冉茂蓮，　李小芳，　羅麗佳，　余 琳，　羅 丹，　向志蕓，　周 維

（成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中醫(yī)藥資源及開(kāi)發(fā)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川　成都　611137）

［綜 述］

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

冉茂蓮，李小芳*，羅麗佳，余 琳，羅 丹，向志蕓，周 維

（成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中醫(yī)藥資源及開(kāi)發(fā)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川成都611137）

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)（FPDDS）是一種胃漂浮與脈沖原理結(jié)合的釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠增加制劑的胃內(nèi)滯留，并經(jīng)一定時(shí)滯期后在胃或小腸遠(yuǎn)端完全釋放，達(dá)到定時(shí)定位定量釋藥，主要用于哮喘、消化性潰瘍、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等具晝夜節(jié)律性疾病的治療。根據(jù)釋藥機(jī)理不同可分為水溶性或易侵蝕包衣系統(tǒng)、聚合物衣膜破裂系統(tǒng)、具控釋塞膠囊體狀系統(tǒng)和多單元系統(tǒng)。本文重點(diǎn)綜述了具有晝夜節(jié)律性且需要脈沖釋藥的疾病及FPDDS的發(fā)展、釋藥機(jī)理、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀及展望。

脈沖釋藥系統(tǒng)；漂?。粫r(shí)滯；多單元

脈沖釋藥系統(tǒng)（Pu1sati1e drug de1ivery system）是根據(jù)時(shí)間藥理學(xué)原理，按生物的時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)設(shè)計(jì)的定時(shí)定位釋放藥物有效治療量的一類(lèi)給藥系統(tǒng)［1］。脈沖制劑的出現(xiàn)實(shí)現(xiàn)了對(duì)某些具有晝夜節(jié)律性特征疾病的適時(shí)適量給藥。

1　晝夜節(jié)律性疾病

時(shí)間藥物治療學(xué)是指藥物治療基于晝夜節(jié)律，調(diào)節(jié)人體多種機(jī)體功能，如代謝、生理、行為、睡眠模式、激素的分泌等，應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)的知識(shí)來(lái)提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法。由于存在一系列的晝夜節(jié)律，人體在其24 h期間的生化和生理狀態(tài)發(fā)生著極大的變化。特別是在患病或功能狀態(tài)下的節(jié)律變化可能會(huì)導(dǎo)致易感性或疾病狀態(tài)表達(dá)模式在白天或晚上有所不同。各種疾病如哮喘［2-4］、心血管疾病［5-6］、夜間酸突破［7-9］、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、晨僵、各種痛癥［10］、兒童注意缺陷/多動(dòng)癥和睡前失眠癥等［11］。目前發(fā)現(xiàn)的具有晝夜節(jié)律性且需要脈沖釋藥的疾病［12-13］見(jiàn)表1。

表1　需要脈沖釋藥的疾病

2　漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)的發(fā)展

隨著時(shí)間藥理學(xué)及制劑學(xué)的研究進(jìn)展，脈沖制劑作為新一代給藥系統(tǒng)，用以提高藥物療效在藥學(xué)領(lǐng)域已引起了極大關(guān)注。脈沖釋藥系統(tǒng)主要是一種以延長(zhǎng)藥物的胃滯留時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)在上消化道靶向定位或定時(shí)釋藥的方法［14-15］。在過(guò)去的三十年中，各種方法已用于增加口服劑型的胃滯留，包括漂浮系統(tǒng)（f1oating drug de1ivery systems）［16-17］、黏膜黏附系統(tǒng)（mucoadhesive systems）［18-19］、形態(tài)修正系統(tǒng)（modified-shape systems）［20-22］、膨脹系統(tǒng)（expandab1e systems）［23-24］、高密度系統(tǒng)（high density systems）［25-26］和其他胃排空延遲裝置。具有胃滯留能力的制劑的堆積密度一般都低于胃液，從而能在胃中保持浮力很長(zhǎng)一段時(shí)間且不影響胃排空率。如今增加制劑胃滯留的方法已被用于延長(zhǎng)脈沖制劑釋藥前的時(shí)滯期。

目前已開(kāi)發(fā)了時(shí)間治療制劑，特別是時(shí)間控釋制劑，目的就是為了在疾病癥狀出現(xiàn)的高峰期血漿中的藥物濃度達(dá)到最大。遵循這一原則，制劑應(yīng)該在方便時(shí)服用，病發(fā)前提供最大的釋藥。脈沖制劑釋藥主要分兩個(gè)階段，初期為少量或無(wú)釋藥階段（即時(shí)滯期），時(shí)滯后藥物迅速完全釋放為第二階段，保證穩(wěn)定重現(xiàn)的時(shí)滯和時(shí)滯后藥物的迅速釋放是此類(lèi)給藥系統(tǒng)制備的關(guān)鍵，而其時(shí)滯長(zhǎng)短與制劑所處胃、腸道環(huán)境的體液量有關(guān)。普通脈沖釋藥系統(tǒng)在體內(nèi)受胃、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)及胃、腸道不同部位消化液量的影響，存在釋藥時(shí)滯變異大等問(wèn)題，同時(shí)胃排空過(guò)程的高可變性質(zhì)會(huì)導(dǎo)致其在體內(nèi)的變異性和生物利用度問(wèn)題。為了克服這個(gè)問(wèn)題，提出了漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)［27］。

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)（F1oating pu1sati1e drug de1ivery system，F(xiàn)PDDS）［28］是指結(jié)合漂浮與脈沖原理用于提高制劑的胃滯留，使其在一定的時(shí)滯相后在胃或小腸遠(yuǎn)端完全釋放的釋藥系統(tǒng)。與普通脈沖制劑相比的優(yōu)勢(shì)在于：凌晨易發(fā)作的疾病，病人可在睡前服用，藥物在病發(fā)前釋放，從而提高治療效果和用藥順應(yīng)性［29］；利用胃液量遠(yuǎn)多于腸液的特性，有利于提高釋藥時(shí)滯的穩(wěn)定性，同時(shí)延長(zhǎng)制劑在消化道的滯留時(shí)間，從而保證藥物的釋放和吸收［30］，避免出現(xiàn)制劑脈沖釋放發(fā)生時(shí)已通過(guò)藥物吸收部位的問(wèn)題；且該釋藥系統(tǒng)能以沖刺劑量克服藥物首過(guò)效應(yīng)，減少用藥次數(shù)，提高患者的依從性，能使藥物的療效和毒性進(jìn)一步分離［31-32］；具有工藝簡(jiǎn)單，便于工業(yè)放大生產(chǎn)等特點(diǎn)。人體胃排空及消化道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間存在個(gè)體差異，要確定藥物在消化道的釋放部位較困難，因此制劑與消化液的接觸時(shí)間對(duì)控時(shí)效果至關(guān)重要。目前的緩控釋制劑主要是維持血藥濃度平穩(wěn)，但藥物在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間滯留，會(huì)降低受體的敏感性和使細(xì)菌耐藥性現(xiàn)象的產(chǎn)生，對(duì)具晝夜節(jié)律性疾病的治療有一定缺陷［33］，而FPDDS能在疾病節(jié)律性發(fā)作前釋藥，病發(fā)時(shí)發(fā)揮療效。

3　漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

藥物從制劑中釋放的方式取決于包衣膜的類(lèi)型，如所有生理?xiàng)l件下均不溶的包衣膜，溶解度在胃腸道某些部位很容易改變的pH依賴(lài)性包衣膜，緩慢溶蝕型包衣膜等。FPDDS通過(guò)包衣膜的膨脹、破裂、溶解或溶蝕以及滲透性的改變等來(lái)控制藥物的釋放。根據(jù)FPDDS釋藥機(jī)理分類(lèi)如下：

3.1基于親水性或易侵蝕聚合物包衣系統(tǒng) FPDDS由三個(gè)不同的部分組成：a片芯，含有效成分，可根據(jù)藥物性質(zhì)及制片需要，加入所需輔料，如乳糖、甘露醇等調(diào)節(jié)釋藥速率，加入疏水性而相對(duì)密度小的輔料或發(fā)泡劑提高浮力，如十八醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、碳酸鈉（NaHCO3）等，崩解劑等；b易侵蝕外殼，負(fù)責(zé)時(shí)滯相，主要是親水性或疏水性聚合物，如乙基纖維素（EC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、卡波姆（carbopo1）、海藻酸鈉、殼聚糖、果膠、蟲(chóng)膠等，用于改變釋放速率和漂浮能力；c頂蓋浮力層，提供浮力，使制劑在胃內(nèi)漂浮，一般可以采取兩種方法，一是利用系統(tǒng)自身相對(duì)密度小于胃內(nèi)容物密度而漂浮，使用低密度輔料如氫化蓖麻油、十八醇；二是利用泡騰活性成分遇水發(fā)生中和反應(yīng)釋放CO2產(chǎn)生氣泡使系統(tǒng)保持漂浮狀態(tài)，如NaHCO3、NaHCO3與枸櫞酸合用等。Zou等［34］以羥丙甲基纖維素（HPMC）K4M、carbopo1934P和NaHCO3制備浮力層，甲基纖維素（Methoce1）E15制備易侵蝕外殼。研究了親水性易侵蝕聚合物特性對(duì)時(shí)滯和藥物釋放的影響，并評(píng)價(jià)了該釋藥系統(tǒng)的浮力、溶解性、藥代動(dòng)力學(xué)以及體內(nèi)γ閃爍顯影。結(jié)果表明干包衣的緩慢侵蝕作用使制劑經(jīng)良好的時(shí)滯相后釋放，漂浮時(shí)間是由浮力層的量和組成控制，藥代動(dòng)力學(xué)和γ閃爍顯影數(shù)據(jù)均表明該片劑能在一個(gè)預(yù)定的時(shí)滯期后釋放藥物。Shinde等［35］以醋氯芬酸為模型藥物，用不同量的羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）直接壓片制備片芯，用不同比例的HPMC和NaHCO3制備漂浮層，以不同型號(hào)的HPMC制備易侵蝕外殼，體外評(píng)價(jià)研究表明用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者早期晨僵和緩解疼痛癥狀，醋氯芬酸很適合制成FPDDS，且具有明確預(yù)定時(shí)滯為8 h。Swati等［36］研究了親水性易侵蝕聚合物特性對(duì)時(shí)滯和藥物釋放的影響，并以不同配方制劑的體外釋放和體內(nèi)行為評(píng)價(jià)其物理性質(zhì)。結(jié)果表明HPMC K3（180 mg的HPMC K4M）和HPMC K6（290 mg的HPMC E15LV）是制備侵蝕層最好的配方，以HPMC K100M、NaHCO3和檸檬酸制備浮力層，滯后時(shí)間分別為（5.2±0.1）h和（4.1±0.2）h。隨后，Swati等［37］以賴(lài)諾普利為模型藥物，通過(guò)對(duì)制劑的物理特性、漂浮時(shí)滯、膨脹指數(shù)、紅外光譜、DSC、體外和體內(nèi)的行為來(lái)對(duì)此類(lèi)制劑的釋藥機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果表明此類(lèi)制劑的釋藥機(jī)制符合Korsmeyer-Peppas方程和一階釋放模式，漂浮時(shí)滯顯示良好的體外和體內(nèi)相關(guān)性。漂浮時(shí)滯是由浮力層的量和組成控制。體外實(shí)驗(yàn)表明該釋藥系統(tǒng)延長(zhǎng)了片劑在胃中的滯留并在規(guī)定的時(shí)滯后釋藥，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)通過(guò)X-射線技術(shù)同樣證實(shí)了這點(diǎn)。

3.2基于聚合物衣膜破裂系統(tǒng) 基于比胃腸液密度低的膨脹片芯型胃漂浮釋藥系統(tǒng)和片芯膨脹導(dǎo)致衣膜破裂且使藥物快速釋放的脈沖釋藥系統(tǒng)已有研究［38］。因此，將低密度材料如蠟與其他輔料如超級(jí)崩解劑、低黏度級(jí)別的親水性聚合物合用，制備聚合物膜破裂FPDDS。Kroge1等［39］研究的FPDDS是由含藥泡騰片芯和聚合物衣膜組成。對(duì)于漂浮系統(tǒng)，選用了具有高伸長(zhǎng)率［是指在外力作用下，密封衣膜的伸長(zhǎng)量占原來(lái)面積的百分率（%）。伸長(zhǎng)率越大，表明衣膜材料的變形適應(yīng)性越好。此處的外力由片芯生成的CO2使體積膨脹產(chǎn)生］、高吸水、低CO2滲透率聚合物膜材料，即Eudragit RL與乙酰檸檬酸三丁酯，目的是為了啟動(dòng)泡騰反應(yīng)和快速起漂，聚合物衣膜沒(méi)有延緩藥物釋放的作用。醋酸纖維素（CA）或HPMC被添加到片芯控制藥物釋放。片芯的組分、硬度及衣膜的組成、厚度均能夠控制漂浮時(shí)間。而對(duì)于脈沖釋藥系統(tǒng)，時(shí)滯長(zhǎng)短受包衣水平和片芯硬度影響，能在一定時(shí)滯后破裂的衣膜是最好的，即選用了EC與癸二酸二丁酯，而速釋片芯的制備是為了在聚合物衣膜破裂后獲得藥物的快速釋放。Li等［40-41］研究了HPMC和carbopo1聯(lián)合使用時(shí)制劑在胃中的漂浮性能和黏附性，新的釋藥系統(tǒng)可以為具有延長(zhǎng)胃滯留的漂浮制劑或脈沖制劑，其制劑以衣膜控制時(shí)滯，破裂后迅速釋放。

漂浮型多層包衣片的設(shè)計(jì)是基于氣體的形成。該系統(tǒng)由含藥片芯、片芯保護(hù)層（HPMC）、氣體形成層（NaHCO3）和氣體截留膜組成。Sungthongjeen等［42］對(duì)丙烯酸聚合物（Eudragit RL 30D/RS 30D/NE 30D）和EC的力學(xué)性能進(jìn)行了表征，目的是為了篩選一種合適的氣體截留膜。Eudragit RL 30D由于其高伸長(zhǎng)率、高吸水、低CO2滲透率被用作氣體截留膜，使所得片劑能夠漂浮。同時(shí)也研究了配方變量對(duì)漂浮性能和藥物釋放的影響，如直接壓制片芯相比于濕法制粒壓制的片芯起漂時(shí)間更短和釋藥更快；增加氣體形成劑的量不會(huì)影響漂浮時(shí)間且能提高藥物從漂浮片中釋放；增加氣體截留膜量可以延長(zhǎng)時(shí)滯和輕微延緩藥物的釋放。

3.3具控釋塞的膠囊狀系統(tǒng) 該系統(tǒng)是基于一個(gè)非滲透的囊體和一個(gè)溶蝕塞來(lái)研究FPDDS。將藥片和助漂劑填充于膠囊體內(nèi)，溶蝕塞封口。當(dāng)與水液接觸時(shí)，無(wú)藥溶蝕塞負(fù)責(zé)釋藥前的時(shí)滯相，底部填充的助漂劑負(fù)責(zé)制劑的浮力性質(zhì)。Zou等［43］將藥片和助漂劑填充在非滲透囊體內(nèi)，并用溶蝕塞封口制備漂浮型脈沖膠囊。藥物在預(yù)定時(shí)滯后呈現(xiàn)快速釋放。脈沖釋藥前的時(shí)滯與塞的溶蝕性質(zhì)和組成有關(guān)，并能夠通過(guò)塞的量控制。整個(gè)系統(tǒng)的浮力取決于制劑的體積密度。制備的漂浮脈沖膠囊在體內(nèi)能夠在預(yù)定時(shí)滯后實(shí)現(xiàn)快速釋放。γ閃爍顯影評(píng)價(jià)能定性確認(rèn)該系統(tǒng)在體外的滯后時(shí)間為4.0 h，具有相對(duì)較高的可重復(fù)性，釋藥大約在口服5.0 h后發(fā)生。Efentakis等［44］以乙酸丙酸纖維素制備了非滲透性杯狀衣膜，頂蓋層分別由聚乙烯氧化物、海藻酸鈉、CMC-Na制備。研究了片芯、頂蓋聚合物的特性和數(shù)量對(duì)滯后時(shí)間和藥物釋放的影響。結(jié)果表明：由于頂蓋的侵蝕作用，制劑在一定時(shí)滯后釋放藥物。頂蓋材料的量、特性（黏度、溶脹、凝膠層的厚度）與藥物的溶解度均會(huì)影響制劑的時(shí)滯時(shí)間和藥物釋放。當(dāng)頂層的量增加，滯后時(shí)間增加，而藥物的釋放減少。使用CMC-Na會(huì)使制劑有最大溶脹、最大凝膠厚度和最長(zhǎng)時(shí)滯，但藥物釋放最低。聚乙烯氧化物顯示中間行為，海藻酸鈉表現(xiàn)出與CMC-Na相反行為。

3.4多單元給藥系統(tǒng) FPDDS可分為一單元給藥系統(tǒng)（sing1e-unit system）和多單元給藥系統(tǒng)（mu1tip1e-unit system）。前者是FPDDS研究初期的主要研究對(duì)象，基于以上機(jī)制制備的一單元漂浮脈沖制劑，在胃腸道具有更長(zhǎng)的滯留時(shí)間，但胃排空過(guò)程的高可變性質(zhì)，該劑型在胃排空過(guò)程中，藥物可能全部滯留于胃中，也可能全部排空，使得藥物在吸收過(guò)程中個(gè)體差異較大，可能導(dǎo)致體內(nèi)外生物利用度低問(wèn)題。相反，多單元漂浮型脈沖制劑滯留在胃中不受pH值、體內(nèi)環(huán)境或胃排空率變化的影響，其在胃中分布均勻一致，可以避免藥物劑量的“全或無(wú)”現(xiàn)象，克服因一單元給藥系統(tǒng)局部藥物濃度過(guò)高引起的局部刺激和藥物突釋等缺點(diǎn)。目前，微球和微粒是多單元FPDDS的研究熱點(diǎn)。

微球是一種通過(guò)聚合物與離子或聚合物發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)（如離子型交聯(lián)反應(yīng)［45］、高內(nèi)相比乳液法［46］等）制備的低密度多孔小球。藥物可以是在交聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中加入，也可以通過(guò)溶劑蒸發(fā)法將藥物加載在多孔微球上。微球在胃液中不被消化，也不膨脹，但在堿性環(huán)境中迅速膨脹釋放藥物?，F(xiàn)已有研究的微球有空心果膠鈣微球［47］、海藻酸鈣微球［48-49］、低甲氧基果膠微球［50］等。微粒是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系。藥物的釋放時(shí)滯和部位是通過(guò)基質(zhì)的量和特性控制，已有研究的FPDDS微粒基質(zhì)有Eudragit RS、EC或聚甲基丙烯酸甲酯等。微粒的制備方法有乳化溶劑擴(kuò)散法［51］、擠出滾圓法［52］等。微球和微粒的開(kāi)發(fā)有助于實(shí)現(xiàn)制劑在時(shí)滯期釋藥最低，而無(wú)需使用任何釋放調(diào)節(jié)劑，克服配方多步驟、多賦形劑以及泡騰劑提供浮力時(shí)需在特定酸性環(huán)境發(fā)生反應(yīng)等局限性，該釋藥系統(tǒng)適用于凌晨藥量的最大吸收，使其不同于其他時(shí)間治療的方法。漂浮微球和微粒提供預(yù)期的兩相釋放模式，開(kāi)始在酸性介質(zhì)中漂浮，隨后在磷酸鹽緩沖溶液中快速脈沖釋放，Streube1等［53］研究的漂浮微粒以鹽酸維拉帕米為模型藥物，聚丙烯（PP）發(fā)泡粉分別與Eudragit RS、EC、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）組合作為聚合物基質(zhì)，采用O/W溶劑蒸發(fā)法制備。通過(guò)調(diào)節(jié)藥物量與有機(jī)相體積比率能使藥物包封率接近100%，體外漂浮行為良好，藥物釋放率隨載藥量的增加和聚合物用量的減少而增加。聚合物的類(lèi)型顯著影響藥物的釋放率，提高藥物釋放的順序依次為：PMMA≤EC≤EudragitRS。而水相體積對(duì)藥物的釋放影響不明顯。Sher等［54］使用低密度PP M1000微孔微粒作為載體，模型藥物為布洛芬。制備過(guò)程中載體量和溶劑體積保持不變，不同量藥物通過(guò)熔融或溶劑蒸發(fā)加載在微粒上，蒸發(fā)溶劑為甲醇和二氯甲烷。通過(guò)載藥量調(diào)節(jié)微粒的表面積和孔隙結(jié)構(gòu)，從而控制藥物在酸堿介質(zhì)中的釋藥行為。當(dāng)載體與藥物比為1∶3時(shí)，藥物在酸性介質(zhì)中釋放少，在堿性介質(zhì)中釋藥最大。相比于其他技術(shù)，該方法克服了由配方多步驟引起過(guò)程變量的限制，減少由于單步過(guò)程的時(shí)間消耗，也可以延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間。Jessy等［52］以吲哚美辛為模型藥物，采用擠出滾圓法制備了含藥微丸，微丸采用S100 pH依賴(lài)型丙烯酸樹(shù)脂作為內(nèi)層包衣，外層為泡騰層，由NaHCO3和HPMC K100M組成。微丸與胃液接觸時(shí)，NaHCO3迅速反應(yīng)釋放CO2，并被截留在HPMC K100M親水性聚合物膜內(nèi)，使微丸密度小于1.0g/m1并在胃中瞬間起漂。當(dāng)HPMC K100M緩慢溶解于胃液中，CO2在一個(gè)特定的時(shí)滯后釋放，使制劑穩(wěn)定下來(lái)。S100內(nèi)層溶解在pH大于7的小腸的遠(yuǎn)端部分，同時(shí)藥物也完全釋放。因此，外泡騰層延長(zhǎng)微丸的胃滯留時(shí)間和內(nèi)層防止藥物在胃和小腸的近端部分釋放。結(jié)果表明HPMC K100M的濃度和泡騰劑的量顯著影響微丸的釋藥性能。該制劑具有良好的時(shí)滯期，隨后在小腸遠(yuǎn)端部位突釋?zhuān)〞r(shí)定位定量用于每天風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的時(shí)間治療。

多單元漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)是一種很有前途的FPDDS，能定位定時(shí)定量釋藥用于治療每個(gè)時(shí)辰疾病。具有胃滯留能力的低密度多單元漂浮脈沖制劑的發(fā)展解決了即將實(shí)施的脈沖多顆粒技術(shù)以工業(yè)規(guī)?；_(kāi)發(fā)利用的難題。

4　漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)的國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀

漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)是一類(lèi)可在胃液中漂浮并定時(shí)定位定量釋放藥物活性成分的給藥系統(tǒng)，它將脈沖釋藥技術(shù)與胃漂浮技術(shù)相結(jié)合，能夠有效防治時(shí)間節(jié)律疾?。?］。近年來(lái)，在FPDDS的研究中，由于多單元制劑具備生物利用度高、藥物突釋現(xiàn)象少、局部刺激小以及在不同組成或釋放模式中適應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)，該制劑的開(kāi)發(fā)越來(lái)越受到研究者的青睞，但還存在重現(xiàn)性、安全性和有效性方面的技術(shù)障礙，有待進(jìn)一步解決［55］。目前，已經(jīng)有漂浮脈沖微粒開(kāi)發(fā)并投入工業(yè)化生產(chǎn)，主要的制備工藝有薄膜包衣法、噴霧干燥法和擠出滾圓法，但主要是在西藥領(lǐng)域，如雙氯芬酸鈉［47］、吲哚美辛［52］等；中藥領(lǐng)域研究甚少，相關(guān)報(bào)道主要為用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類(lèi)中藥，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在晨起時(shí)易出現(xiàn)劇痛且伴隨晨僵等癥狀，將藥物制成FPDDS能在患者睡前方便時(shí)給藥，病發(fā)時(shí)發(fā)揮療效，能有效緩解疼痛和晨僵現(xiàn)象。張偉等［56］則采用擠出滾圓法，以90%十八醇為助漂劑制得空白胃漂浮微丸，使用流化床包衣設(shè)備，制備載藥胃漂浮微丸，再以低取代羥丙基纖維素作為內(nèi)溶脹層材料，以EC水分散體作為外控釋層材料進(jìn)行包衣制備胃漂浮定時(shí)釋藥包衣微丸，將不同量控釋層包衣微丸混均裝入硬膠囊中，即得雷公藤胃漂浮型脈沖膠囊；所得制劑在8 h內(nèi)漂浮率可達(dá)80%，并于不同時(shí)間依次釋藥，從而在整體上呈現(xiàn)出良好的緩釋特征。武亞玲等［57］以鹽酸青藤堿為模型藥物采用壓制包衣法制得漂浮脈沖片，片芯以CMS-Na作為崩解劑，外層衣膜以HPMC作主要衣膜材料，配合天然凝膠材料卡拉膠，NaHCO3作為發(fā)泡劑，體外釋藥實(shí)驗(yàn)考察了影響脈沖片藥物釋放的因素，并結(jié)合溶蝕和吸水試驗(yàn)對(duì)脈沖片的釋藥機(jī)理進(jìn)行探討。結(jié)果鹽酸青藤堿漂浮型脈沖釋放片在體外漂浮性能良好，經(jīng)一定時(shí)滯后藥物呈脈沖釋放，隨片芯膨脹程度增加和體外釋放攪拌轉(zhuǎn)速增加，釋藥時(shí)滯縮短。趙秀麗等［58］采用滴制法將雷公藤提取物制備成海藻酸鈣凝膠微球，然后采用流化床技術(shù)以丙烯酸樹(shù)脂水分散體對(duì)微丸進(jìn)行包衣，制得雷公藤提取物口服脈沖凝膠微球。該微球體外4 h藥物累積釋放率小于15%，6 h大于80%，達(dá)到了預(yù)期的定時(shí)釋藥目的。肖莉等［59］通過(guò)添加起泡劑，將采用復(fù)凝聚法制備得的蘆丁殼聚糖-海藻酸鈉微囊制成胃內(nèi)漂浮型微囊，并對(duì)其脈沖釋藥性能進(jìn)行考察。結(jié)果表明，該微囊的釋藥時(shí)滯由起泡劑的用量控制，處方經(jīng)優(yōu)化調(diào)整后微囊的釋藥時(shí)滯可達(dá)到6 h；藥物的體外釋放隨介質(zhì)pH的改變而呈現(xiàn)S型脈沖釋放特征。

5　展望

通過(guò)設(shè)計(jì)一種漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)可以成功的在夜間給藥，緩解清晨癥狀。各種晝夜節(jié)律疾病已有廣泛地介紹，如支氣管哮喘、心肌梗死、心絞痛、風(fēng)濕性疾病、潰瘍、糖尿病、注意力缺乏癥、高膽固醇血癥、高血壓等。因此，無(wú)論是在治療的療效還是依從性方面，越來(lái)越多的嘗試被用于調(diào)節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)以滿足病人的需要。漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)供一種簡(jiǎn)單和新穎的技術(shù)用于藥物在胃或小腸上部脈沖釋放。不同的方法用于開(kāi)發(fā)時(shí)間控制型漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)，它包括衣膜破裂、膜侵蝕、控制釋放塞和多單元釋藥。目前國(guó)外已有大量研究，特別是西藥領(lǐng)域。無(wú)論是西藥或者是中藥領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)研究均較少，且在中藥復(fù)方制劑中還未見(jiàn)相關(guān)研究。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)時(shí)辰治療學(xué)自《內(nèi)經(jīng)》、《傷寒》至今已有幾千年的研究，對(duì)晝夜節(jié)律性疾病已有很深的認(rèn)識(shí)，但由于時(shí)代技術(shù)和原料的限制，使之一直都以湯劑形式給藥。湯劑雖口服吸收快，奏效迅速，但也存在需臨用新制，不便攜帶，久置易變質(zhì)等缺點(diǎn)，不適用于節(jié)律性疾病的治療。如今伴隨現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和新型輔料的發(fā)展，漂浮脈沖中藥復(fù)方制劑的研發(fā)有望成為未來(lái)制劑發(fā)展的新趨勢(shì)。

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A

1001-1528（2015）01-0174-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.037

2014-01-12

四川省教育廳項(xiàng)目（12ZA042）

冉茂蓮（1988—），女，碩士生，研究方向：中藥新劑型及中藥新技術(shù)。Te1：15828508177，E-mai1：1948440664@qq.com

李小芳，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥新劑型及新技術(shù)。Te1：13808195110，E-mai1：1ixiaofang918@163.com