王泉海++李金平+溫志強(qiáng)等

【摘要】 目的 探究生物免疫療法聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)對(duì)患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響。方法 96例胃癌患者， 根據(jù)術(shù)后采取的輔助治療方式不同分為生物免疫治療組（54例）和化學(xué)治療組（42例）。兩組均行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)， 化學(xué)治療組在術(shù)后第3周起進(jìn)行FOLFOX方案， 生物免疫治療組術(shù)后給予生物免疫療法。比較血清中CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的水平變化情況。采用生活質(zhì)量量表（QOL）評(píng)定患者進(jìn)行手術(shù)及輔助治療后3個(gè)月的生活質(zhì)量。

結(jié)果 ①治療后， 化學(xué)治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平明顯下降， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；生物免疫治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平明顯上升， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；治療后生物免疫治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平高于化學(xué)治療組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。②治療后， 化學(xué)治療組QOL評(píng)分為（5.74±1.03）分， 生物免疫治療組為（7.43±1.31）分， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。③治療后， 生物免疫治療組完全緩解14例（25.9%）、部分緩解33例（61.1%）、穩(wěn)定4例（7.4%）、進(jìn)展3例（5.6%）， 總有效率為87.0%；化學(xué)治療組完全緩解8例（19.0%）、部分緩解21例（50.0%）、穩(wěn)定9例（21.4%）、進(jìn)展4例（9.5%）， 總有效率為69.0%；兩組總有效率比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。結(jié)論 生物免疫療法聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快， 能促進(jìn)術(shù)后免疫損傷的恢復(fù)， 防止腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移， 降低術(shù)后復(fù)發(fā)率， 提高患者生活質(zhì)量， 值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 生物免疫療法；腹腔鏡；胃癌；根治術(shù)

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤， 手術(shù)切除是胃癌的主要治療方式。與傳統(tǒng)的開腹胃癌根治術(shù)相比， 腹腔鏡胃癌根治術(shù)因其創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少、術(shù)后恢復(fù)好等優(yōu)點(diǎn)得到較廣泛的應(yīng)用。為了避免術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、提高患者的術(shù)后生存率， 患者在手術(shù)治療后需進(jìn)行輔助治療， 包括化學(xué)治療、放射治療與生物免疫治療。由于胃癌對(duì)化療的敏感性較好[1]， 故化療較常用于胃癌患者的術(shù)前及術(shù)后輔助治療中；生物免疫治療是一種新型的腫瘤治療模式[2]， 通過激發(fā)與調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫功能來抑制或消除腫瘤細(xì)胞， 從而達(dá)到治療腫瘤的目的。作者現(xiàn)探討生物免疫療法聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)對(duì)患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年6月～2014年12月于本院胃腸外科住院的96例胃癌患者， 均經(jīng)腹部CT、胃鏡和病理學(xué)檢查確診為胃癌， 均進(jìn)行腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療及術(shù)后輔助治療。根據(jù)患者術(shù)后采取的輔助治療方式不同分為生物免疫治療組（54例）和化學(xué)治療組（42例）。生物免疫治療組男32例， 女22例， 平均年齡 （52.79±8.45）歲， 病程5～18年，

平均病程（12.34±5.69）年；根據(jù)國(guó)際癌癥學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行胃癌臨床分期：Ⅰ期32例， Ⅱ期17例， Ⅲ期5例；手術(shù)方式：全胃根治性切除術(shù)20例， 近端胃根治性切除術(shù)16例， 遠(yuǎn)端胃大部分根治性切除術(shù)18例；術(shù)后消化道重建方式：食管空腸Roux-en-Y吻合23例， 胃空腸Billroth Ⅰ式吻合9例， 胃空腸Billroth Ⅱ式吻合22例?；瘜W(xué)治療組男19例， 女23例， 平均年齡 （53.20±8.96）歲， 病程6～18年， 平均病程（13.41±6.23）年；胃癌臨床分期：Ⅰ期24例， Ⅱ期13例， Ⅲ期5例；手術(shù)方式：全胃根治性切除術(shù)15例， 近端胃根治性切除術(shù)12例， 遠(yuǎn)端胃大部分根治性切除術(shù)15例；術(shù)后消化道重建方式：食管空腸Roux-en-Y吻合18例， 胃空腸BillrothⅠ式吻合7例， 胃空腸BillrothⅡ式吻合17例。兩組患者性別、年齡、病程、胃癌臨床分期、根治術(shù)方式及術(shù)后消化道重建方式等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均經(jīng)腹部CT、胃鏡和病理學(xué)檢查確診為胃癌；符合2007年版《腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南》[3]中的手術(shù)指征標(biāo)準(zhǔn)；排除有嚴(yán)重心腦血管疾病及影響生活質(zhì)量的慢性病， 如冠心病、糖尿病等；排除術(shù)前即進(jìn)行放療、化療或服用免疫抑制作用的藥物者；均簽署手術(shù)知情同意書。

1. 3 治療方法

1. 3. 1 手術(shù)治療 兩組患者均行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)。

1. 3. 2 化學(xué)治療組 術(shù)后第3周起進(jìn)行FOLFOX方案：第1天給予奧沙利鉑85 mg/m2 靜脈滴注2 h， 四氫葉酸鈣200 mg/m2

靜脈滴注2 h， 5-氟尿嘧啶（5-Fu）400 mg/m2與5-Fu 600 mg/m2

靜脈滴注連續(xù)22 h；第2天給予四氫葉酸鈣200 mg/m2 靜脈滴注2 h， 5-Fu 400 mg/m2與5-Fu 600 mg/m2靜脈滴注連續(xù)22 h。

以2周為1個(gè)周期， 每2周重復(fù)1次， 每例患者至少持續(xù)進(jìn)行2個(gè)周期的治療?；熎陂g給予患者相關(guān)支持治療， 如胃復(fù)安針止嘔， 皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子改善白細(xì)胞水平、用藥前口服苯海拉明以避免過敏反應(yīng)等， 注意加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)

支持。

1. 3. 3 生物免疫治療組 術(shù)后給予生物免疫療法。主要藥物與試劑：人胃癌細(xì)胞株、司珠單抗、紫杉醇（PTX）、5-Fu， 鏈霉素、青霉素、DMEM培養(yǎng)液與15%的胎牛血清；主要設(shè)備：培養(yǎng)瓶、顯微鏡、離心機(jī)、酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀與流式細(xì)胞儀等。操作方法：將適量三蒸水與1 g碳酸氫鈉晶體、適量鹽酸溶液加入DMEM培養(yǎng)液中， 使定容為1 L， pH值在7.3左右， 再加入鏈霉素和青霉素稀釋液（1×105）與15%的胎牛血清；用調(diào)配好的培養(yǎng)液稀釋司珠單抗、PTX、5-Fu至所需濃度， 經(jīng)過濾除菌后置于4℃溫度下保存?zhèn)溆?；在培養(yǎng)瓶中接種人胃癌細(xì)胞株， 將含司珠單抗、PTX、5-Fu的稀釋培養(yǎng)液加入培養(yǎng)瓶中， 置于37℃且氧飽和度、濕度適宜的培養(yǎng)箱中激發(fā)細(xì)胞活化增殖、進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)；培養(yǎng)1～2周后將其植入患者體內(nèi)。

1. 4 觀察指標(biāo)

1. 4. 1 免疫學(xué)觀察指標(biāo) 兩組患者在進(jìn)行輔助治療前后均于清晨空腹采靜脈血5 ml送檢， 采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)并比較血清中CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞與NK細(xì)胞水平的變化情況。

1. 4. 2 生活質(zhì)量評(píng)定指標(biāo) QOL量表[4]評(píng)定患者進(jìn)行手術(shù)及輔助治療后3個(gè)月的生活質(zhì)量， 采取問卷調(diào)查的方式， 從日常生活、活動(dòng)、健康、精神與支持5項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)定， 每項(xiàng)內(nèi)容0～2分， 總分0～10分， 得分越高表明患者生活質(zhì)量越好。

1. 5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者手術(shù)治療與輔助治療后3個(gè)月內(nèi)通過臨床癥狀、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查進(jìn)行療效觀察， 根據(jù)國(guó)際癌癥組織的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行判斷：①完全緩解：病灶完全消失， 臨床癥狀消失， 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常；②部分緩解：病灶兩徑乘積減少>50%， 臨床癥狀有所緩解， 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)>50%；③穩(wěn)定：病灶兩徑乘積增加≤25%， 臨床癥狀無緩解， 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無恢復(fù)；④進(jìn)展：病灶兩徑乘積增加>25%， 臨床癥狀惡化， 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平惡化。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者術(shù)后輔助治療前后免疫功能情況比較 治療后， 化學(xué)治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平明顯下降， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；生物免疫治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平明顯上升， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；治療后生物免疫治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平高于化學(xué)治療組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者手術(shù)治療與術(shù)后輔助治療后3個(gè)月QOL評(píng)分比較 化學(xué)治療組QOL評(píng)分為（5.74±1.03）分， 生物免疫治療組為（7.43±1.31）分， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者療效比較 生物免疫治療組完全緩解14例（25.9%）、部分緩解33例（61.1%）、穩(wěn)定4例（7.4%）、進(jìn)展3例

（5.6%）， 總有效率為87.0%；化學(xué)治療組完全緩解8例（19.0%）、部分緩解21例（50.0%）、穩(wěn)定9例（21.4%）、進(jìn)展4例（9.5%）， 總有效率為69.0% ；兩組總有效率比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表3。

3 討論

目前我國(guó)微創(chuàng)技術(shù)獲得較大發(fā)展、也逐漸趨于成熟， 腹腔鏡胃癌根治術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血少、胃腸干擾少、術(shù)后恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥顯著減少等優(yōu)點(diǎn)[6-8]， 而且可以避免對(duì)胃癌晚期患者無意義或是有害的剖腹探查。

化療是胃癌術(shù)后輔助治療的重要手段之一， 由于胃癌對(duì)化療敏感性較高[9]， 用化療方法可以有效抑制或殺死癌細(xì)胞， 因此在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)， 化療效果被認(rèn)為是胃癌預(yù)后判斷的指標(biāo)， 但是化療在產(chǎn)生效果的同時(shí)， 常常給患者帶來眾多不良反應(yīng)， 抑制患者的免疫功能， 并不利于調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫力控制腫瘤的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞與機(jī)體免疫系統(tǒng)的相互作用決定了惡性腫瘤的演變[6]， 生物免疫治療通過運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)激發(fā)與調(diào)動(dòng)癌癥患者的免疫系統(tǒng)， 提高機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的敏感性， 激發(fā)機(jī)體抗癌的免疫應(yīng)答以有效清除腫瘤細(xì)胞。

本文研究結(jié)果顯示， 治療后， 化學(xué)治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平明顯下降， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）；生物免疫治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平明顯上升， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；表明化療對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)具有抑制作用， 生物免疫治療對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)有保護(hù)與增強(qiáng)作用， 一方面可以促進(jìn)患者因手術(shù)創(chuàng)傷造成的免疫損傷的恢復(fù)， 另一方面可以提高免疫系統(tǒng)敏感性， 激發(fā)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。生物免疫治療組治療后QOL評(píng)分高于化學(xué)治療組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）， 表明胃癌患者術(shù)后的生物免疫治療提高生活質(zhì)量的作用優(yōu)于化學(xué)治療， 董帥軍等[1]認(rèn)為這可能因?yàn)樯锩庖忒煼óa(chǎn)生的毒副作用較小、帶來的不良反應(yīng)少， 因此能有效緩解患者在生理與心理上的負(fù)擔(dān)， 有效提高患者的生活質(zhì)量。生物免疫治療組總有效率高于化學(xué)治療組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）， 表明生物免疫治療聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)的療效更好。

綜上所述， 生物免疫療法聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)能促進(jìn)術(shù)后免疫損傷的恢復(fù)， 增強(qiáng)機(jī)體免疫力， 從而更有效的防止腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移， 降低術(shù)后復(fù)發(fā)率， 延緩生存期。在治療過程中， 腹腔鏡胃癌根治術(shù)的創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)結(jié)合了生物免疫療法毒副作用少等特點(diǎn)， 能有效提高患者的生活質(zhì)量， 為胃癌患者的綜合治療帶來更好的療效。

參考文獻(xiàn)

[1]董帥軍， 韓保衛(wèi)， 韓英民. 觀察生物免疫治療與化療對(duì)胃癌的療效比較. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2014， 8（9）：62-63.

[2]王廣勝. 生物免疫治療胃癌效果的臨床觀察. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2013， 10（10）：58-60.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)腹腔鏡與內(nèi)鏡外科學(xué)組.腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南（2007版）.中華消化外科雜志， 2007， 6（6）：476-480.

[4]孫孝東， 栗素文， 鄭秀菊. 腹腔鏡胃癌根治術(shù)聯(lián)合生物免疫療法對(duì)患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響研究. 中國(guó)普通外科雜志， 2015， 24（4）：608-611.

[5]王志炎， 徐鯤杰. 腹腔鏡胃癌根治術(shù)對(duì)進(jìn)展期胃癌的免疫功能及生活質(zhì)量的影響. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生， 2014， 52（31）：18-20.

[6]劉洋. 腫瘤免疫治療和化療的協(xié)同效應(yīng)及其作用機(jī)制. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志， 2014， 21（1）：81-83.

[7]周峰， 余利華， 陸宇峰， 等. CIK和CEA負(fù)載DC聯(lián)合化療治療胃癌的研究. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2013， 22（33）：3654-3656.

[8]王志華， 陸寶石， 焦義恒， 等. 自體CIK細(xì)胞治療中晚期消化道惡性腫瘤臨床療效評(píng)估. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2013， 10（21）：86-89.

[9]王美清， 彭大為， 程小珍， 等. 自體免疫細(xì)胞治療前后胃癌患者外周血免疫功能測(cè)定及臨床意義. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 24（35）：35-38.

[收稿日期：2015-12-09]