鄭亮釵　麥友剛　雷嘉穎　羅立川

518035深圳，深圳市第二人民醫(yī)院新生兒科(鄭亮釵)；510120廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科(麥友剛，雷嘉穎)；516001惠州，惠州市中心人民醫(yī)院兒科(羅立川)

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早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積危險(xiǎn)因素的主成分Logistic回歸分析

鄭亮釵麥友剛雷嘉穎羅立川

518035深圳，深圳市第二人民醫(yī)院新生兒科(鄭亮釵)；510120廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科(麥友剛，雷嘉穎)；516001惠州，惠州市中心人民醫(yī)院兒科(羅立川)

【摘要】目的分析早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(PNAC)的臨床特征，篩選高危因素。方法收集239例進(jìn)行胃腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)≥14 d的早產(chǎn)兒，分為PNAC組和非PNAC組，比較2組間PNAC相關(guān)因素的差異，并進(jìn)行主成分改進(jìn)的Logistic回歸分析，探討PNAC的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 納入PNAC組35例，非PNAC組204例。35例PNAC患兒中，伴肝細(xì)胞損傷13例。發(fā)生在使用PN第8～68日，其ALT峰值、PN時(shí)間與DB峰值呈正相關(guān)(P均<0.05)。單因素分析顯示，PNAC組與非PNAC組早產(chǎn)兒的出生體質(zhì)量、SGA、輔助通氣時(shí)間、氨基酸、脂肪乳和葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量、平均每日葡萄糖劑量、平均每日PN熱卡及PN持續(xù)時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。主成分改進(jìn)的多因素分析顯示，氨基酸、脂肪乳及葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量及PN持續(xù)時(shí)間均是PNAC發(fā)生的高危因素(P均<0.01)。當(dāng)PN持續(xù)時(shí)間取臨界值32 d時(shí)，預(yù)測(cè)PNAC的敏感度為80.0%，特異度為77.9%。結(jié)論P(yáng)N持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)，易致早產(chǎn)兒發(fā)生膽汁淤積，損害肝功能。當(dāng)早產(chǎn)兒PN應(yīng)用時(shí)間≥32 d時(shí)，需警惕PNAC的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】早產(chǎn)；胃腸外營(yíng)養(yǎng)；膽汁淤積；危險(xiǎn)因素；回歸分析

Regression analysis

隨著胃腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)的廣泛應(yīng)用，胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(PNAC)已成為新生兒長(zhǎng)期PN最常見的并發(fā)癥。目前其病因及發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。雖然關(guān)于其危險(xiǎn)因素的研究較多，但報(bào)道結(jié)果不一，且進(jìn)行分析之前未對(duì)各因素之間的關(guān)系進(jìn)行研究，有可能因盲目納入更多的研究因素影響了研究結(jié)果的可靠性。為進(jìn)一步明確PNAC的高危因素，本研究以近10年中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，系統(tǒng)分析早產(chǎn)兒PNAC的臨床特征及高危因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2004～2013年在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院住院并于出生后24 h內(nèi)入院的所有接受 PN≥14 d的早產(chǎn)兒239例。按是否發(fā)生PNAC分為PNAC組和非PNAC組。239例早產(chǎn)兒中男131例(54.8%)，女108例(45.2%)；胎齡26+3～36+5周，平均(30.4±2)周，其中胎齡<28周19例(7.9%)，28～32周166例(69.5%)，胎齡>32周54例(22.6%)；出生體質(zhì)量770～2 450 g，平均(1 328±303)g，其中出生體質(zhì)量<1 000 g 25例(10.5%)，1 000～1 500 g 158例(66.1%)，>1 500 g 56例(23.4%)；小于胎齡兒(SGA)61例(25.5%)，適于胎齡兒(AGA)178例(74.5%)；剖宮產(chǎn)174例(72.8%)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

PNAC指連續(xù)PN≥14 d，出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淺等臨床表現(xiàn)，直接膽紅素(DB)>25.6 μmol/L(1.5 mg/dl)，伴DB/間接膽紅素(TB)>50%，并排除宮內(nèi)感染、膽道畸形、遺傳代謝疾病等[1]。綜合檢驗(yàn)科制定的正常值范圍及相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道將肝細(xì)胞損傷定義為ALT>50 U/L、AST>50 U/L，并排除宮內(nèi)感染、膽道畸形、溶血等引起的肝臟損傷[2]。

三、PN方法

于早產(chǎn)兒出生后24～48 h內(nèi)加用PN：6%～8.5%氨基酸、20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳、5%～50%葡萄糖、維生素等。氨基酸和脂肪乳均從0.5～1 g/(kg·d)開始，0.5～1 g/(kg·d)遞增，最高劑量2.5～3 g/(kg·d)。PN總熱卡約25～85 kcal/(kg·d)；葡萄糖、氨基酸、脂肪乳熱卡各約占PN總熱卡的40%、20%和40%。經(jīng)中心靜脈勻速輸入，維持24 h。

四、觀察內(nèi)容

記錄各例早產(chǎn)兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量、是否小于胎齡兒(SGA)、分娩方式、阿普加評(píng)分、輔助通氣時(shí)間(無創(chuàng)+有創(chuàng)呼吸機(jī))，以及PN相關(guān)內(nèi)容(PN持續(xù)時(shí)間、氨基酸的劑型、氨基酸、脂肪乳和葡萄糖用量、PN熱卡)、PNAC發(fā)生時(shí)間、肝功能指標(biāo)等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、PNAC發(fā)生情況

239例早產(chǎn)兒中，發(fā)生PNAC 35例，發(fā)生率為14.6%。PNAC組PN持續(xù)時(shí)間為16～102 d，平均38(11)d。PNAC發(fā)生在使用PN 8～61 d后，平均32(14)d，其中有8例發(fā)生在停用PN后4～15 d。

二、PNAC伴肝細(xì)胞損傷情況

35例PNAC患兒中，伴肝細(xì)胞損傷13例(37.1%)。發(fā)生在使用PN第8～68日，平均38(23)d，滯后于膽汁淤積的發(fā)生。ALT峰值為144 U/L，平均(94.5±33.8)U/L。ALT峰值與DB峰值呈正相關(guān)(rs=0.666，P=0.013)。

三、PN持續(xù)時(shí)間與DB峰值的關(guān)系

PNAC患兒DB峰值為214 μmol/L，平均(71.8±48.1)μmol/L。DB峰值出現(xiàn)在第8～103日，平均41(30)d。PN時(shí)間與DB峰值呈正相關(guān)(rs=0.362，P=0.033)。

四、 單因素Logistic回歸分析

結(jié)果顯示，PNAC組與非PNAC組早產(chǎn)兒的出生體質(zhì)量、SGA、輔助通氣時(shí)間、氨基酸、脂肪乳和葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量、平均每日葡萄糖劑量、平均每日PN熱卡及PN持續(xù)時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

表1

發(fā)生PNAC的單因素Logistic回歸分析

五、主成分改進(jìn)的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸模型之前，對(duì)上述變量的共線性診斷發(fā)現(xiàn)，PN持續(xù)時(shí)間與葡萄糖、氨基酸、脂肪乳的累積劑量及PN熱卡總量之間呈高度相關(guān)，各個(gè)相關(guān)系數(shù)約≥0.90(P<0.001)，方差膨脹因子分別為41、32、570、537、300，故存在多重共線性。對(duì)Z1 和單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的其他變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果僅有Z1進(jìn)入了模型。主成分分析過程見表2及表3?；貧w分析結(jié)果如表4所示，氨基酸、脂肪乳及葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量及PN持續(xù)時(shí)間均是PNAC發(fā)生的高危因素(P均<0.001)。

六、PN持續(xù)時(shí)間的最佳診斷界值

以DB>25.6 μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，用ROC曲線計(jì)算PN持續(xù)時(shí)間(d)預(yù)測(cè)PNAC的AUC為0.798(P<0.001)。當(dāng)取臨界值32 d時(shí)，準(zhǔn)確率最高，敏感度為80.0%，特異度為77.9% 。

表2

主成分分析結(jié)果

注：因?yàn)榈谝恢鞒煞挚梢越忉?3.3%的變異，且其他主成分特征根已經(jīng)小于1，故采用第一個(gè)主成分

表3

主成分矩陣表

表4主成分改進(jìn)的多因素Logistic回歸分析

估計(jì)值標(biāo)準(zhǔn)誤WaldP值OR值截距-2.01860.2285.86<0.001Z10.4230.0923.37<0.0011.53

討論

本研究中，PNAC發(fā)生率為14.6%， Hsieh等[3]及楊慧等[4]以相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)(PN≥14 d，DB>25.6 μmol/L)進(jìn)行研究，PNAC的發(fā)生率分別為17.7%和20.6%。最近Lauriti等[5]以PN≥14 d、DB>34.2 μmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示PNAC發(fā)生率為25.5%?？梢?，早產(chǎn)兒PNAC仍存在較高的發(fā)生率，不同報(bào)道間發(fā)生率的差異也與PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一有關(guān)。

本研究顯示，PNAC發(fā)生在使用PN 32(14)d，多數(shù)發(fā)生在使用PN期間，有8例發(fā)生在停用PN后4～15 d，提示PN結(jié)束后仍需警惕PNAC的發(fā)生，應(yīng)定期檢測(cè)膽紅素和肝酶學(xué)指標(biāo)，以便早期診治。Costa等[6]報(bào)道的PNAC平均發(fā)生在27.3(10.8)d，與本研究結(jié)果相近。PNAC患兒DB峰值平均(71.8±48.1)μmol/L，PN持續(xù)時(shí)間與DB峰值呈正相關(guān)，提示PN持續(xù)時(shí)間是膽汁淤積發(fā)展的重要影響因素，PN持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，膽汁淤積越嚴(yán)重。

本研究有37.1%的PNAC患兒發(fā)生肝細(xì)胞損傷，低于王陳紅等[2]報(bào)道的74.4%。肝細(xì)胞損傷發(fā)生在使用PN 38(23)d，滯后于膽汁淤積的發(fā)生。ALT峰值(94.5±33.8)U/L，與DB峰值呈正相關(guān)，說明膽汁淤積程度越深，肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量是PNAC的危險(xiǎn)因素。本研究中，出生體質(zhì)量在單因素分析有差異，體質(zhì)量低，PNAC發(fā)生率高；但在多因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)榈统錾w質(zhì)量并非獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，其與其他因素共同作用導(dǎo)致PNAC的發(fā)生。本研究中，胎齡在2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與胎齡大的小于胎齡兒PNAC發(fā)生率高于適于胎齡兒(AGA)有關(guān)。

本研究單因素回歸結(jié)果表明，SGA的PNAC發(fā)生率較高，這與Robinson等[7]的研究結(jié)果一致。Baserga等[8]認(rèn)為，可能因?yàn)镾GA比AGA更易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。但也有研究者認(rèn)為SGA的PNAC發(fā)生率并不比AGA高[6]。本研究中，多因素研究也未發(fā)現(xiàn)SGA增加PNAC的發(fā)病率。目前關(guān)于SGA與PNAC的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論，有待進(jìn)一步研究。

本研究單因素回歸結(jié)果顯示，PNAC組輔助通氣時(shí)間更長(zhǎng)，Ozlü等[9]的研究也支持這一結(jié)果。這可能與輔助通氣引起胃脹氣、胃排空延緩，從而導(dǎo)致喂養(yǎng)困難有關(guān)，同時(shí)氣管插管、機(jī)械通氣等操作也增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。多因素回歸分析結(jié)果提示，輔助通氣時(shí)間的延長(zhǎng)并未增加PNAC的發(fā)生率，這可能是因?yàn)檩o助通氣可改善氧合，減輕缺氧引起的損傷，從而對(duì)腸道和肝臟功能起到一定的保護(hù)作用。

早產(chǎn)兒進(jìn)行PN多需中心靜脈置管，許多早產(chǎn)兒需氣管插管、機(jī)械通氣治療，這些都增加了感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者大多認(rèn)為膿毒癥是PNAC發(fā)生的重要原因[11-12]。本研究中，膿毒癥在PNAC高危因素的分析中并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能與本研究組患兒均來自本院產(chǎn)科，感染程度較輕并得到早期診治，并未造成嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害等因素有關(guān)。

多項(xiàng)病例研究表明，長(zhǎng)時(shí)間使用PN與PNAC的發(fā)生密切相關(guān)[11,13]。本研究提示，PN持續(xù)時(shí)間是PNAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。從DB峰值與PN持續(xù)時(shí)間的相關(guān)性分析可看出，PN持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，DB水平越高，膽汁淤積程度越嚴(yán)重?？梢?，PN持續(xù)時(shí)間是PNAC發(fā)生、發(fā)展的重要因素。當(dāng)PN持續(xù)時(shí)間取臨界值32 d時(shí)，診斷PNAC的敏感度為80.0%，特異度為77.9%，可以較好地預(yù)測(cè)PNAC。因此，當(dāng)早產(chǎn)兒PN使用時(shí)間≥32 d時(shí)，需警惕PNAC的發(fā)生。通過計(jì)算PN持續(xù)時(shí)間預(yù)測(cè)PNAC是一種簡(jiǎn)單而實(shí)用的方法，可幫助早期診治PNAC，值得臨床推廣。

2010年我國(guó)早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)指南指出，氨基酸起始劑量2～3 g/(kg·d)，逐漸增至3～4 g/(kg·d)，脂肪乳起始劑量0.5～1.5 g/(kg·d)，逐漸增至3 g/(kg·d)是安全、有效的[14]。本研究中，2組患兒的每日氨基酸、脂肪乳攝入量均在此推薦范圍內(nèi)，多因素回歸分析未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是葡萄糖、氨基酸和脂肪乳的累積劑量及PN熱卡總量是PNAC發(fā)病的高危因素，這可能與PN應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，累積劑量與熱卡總量越高有關(guān)。

采用普通的Logistic逐步回歸僅限制有共線性的變量同時(shí)進(jìn)入方程，不利于發(fā)現(xiàn)有意義的變量。采用主成分改進(jìn)的Logistic回歸能減弱變量間的多重共線性，排除變量間的互相干擾，更能準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)有意義的變量，使回歸分析結(jié)果更加可靠[15]。本研究提示，在臨床工作中應(yīng)盡早對(duì)早產(chǎn)兒開展部分胃腸內(nèi)喂養(yǎng)，以促進(jìn)胃腸道成熟，盡快達(dá)到全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)，避免長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用PN。若發(fā)生PNAC后應(yīng)逐漸減少PN的用量或改為非持續(xù)性應(yīng)用PN(循環(huán)法PN)，并盡可能增加胃腸內(nèi)喂養(yǎng)以減輕膽汁淤積。

參考文獻(xiàn)

[1]胡艷萍,薛辛東.早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積研究進(jìn)展.中國(guó)新生兒科雜志,2011,26(2):127-129.

[2]王陳紅,施麗萍,吳秀靜,陳正,羅芳.早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的臨床特征.中華兒科雜志,2011,49(3):199-202.

[3]Hsieh MH, Pai W, Tseng HI, Yang SN, Lu CC, Chen HL. Parenteral nutrition-associated cholestasis in premature babies: risk factors and predictors.Pediatr Neonatol,2009,50(5): 202-207.

[4]楊慧,王衛(wèi),劉曉紅.早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積影響因素研究.中國(guó)新生兒科雜志, 2013,28(1):32-35.

[5]Lauriti G, Zani A, Aufieri R, Cananzi M, Chiesa PL, Eaton S, Pierro A. Incidence, prevention, and treatment of parenteral nutrition-associated cholestasis and intestinal failure-associated liver disease in infants and children: a systematic review.JPEN J Parenter Enteral Nutr,2014,38(1):70-85.

[6]Costa S, Maggio L, Sindico P, Cota F, De Carolis MP, Romagnoli C. Preterm small for gestational age infants are not at higher risk for parenteral nutrition-associated cholestasis.J Pediatr,2010,156(4):575-579.

[7]Robinson DT, Ehrenkranz RA. Parenteral nutrition-associated cholestasis in small for gestational age infants. J Pediatr,2008,152(1):59-62.

[8]Baserga MC, Sola A.Intrauterine growth restriction impacts tolerance to total parenteral nutrition in extremely low birth weight infants.J Perinatol,2004,24(8):476-481.

[10]袁艷冰,劉海燕,鐘倩. 早產(chǎn)兒呼吸機(jī)治療的圍生期高危因素分析. 新醫(yī)學(xué),2014,45(6): 399- 402.

[11]Hsieh MH, Pai W, Tseng HI, Yang SN, Lu CC, Chen HL. Parenteral nutrition-associated cholestasis in premature babies: risk factors and predictors. Pediatr Neonatol,2009,50(5): 202-207.

[12]張曉敏,朱雪萍.早產(chǎn)低體質(zhì)量?jī)洪L(zhǎng)期胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積高危因素分析.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012, 32 (1):145-147.

[13]Koseesirikul P, Chotinaruemol S, Ukarapol N.Incidence and risk factors of parenteral nutrition-associated liver disease in newborn infants.Pediatr Int,2012,54(3):434-436.

[14]嚴(yán)超英.新生兒重癥監(jiān)護(hù)室早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)指南(推薦).實(shí)用兒科臨床雜志, 2010,25(14): 1117-1119.

[15]蘇齊鑒,臧寧,肖信,鄧偉，閉志友，岑平，吳書志，梁浩.主成分Logistic回歸模型在消除數(shù)據(jù)多重共線性中的應(yīng)用. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2009,26(2):206-208.

(本文編輯：林燕薇)

Logistic regression based on principal component analysis of risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis in preterm infants

ZhengLiangchai,MaiYougang,LeiJiaying,LuoLichuan.

DepartmentofNeonatology，ShenzhenSecondPeople’sHospital,Shenzhen518035，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the clinical features and identify the risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis (PNAC) in preterm infants. MethodsA total of 239 preterm infants receiving parenteral nutrition (PN) for at least 14 days were recruited and divided into the PNAC (n=35) and non-PNAC groups (n=204). Relevant factors of PNAC were statistically compared between two groups. Logistic regression based on principal component analysis was performed to evaluate the risk factors of PNAC. Results Thirty five patients were included in the PNAC group, and 204 in the non-PNAC group. Among 35 PNAC infants, 13 were complicated with hepatocytes injury during 8-68 d of PN. Positive correlation was observed among the peak value of ALT, PN time and peak value of DB (all P<0.05). Single-factor regression analysis revealed that birth weight, SGA, duration of ventilation, accumulative dosage of amino acid, lipid emulsion and glucose, total calorie of PN, daily dosage of glucose, daily calorie and duration of PN significantly differed between the PNAC and non-PNAC groups (all P<0.05). Multi-factor logistic regression based on principal component analysis demonstrated that accumulative dosage of amino acid, lipid emulsion and glucose, total calorie and duration of PN were the risk factors of PNAC (all P<0.01). When PN endured for the threshold time of 32 d, the sensitivity was 80.0% and the specificity was 77.9% for predicting the incidence of PNAC. ConclusionsLong duration of PN is likely to cause cholestasis and liver function injury in preterm infants. When PN endures for ≥ 32 d, the risk of PNAC will be significantly enhanced.

【Key words】Preterm infant; Parenteral nutrition; Cholestasis; Risk factors;

(收稿日期：2015-10-20)

Corresponding author, Zheng Liangchai, E-mail：zlc200669@163.com

通訊作者，鄭亮釵，E-mail：zlc200669@163.com

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.010

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