張娜，郭旭東，許堂成，張慧河，王晶

1.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海200093；2.江蘇愛朋醫(yī)療科技股份有限公司，江蘇南通226400

前言

胃腸道定點(diǎn)藥物釋放膠囊作為治療胃腸道疾病和研究人體藥物吸收的重要手段，日漸成為國際醫(yī)藥領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)［1］。當(dāng)患者吞服膠囊后，體外監(jiān)測到膠囊到達(dá)病變部位，由無線遙控模塊發(fā)出指令給釋藥膠囊，再由內(nèi)部釋藥驅(qū)動(dòng)裝置根據(jù)釋藥參數(shù)和指令進(jìn)行給藥［2］。與傳統(tǒng)的口服藥物相比，釋藥膠囊能夠直接在炎癥、創(chuàng)面、病變處高效地進(jìn)行靶向給藥治療，減小藥物損耗，提高利用率［3-4］。

國內(nèi)外學(xué)者對(duì)無線遙控多次釋藥進(jìn)行了大量的研究。在國外，Yu等［5］研發(fā)的胃腸道定點(diǎn)釋藥膠囊，當(dāng)膠囊運(yùn)動(dòng)至目標(biāo)位置時(shí)，膠囊內(nèi)的磁簧開關(guān)受外部磁場的影響接通，此時(shí)鎳鉻合金絲發(fā)熱熔斷尼龍線令彈簧釋放推開儲(chǔ)藥倉的門將藥釋出，優(yōu)點(diǎn)是攜藥量大、釋藥速度快，但不能實(shí)現(xiàn)藥物的多次釋放。Jiang等［6］研發(fā)一種基于凝膠pH觸發(fā)定點(diǎn)釋藥膠囊，當(dāng)膠囊進(jìn)入小腸時(shí)，膠囊所在環(huán)境的pH值發(fā)生轉(zhuǎn)變，觸發(fā)pH反應(yīng)性水凝膠的控制膨脹，推導(dǎo)釋放藥物，它的優(yōu)點(diǎn)是在體內(nèi)可以自動(dòng)釋放藥物，缺點(diǎn)是體內(nèi)pH值較難控制，藥物釋放位置的準(zhǔn)確度不高。在國內(nèi)，燕雪萍等［7］提出一種基于顏色識(shí)別的腸道出血診療微系統(tǒng)，利用顏色識(shí)別傳感器陣列識(shí)別胃腸道出血位置，當(dāng)膠囊到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后，點(diǎn)火裝置啟動(dòng)點(diǎn)燃推進(jìn)劑產(chǎn)生高能氣體推動(dòng)活塞釋放藥物，優(yōu)點(diǎn)是釋藥速度快，但安全性較低，不能多次釋藥。崔建國等［8］提出一種基于電化學(xué)原理的藥物釋放膠囊，采用電化學(xué)反應(yīng)作為驅(qū)動(dòng)模塊產(chǎn)生氫氣，通過氣體驅(qū)動(dòng)活塞機(jī)構(gòu)釋放藥物，優(yōu)點(diǎn)是能夠定時(shí)、定量釋放藥物，但釋藥速度緩慢，需半小時(shí)以上才可將藥物完全釋放。魯正平等［9］研究一種電磁-永磁式遙控施藥膠囊驅(qū)動(dòng)裝置，收到施藥指令后，通電電磁線圈在磁場中受磁場力擠壓儲(chǔ)藥倉，將藥液從單向閥釋放，優(yōu)點(diǎn)是施藥劑量、施藥次數(shù)和施藥平均速度可控、響應(yīng)快，但對(duì)除液體狀外的藥物釋放困難。據(jù)國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀來看，在定點(diǎn)藥物釋放膠囊的研究領(lǐng)域中有一些不足之處［10-11］。

本文研究一種基于電磁線圈-永磁式驅(qū)動(dòng)方式的智能釋藥方法，體內(nèi)釋藥膠囊收到指令后，對(duì)釋藥膠囊受力分析，并結(jié)合磁場驅(qū)動(dòng)力、激磁電流強(qiáng)度和電磁線圈行程之間的關(guān)系，計(jì)算所需的磁場驅(qū)動(dòng)力，快速釋藥，且能實(shí)現(xiàn)釋藥次數(shù)、釋藥劑量和釋藥時(shí)間可控［12-13］。

1 系統(tǒng)總體構(gòu)成

電子釋藥膠囊遙控多次釋藥的工作原理是：首先上位機(jī)設(shè)定釋藥劑量［14］、釋藥時(shí)間和釋藥次數(shù)，然后利用串口通信傳給體外的射頻模塊［15］，通過無線通信方式把釋藥指令及時(shí)傳給體內(nèi)膠囊的射頻接收端，最后釋藥膠囊接收到指令后，根據(jù)此時(shí)的膠囊受力分析和釋藥參數(shù)，并結(jié)合電磁線圈通電電流值、磁場驅(qū)動(dòng)力和電磁線圈行程之間的關(guān)系，求出需要施加在電磁線圈上的實(shí)時(shí)驅(qū)動(dòng)力。系統(tǒng)總體結(jié)構(gòu)圖如圖1所示。通過調(diào)節(jié)電磁線圈的電流大小，使電磁線圈受到不同的驅(qū)動(dòng)力擠壓藥劑室，同時(shí)控制線圈通電時(shí)間的長短可以實(shí)現(xiàn)控制釋藥劑量、釋藥時(shí)間，達(dá)到多次釋藥的目的。

2 胃腸道多次釋藥的關(guān)鍵技術(shù)設(shè)計(jì)

2.1 多次釋藥的工作原理

圖1 釋藥膠囊多次釋藥的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Diagram of multiple drug delivery of drug release capsule

實(shí)現(xiàn)釋藥膠囊多次釋藥就是對(duì)釋藥劑量進(jìn)行控制，釋藥劑量與電磁線圈通電時(shí)間以及所受的磁場驅(qū)動(dòng)力有關(guān)［16］。為了求出電磁線圈理論上所受的驅(qū)動(dòng)力，需要對(duì)釋藥膠囊受力分析，如圖2所示。軸1的方向豎直向下，軸2的方向?yàn)槟z囊中心軸線向外出藥方向，它們之間的夾角θ定義為膠囊此時(shí)的姿態(tài)角［17］。磁場驅(qū)動(dòng)力F沿膠囊中心軸線指向出藥口，克服單向閥阻力f與之反向，由于永磁鐵固定，G為電磁線圈和藥劑的重力之和，則G沿膠囊中心軸線的分力為：

若設(shè)計(jì)電磁線圈的外徑略小于膠囊外殼的內(nèi)徑，并在縫隙處填充潤滑劑，則可忽略電磁線圈滑動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的摩擦力，保證電磁線圈的驅(qū)動(dòng)力G′與單向閥的開啟壓力f兩者之間的合力大于0，可實(shí)現(xiàn)膠囊的藥物釋放。

圖2 膠囊受力分析圖Fig.2 Diagram analysis of forces on capsule

設(shè)上位機(jī)設(shè)定釋藥劑量q（單位mL），釋藥時(shí)間t（單位s）和膠囊的橫截半徑為r（單位mm），則釋藥時(shí)線圈的加速度a為：

設(shè)電磁線圈的質(zhì)量為m，根據(jù)膠囊的受力分析式為：

將式（1）和式（2）代入式（3），求出所需施加的磁場驅(qū)動(dòng)力。

2.2 激磁電流調(diào)節(jié)模塊設(shè)計(jì)

根據(jù)式（3）推出，當(dāng)磁場驅(qū)動(dòng)力發(fā)生變化時(shí)，加速度a會(huì)隨之改變，所以保證磁場驅(qū)動(dòng)力不變，則可實(shí)現(xiàn)電磁線圈近似勻加速運(yùn)動(dòng)。為了使電磁線圈在膠囊運(yùn)動(dòng)過程中所受的磁場驅(qū)動(dòng)力不發(fā)生變化，采用實(shí)時(shí)改變線圈激磁電流的方法來實(shí)現(xiàn)。如果保持電磁線圈勻速運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，必須使電磁線圈的合力為0，那么磁場驅(qū)動(dòng)力始終是定值，無法實(shí)現(xiàn)釋藥參數(shù)的改變，所以本文選擇電磁線圈勻加速運(yùn)動(dòng)狀態(tài)研究。

為了實(shí)現(xiàn)勻加速運(yùn)動(dòng)，在線圈運(yùn)動(dòng)過程需要實(shí)時(shí)改變線圈電流值，本研究采用微處理器STM32F407ZGT6芯片控制可編程電源芯片TPS7A7100來輸出不同的電壓值和輸出時(shí)長，設(shè)計(jì)電路如圖3所示。

圖3 可編程電源芯片及外圍電路Fig.3 Programmable power chips and peripheral circuits

3 給藥驅(qū)動(dòng)力的建模

3.1 給藥驅(qū)動(dòng)力實(shí)驗(yàn)平臺(tái)設(shè)計(jì)

考慮到電磁線圈所處磁場的位置、通電電流的大小都會(huì)影響磁場驅(qū)動(dòng)力F的值，搭建實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，改變電磁線圈的電流，測出線圈在不同位置所受到的磁場驅(qū)動(dòng)力。使用HF-2型推拉力計(jì)測量電磁線圈受到的力，它是S型高精度傳感器，其本質(zhì)是電阻應(yīng)變式壓力傳感器［18］，最大量程為2 N，精度可達(dá)到0.001 N，滿足本文測試驅(qū)動(dòng)力的要求，實(shí)驗(yàn)平臺(tái)如圖4所示。

圖4 磁場驅(qū)動(dòng)力測試平臺(tái)Fig.4 Magnetic field driving force test platform

當(dāng)電磁線圈通電之后，在磁場的作用下運(yùn)動(dòng)，電磁線圈帶動(dòng)推動(dòng)桿運(yùn)動(dòng)，推動(dòng)桿另一端推動(dòng)推拉力計(jì)的探頭，可以測出此時(shí)的磁場驅(qū)動(dòng)力。設(shè)計(jì)膠囊結(jié)構(gòu)時(shí)，考慮到各個(gè)功能模塊的空間分配，儲(chǔ)藥室的長度為8 mm，綜合考慮線圈的承載電流，以及溫度升高帶來的胃腸道安全問題［19］，選用的電磁線圈激磁電流不能大于0.4 A。

具體實(shí)驗(yàn)測量方法：使電磁線圈在0～8 mm內(nèi)以每隔1 mm行進(jìn)，通電電流在0.1～0.4 A內(nèi)每隔50 mA改變，每組數(shù)據(jù)測量20次取平均值求出電磁線圈的磁場驅(qū)動(dòng)力，改變電磁線圈的電流值和行程得到相應(yīng)的磁場驅(qū)動(dòng)力，測量共獲得63組數(shù)據(jù)。

3.2 給藥驅(qū)動(dòng)力擬合算法原理

本文基于MATLAB中Curve Fitting工具箱將獲得的63組數(shù)據(jù)中磁場驅(qū)動(dòng)力F、線圈激磁電流I和線圈行程d進(jìn)行曲面擬合。用Polynomial模型擬合，它的通用表達(dá)式為：

變換矩陣形式如下：

則函數(shù)又可表示為：

其中，x為激磁電流I，y為線圈行程d，F(xiàn)（x,y）為磁場驅(qū)動(dòng)力F，pij為多項(xiàng)式x、y的階次分別為i、j時(shí)的系數(shù)。

3.3 驅(qū)動(dòng)力建模仿真分析與驗(yàn)證

3.3.1 驅(qū)動(dòng)力建模仿真分析 用Polynomial模型進(jìn)行曲面擬合，不同的高階次二元多項(xiàng)式擬合，擬合優(yōu)度的R2（R-square）、均根方誤差（RMSE）不同。統(tǒng)計(jì)每種可能出現(xiàn)的高階次二元多項(xiàng)式擬合曲面得到的R2、RMSE，統(tǒng)計(jì)R2如表1所示。通過分析得到RMSE柱狀圖，如圖5所示。當(dāng)RMSE越小，R2越接近1時(shí)，曲面擬合程度越好。

表1 R2對(duì)比Tab.1 Comparison of R-square

圖5 RMSE對(duì)比Fig.5 Comparison of root means squared error

圖5中i、j分別表示高階次二元多項(xiàng)式中x、y的最高階次。對(duì)比分析R2、RMSE可得當(dāng)i=1、j=5時(shí)，R2取最接近1的值為0.999 9，RMSE取最小值為0.001 4，曲面擬合最優(yōu)，可得擬合表達(dá)式為：

根據(jù)獲得的磁場驅(qū)動(dòng)力數(shù)據(jù)，輸入原始坐標(biāo)參數(shù)代入式（7）可得磁場驅(qū)動(dòng)力、激磁電流和線圈行程的擬合曲面，如圖6所示。

圖6 磁場驅(qū)動(dòng)力、激磁電流和線圈行程的擬合曲面Fig.6 Fitting surface of magnetic field driving force,excitation current and coil travel distance

當(dāng)電流一定時(shí)，電磁線圈行程增加，磁場驅(qū)動(dòng)力先變小再變大；當(dāng)電磁線圈行程一定時(shí)，磁場驅(qū)動(dòng)力隨施加的電流增大而增大，趨勢也符合理論計(jì)算。

由式（7）可得對(duì)于任意的磁場驅(qū)動(dòng)力F、激磁電流I和線圈行程d，確定其中一個(gè)量，可以得到其他兩個(gè)量的關(guān)系。若給定磁場驅(qū)動(dòng)力F和電磁線圈行程d的值，根據(jù)矩陣Ad相乘之后得到一個(gè)i行j列的列矩陣，且每個(gè)元素都為確定的實(shí)數(shù)，得到一個(gè)關(guān)于I的一元高次方程，可以用MATLAB求出電流在某個(gè)范圍內(nèi)的根，公式如下：

根據(jù)式（8）可得：當(dāng)磁場驅(qū)動(dòng)力恒定時(shí)，激磁電流和線圈行程曲線關(guān)系圖如圖7所示，其中a、b、c分別是磁場驅(qū)動(dòng)力為0.10、0.15、0.30 N時(shí)測出的電磁線圈激磁電流和行程之間的關(guān)系曲線。

圖7 激磁電流和線圈行程曲線關(guān)系圖Fig.7 Relationship between excitation current and coil travel distance

3.3.2 驅(qū)動(dòng)力智能可調(diào)方案驗(yàn)證具體實(shí)現(xiàn)方法：根據(jù)上位機(jī)設(shè)定的釋藥參數(shù)和膠囊姿態(tài)角計(jì)算出膠囊所需的加速度和磁場驅(qū)動(dòng)力；根據(jù)設(shè)計(jì)的儲(chǔ)藥室計(jì)算出藥劑總劑量大概0.75 mL，本文設(shè)計(jì)的膠囊能夠保證至多3次釋藥，每次線圈行程約2.67 mm。

上位機(jī)設(shè)定釋藥劑量0.25 mL，時(shí)間10 ms，此時(shí)的膠囊是水平的，即膠囊姿態(tài)角為0°，根據(jù)公式計(jì)算出磁場驅(qū)動(dòng)力為0.2 N，在10 ms時(shí)間內(nèi)每隔500 μs取一次電流值，根據(jù)式（2）算出線圈的實(shí)時(shí)行程，再利用MATLAB根據(jù)式（8）求出電磁線圈在此位置實(shí)現(xiàn)0.2 N力所需要的電流值，電磁線圈的阻值為10 Ω，由單片機(jī)STM32F407ZGT6編寫程序控制電源芯片TPS7A7100輸出對(duì)應(yīng)的電壓值［20］，實(shí)現(xiàn)對(duì)釋藥時(shí)間的控制。

通過搭建的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)測量比較電磁線圈的運(yùn)動(dòng)距離與理論設(shè)置的行程，以此間接驗(yàn)證膠囊實(shí)際釋放的劑量與理論設(shè)置的劑量。通電前使推拉桿對(duì)著刻度0，上電后電磁線圈運(yùn)動(dòng)，到達(dá)設(shè)定時(shí)間后，微處理器控制電源芯片使電壓輸出為0，此時(shí)電磁線圈停止運(yùn)動(dòng)，使用位移傳感器記錄推動(dòng)桿滑動(dòng)的距離刻度，即是電磁線圈運(yùn)動(dòng)的行程。

根據(jù)式（8）在求出實(shí)現(xiàn)0.2 N驅(qū)動(dòng)力所需的電流值施加相應(yīng)的電壓，測出電磁線圈的行程。測量10組數(shù)據(jù)，結(jié)果如表2所示。求出θ=0°時(shí)所測電磁線圈行程的平均值為2.863 mm，理論行程為2.670 mm，平均相對(duì)誤差為7.2%，所測行程與理論行程的均方差為0.156 270 599。此實(shí)驗(yàn)表明電磁驅(qū)動(dòng)力F、線圈行程d、激磁電流I的曲面擬合模型符合智能調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)力，電子釋藥膠囊對(duì)釋藥時(shí)間和釋藥劑量可控的要求。

表2 電磁線圈行程實(shí)驗(yàn)測量數(shù)據(jù)Tab.2 Measurements of electromagnetic coil travel distance

4 討論和結(jié)論

為了實(shí)現(xiàn)胃腸道釋藥膠囊遙控多次釋藥方法，本文設(shè)計(jì)電磁線圈-雙永磁體驅(qū)動(dòng)裝置，并仿真建立磁場驅(qū)動(dòng)力、電磁線圈行程和激磁電流的Polynomial數(shù)學(xué)模型，對(duì)比多項(xiàng)式不同次冪擬合得到的R2、RMSE，得到最優(yōu)的曲面模型。

根據(jù)優(yōu)化后的數(shù)學(xué)模型，得到電磁線圈行程d與激磁電流I之間的關(guān)系圖，均符合理論推導(dǎo)。搭建驅(qū)動(dòng)原理樣機(jī)，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證驅(qū)動(dòng)力智能可調(diào)，實(shí)現(xiàn)多次釋藥。給電磁線圈兩端施加變化的電壓值，通過測量線圈的行程，間接比較釋藥劑量。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和理論對(duì)比可知，電磁驅(qū)動(dòng)力F、線圈行程d、激磁電流I的曲面擬合模型符合智能調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)力要求。由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，線圈運(yùn)動(dòng)過程中可能受到摩擦力的影響，以及位移傳感器距離測量的誤差，均會(huì)引起測量誤差。

為了完成胃腸道釋藥膠囊遙控多次釋藥方法的研究，設(shè)計(jì)激磁電流調(diào)節(jié)電流，求出磁場驅(qū)動(dòng)力、電磁線圈行程和電流大小的Polynomial數(shù)學(xué)模型，并對(duì)電磁線圈通電時(shí)間和電流大小智能調(diào)節(jié)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果表明，電磁驅(qū)動(dòng)力F、線圈行程d、激磁電流I的曲面擬合模型符合智能調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)力、電子釋藥膠囊對(duì)釋藥時(shí)間和釋藥劑量可控的要求。下一步工作優(yōu)化驅(qū)動(dòng)原理樣機(jī)，使膠囊實(shí)際釋放的劑量和設(shè)定的劑量誤差進(jìn)一步減小，滿足臨床實(shí)驗(yàn)的需求。