效率高于單純化療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.75，95%CI：1.38～2.21，P<0.001，見(jiàn)圖2)。

圖 2 近期有效率的森林圖Fig 2 The forest plot of effective rates

2.4.2 生活質(zhì)量：12篇研究[4-5，7-8，10-11，14，16，18-21]評(píng)價(jià)了KPS評(píng)分，但其中有4篇[8，11，18-19]采用的是治療前后KPS變化的平均值，故只納入8篇[4-5，7，10，14，16，20-21]文獻(xiàn)進(jìn)行分析。研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.74)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤的生活質(zhì)量高于單純化療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.91，95%CI：2.01～4.20，P<0.001，見(jiàn)圖3)。

圖 3 生活質(zhì)量的森林圖Fig 3 The forest plot of the quality of life

圖 4 生存率的森林圖Fig 4 The forest plot of the survival rate

2.4.3 生存率：7篇研究[6，11-12，15-16，19，22]評(píng)價(jià)生存期，其中3篇[15-16，19]報(bào)道6個(gè)月、1年生存率，2篇[15-16]報(bào)道2年生存率，1篇[13]報(bào)道3年生存率，1篇[13]報(bào)道1個(gè)月生存率，3篇[5-6，11]報(bào)道中位生存期，1項(xiàng)[11]報(bào)道無(wú)病進(jìn)展期。由圖4可知，華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組生存率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1年、2年生存率:P均>0.05；6個(gè)月生存率：P=0.05)。

2.4.4 不良反應(yīng)：(1)Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)：13篇[5-7，10-15，17，20-22]研究比較了華蟾素聯(lián)合化療與單純化療治療胃腸道腫瘤的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，其中3篇[7，17，21]研究可統(tǒng)計(jì)分析治療后出現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ度腹瀉，5篇[7，13，17，21-22]研究可統(tǒng)計(jì)分析治療后出現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐。由圖5可知：華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組腹瀉的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)。惡心嘔吐亞組發(fā)生率研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.67)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合化療組惡心嘔吐的發(fā)生率低于單純化療組(OR=0.26，95%CI：0.14～0.50，P<0.001，見(jiàn)圖5)。

圖 5 Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)的森林圖Fig 5 The forest plot of grade Ⅲ～Ⅳ gastrointestinal reaction

(2)Ⅱ度及以上骨髓抑制：3篇[6，10，12]研究比較了華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組骨髓抑制的發(fā)生率，但1篇[12]比較的是Ⅰ度骨髓抑制發(fā)生率。研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.42)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合化療組治療中晚期胃腸道腫瘤骨髓抑制的發(fā)生率低于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.21，95%CI：0.10～0.45，P<0.001，見(jiàn)圖6)。

圖 6 Ⅱ度及以上骨髓抑制的森林圖Fig 6 The forest plot of Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ degree myelosuppression

(3)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少：9篇[5，7，13，15，17，19，20-22]研究比較了華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組的白細(xì)胞減少率，但有1篇[19]比較的是治療前后白細(xì)胞變化的均值，1篇[5]白細(xì)胞減少未分期。故只有7篇[7,13,15,17,20-22]納入研究。研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.88)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合化療組治療中晚期胃腸道腫瘤白細(xì)胞減少的發(fā)生率低于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.33，95%CI：0.17～0.64，P<0.01，見(jiàn)圖7)。

圖 7 Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少的森林Fig 7 The forest plot of Ⅲ～Ⅳ degree leukopenia

(4)Ⅰ～Ⅱ度血小板減少：3篇研究[13，15，22]比較了華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組血小板減少的發(fā)生率，其中2篇[13,15]比較了Ⅰ～Ⅱ度血小板減少情況，1篇[22]比較了Ⅲ～Ⅳ度血小板減少情況。由圖8可知，華蟾素聯(lián)合化療組治療中晚期胃腸道腫瘤與單純化療組血小板減少的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.89,95%CI: 0.46～1.74,P=0.73)。

圖 8 Ⅰ～Ⅱ度血小板減少的森林圖Fig 8 The forest plot of Ⅰ～Ⅱ degree thrombocytopenia

(5)疼痛緩解率：2篇研究[4，18]比較了華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組的疼痛緩解率。研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.82)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合化療組治療中晚期胃腸道腫瘤的疼痛緩解率高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.29，95%CI：3.42～15.52，P<0.001，見(jiàn)圖9)。

圖 9 疼痛緩解率的森林圖Fig 9 The forest plot of relief of pain

2.5 發(fā)表性偏倚 將納入文獻(xiàn)近期療效的有效率做倒漏斗圖分析，由圖可知，圖不對(duì)稱，表明可能存在陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)，存在發(fā)表性偏倚(見(jiàn)圖10)。

圖 10 發(fā)表性偏倚的漏斗圖Fig 10 Analysis of the publish bias of funnel plot

3 討論

本文采取Meta分析方法對(duì)19項(xiàng)華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果表明華蟾素聯(lián)合化療組的有效率、生活質(zhì)量、疼痛緩解率均高于對(duì)照組，且胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)、骨髓抑制、白細(xì)胞減少的發(fā)生率較對(duì)照組少，表明這種聯(lián)合使用方法是安全、有效的。但是華蟾素聯(lián)合化療組與單純化療組的6個(gè)月、1年、2年生存率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

究其原因，可能盡管所有樣本均為隨機(jī)對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)，但是樣本量小異質(zhì)性依然存在：如研究樣本的人口結(jié)構(gòu)如年齡、性別、TNM分期、組織病理學(xué)類型、種族、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等不統(tǒng)一；隨訪時(shí)間不同；化療方案不一致，對(duì)于中晚期胃腸道腫瘤的治療，目前尚缺乏統(tǒng)一的化療標(biāo)準(zhǔn)。臨床上常用的化療藥物方案有FOLFOX4、FOLFOX6、CapeOX、EIF、TPF等，藥物有奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶、順鉑、羥基喜樹(shù)堿等。趙海霞等[23]研究證明新輔助化療可明顯提高結(jié)直腸癌的手術(shù)成功率，保護(hù)患者括約肌功能，并延長(zhǎng)生存時(shí)間。但由于中晚期胃腸腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況較差、體質(zhì)虛弱合并疼痛，故不能耐受強(qiáng)烈的化療。

在我國(guó)，中西醫(yī)聯(lián)合化療治療胃腸腫瘤已經(jīng)成為臨床上常用的治療方案。大量實(shí)驗(yàn)證明：腫瘤患者的血液呈高凝狀態(tài)。癌細(xì)胞周圍有大量纖維蛋白堆積和血小板凝聚，而活血化瘀中藥可以組織凝集，使癌細(xì)胞暴露，從而容易受到化療藥物和自身免疫的攻擊[24]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“蟾蜍味辛寒，主邪氣，破癥堅(jiān)，血、癰腫、陰瘡，服之不患熱病”。華蟾素具有清熱解毒、清毒止痛、破瘀散結(jié)的功效，與化療聯(lián)用起到“減毒增效”的作用。趙興梅等[25-26]發(fā)現(xiàn)華蟾素通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)基因和蛋白促進(jìn)細(xì)胞凋亡；Yamada等[27]發(fā)現(xiàn)可能由于華蟾素含有多種成分，可在形態(tài)和功能上促進(jìn)癌細(xì)胞分化，使癌細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期的不同階段，影響細(xì)胞周期發(fā)展；翟笑楓等[28]發(fā)現(xiàn)華蟾素通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞周期血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及表皮生長(zhǎng)因子，抑制腫瘤血管形成，阻止腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；Kawazoe等[29]發(fā)現(xiàn)華蟾素可能通過(guò)調(diào)節(jié)Na+/K+-ATP酶PKC同工酶的活性及表達(dá)量，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。該系統(tǒng)分析也證實(shí)：華蟾素聯(lián)合化療可提高有效率、生活質(zhì)量；緩解腫瘤壓迫或阻塞導(dǎo)致的水腫、疼痛、炎癥；減輕化療導(dǎo)致的惡心嘔吐、骨髓抑制、白細(xì)胞減少等癥狀。

但本Meta分析尚存在較多不足之處，如：① 文獻(xiàn)檢索未納入未發(fā)現(xiàn)的陰性結(jié)果，有出現(xiàn)“假陽(yáng)性”的可能；② 文獻(xiàn)質(zhì)量較低，雖納入的文獻(xiàn)均為RCTs，但部分隨機(jī)方法不正確，未采用盲法、分配隱藏、記錄失訪及退出的病例，文獻(xiàn)發(fā)表偏倚明顯；③ 納入研究采用的化療方法不盡相同，增加了研究的臨床異質(zhì)性。但本研究的結(jié)果在目前尚無(wú)大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的情況下，對(duì)華蟾素聯(lián)合化療治療中晚期胃腸道腫瘤的療效與安全性提供了初步評(píng)價(jià)，有待今后更多的臨床研究，特別是大樣本RCTs進(jìn)一步給予證實(shí)。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Cinobufotalin combined with chemotherapy for the advanced gastrointestinal cancer: a Meta-analysis

XING Likai, WANG Jie, ZHANG Yong, XU Jie, CHEN Teng

Department of General Surgery, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China

Objective To evaluate the efficacy and safety of Cinobufotalin combined with chemotherapyvschemotherapy alone for the advanced gastrointestinal cancer (GC).Methods Cochrane Library, PubMed, CNKI, SinoMed, VIP, Wanfang datebase and some related journals were searched. Randomized controlled trails (RCTs) about Cinobufotalin combined with chemotherapy for the advanced GC were included. According to inclusion and exclusion criteria, two reviewers independently selected and assessed the included trials. The Cochrane Collaboration software RevMan 5.3 was used for Meta-analysis.Results A total of 19 RCTs which included 16 terms gastric cancer and 3 terms colorectal cancer were collected, 1 319 patients were included.Results of Meta-analysis demonstrated that Cinobufotalin combined with systematic chemotherapy was superior to chemotherapy alone in the treatment of the advanced GC in respect of effective rate, the quality of life, relief of pain, grade Ⅲ-Ⅳ leukopenia, the Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ degree myelosuppression and grade Ⅲ-Ⅳ gastrointestinal reaction (P<0.05). There were no statistical significances in improving survival rate and relieving Ⅰ-Ⅱ degree, thrombocytopenia between Cinobufotalin combined with systematic chemotherapy and chemotherapy alone (P>0.05). Conclusion Cinobufotalin is effective for the advanced GC. However, due to limited quantity and quality of the included studies, we can’t draw a firm conclusion about the efficacy of Cinobufotalin for GC.

Cinobufotalin; Chemotherapy; Gastrointestinal cancer; Randomized controlled trial

上海市普陀區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)自主創(chuàng)新科研資助項(xiàng)目(2013PTKW002)

邢立凱，碩士，研究方向：胃腸道腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治。E-mail：xlk0618@126.com

陳騰，主任醫(yī)師，博士，研究方向：胃腸道腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治。E-mail：tengchen8076@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.016

R735

A

1006-5709(2016)07-0779-08

2015-11-24