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替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療ST段抬高型心肌梗死療效及對患者心肌損傷標(biāo)志物與炎性因子水平的影響

毛艷陽1,王軍強(qiáng)2，王晨霞1，王聰霞3

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院1.東關(guān)心腦血管病?？漆t(yī)院心二科；2.口腔修復(fù)科,陜西 延安716000；

3.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安710004)

摘要：目的探討替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療ST段抬高型心肌梗死(STEMI)療效及對患者心肌損傷標(biāo)志物與炎性因子水平的影響。方法114例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的STEMI患者隨機(jī)分為對照組57例和試驗(yàn)組57例。常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予氯吡格雷+尿激酶溶栓治療，試驗(yàn)組給予替格瑞洛+尿激酶溶栓治療。2周后，觀察比較兩組臨床療效，心電圖ST回落、超聲心動(dòng)圖及冠脈造影狀況，心肌損傷標(biāo)志物，炎性因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果試驗(yàn)組的治療總有效率為94.7%，明顯高于對照組80.7%的總有效率，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。試驗(yàn)組ST回落>50%比率顯著高于對照組，LVEF顯著高于對照組，LVEDd顯著短于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組TIMI 3級比率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組患者損傷標(biāo)志物CK-MB和cTnI均顯著降低；對照組CK-MB和cTnI分別為(16.36±2.45)U·L(-1)與(1.84±0.39)μg·L(-1)，試驗(yàn)組CK-MB和cTnI分別為(12.17±2.10)U·L(-1)與(1.02±0.25)μg·L(-1)，均顯著低于對照組，比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)。治療后，對照組炎性因子TNF-α和IL-6分別為(103.7±15.4)和(26.7±2.5)ng·L(-1)，試驗(yàn)組TNF-α和IL-6分別為(76.8±10.9)和(13.8±1.6)ng·L(-1)，均顯著低于對照組，比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)。治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論替格瑞洛聯(lián)合溶栓是STEMI的有效治療方案，可以顯著提高臨床療效，減輕心肌損傷和炎性反應(yīng)，且不良反應(yīng)輕微，臨床上值得進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：替格瑞洛；溶栓治療；ST段抬高型心肌梗死；心肌損傷標(biāo)志物；炎性因子

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是常見的心血管危重急癥，屬于急性冠脈綜合征的一種類型[1]。罹患STEMI時(shí)，冠狀動(dòng)脈常發(fā)生完全性阻塞，心肌急性缺血缺氧而發(fā)生心肌損傷甚至壞死，嚴(yán)重威脅生命，早期再通血管、恢復(fù)心肌血流灌、盡可能減輕心肌損傷是該疾病的主要治療手段[2]。盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervetion，PCI)增長迅速，但由于醫(yī)療條件、患者意愿及各種突發(fā)狀況而導(dǎo)致患者不能在有效時(shí)間內(nèi)接受PCI治療，溶栓治療便成為極為重要的治療手段。即使在歐美等發(fā)達(dá)國家，患者接受PCI和溶栓治療比例相當(dāng)，因此探索較為有效的溶栓治療方案具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義[3]。在恢復(fù)血流灌注治療的同時(shí)，抗血小板是STEMI治療的基石，對STEMI的治療及預(yù)后意義重大。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，起效速度及藥物作用維持時(shí)間方面均明顯優(yōu)于氯吡格雷[4]。本研究旨在探討替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療STEMI療效及對患者心肌損傷標(biāo)志物與炎性因子水平的影響，以期為該疾病的臨床選藥提供一定參考依據(jù)。

1材料、對象與方法

1.1研究設(shè)計(jì)本研究按照前瞻性、隨機(jī)對照研究方法設(shè)計(jì)。

1.2病例選擇收集2013年1月至2015年3月我科收治STEMI患者共114例作為研究對象，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。

診斷和入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合STEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即符合以下任意2項(xiàng)：①缺血性胸痛持續(xù)時(shí)間≥30 min，硝酸甘油舌下含服不能緩解；②至少2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高；③肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌鈣蛋白(cTnI)升高并有動(dòng)態(tài)改變。(2)發(fā)病時(shí)間≤6 h。(3)符合下列任一狀況：發(fā)病時(shí)間≤3 h；患者就診90 min內(nèi)不能直接PCI；患者或家屬拒絕直接PCI治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非ST段抬高型心肌梗死；(2)存在抗血小板、抗凝禁忌證；(3)藥物應(yīng)用禁忌患者；(4)既往有心臟疾病或者外周血管疾病患者；(5)腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病患者；(6)嚴(yán)重肝腎功能不全患者；(5)依從性差的患者。

一般資料：對照組男32例，女25例，年齡50～69歲，平均(61.6±10.3)歲；發(fā)病時(shí)間0.5～6 h，平均(4.8±1.1)h；梗死部位：下壁25例(43.8%)，前間壁19例(33.3%)，廣泛前壁13例(22.8%)，左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(33.7±3.6)%，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)(60.1±6.2)mm。試驗(yàn)組男35例，女22例，年齡57～68歲，平均(62.3±11.2)歲；發(fā)病時(shí)間1～6 h，平均(5.1±1.2)h；梗死部位：下壁27例(47.4%)，前間壁20例(35.1%)，廣泛前壁10例(17.5%)，LVEF(34.3±4.1)%，LVEDd (59.6±7.1)mm。對照組和試驗(yàn)組在性別、年齡、發(fā)病時(shí)間及梗死部位等基本資料方面比較大體一致(P均>0.05)。

1.3藥品與儀器注射用尿激酶，規(guī)格50萬單位，批號：20121103，黑龍江迪龍制藥有限公司生產(chǎn)；氯吡格雷，規(guī)格75 mg，批號：20110907，賽諾菲公司生產(chǎn)；替格瑞洛：規(guī)格90 mg，批號：20120305，AstraZeneca AB生產(chǎn)。

CK-MB、 cTnI、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)試劑盒：上海拜力生物科技有限公司產(chǎn)品。

1.4分組與治療方法114例入選STEMI患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組(n=57)和試驗(yàn)組(n=57)。所有患者給予阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸酯、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予氯吡格雷+尿激酶溶栓治療，具體方案：氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，口服，尿激酶150萬單位+生理鹽水100 mL，30 min內(nèi)靜滴1次，然后氯吡格雷75 mg，每天1次，療程為2周。試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予替格瑞洛+尿激酶溶栓治療，具體方案：替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg，口服，尿激酶150萬單位+生理鹽水100 mL，30 min內(nèi)靜滴1次，然后替格瑞洛90 mg，每天2次，療程2周。

1.5療效評價(jià)及觀察指標(biāo)2周后進(jìn)行療效評價(jià)[5]，顯效：胸痛等癥狀基本消失，心功能明顯改善，提高2級或達(dá)到I級；有效：臨床癥狀有所改善，心功能提高1級，但未達(dá)到I級；無效：臨床癥狀無改善甚至惡化加重。顯效和有效均為治療有效。比較患者治療前后心電圖(ECG)，測量標(biāo)準(zhǔn)為QRS波后80 ms ST段距基線的高度，計(jì)算并比較兩組患者回落50%的比率；比較兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖(UCG)的LVEDd和LVEF；比較兩組患者達(dá)到冠脈造影血流TIMI 3級的比率(造影劑在冠狀動(dòng)脈內(nèi)能完全、迅速充盈和清除)。治療前后，抽取患者靜脈血，檢測比較心肌損傷標(biāo)志物CK-MB、 cTnI及炎性因子TNF-α、IL-6水平。治療期間，觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較治療后，試驗(yàn)組顯效30例，有效24例，無效3例，總有效率為94.7%，對照組顯效25例，有效21例，無效11例，總有效率為80.7%，與對照組相比，試驗(yàn)組總有效率顯著提高，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.21，P<0.05)。

2.2兩組ECG、UCG與冠脈造影結(jié)果比較實(shí)驗(yàn)組ST回落>50%比率顯著高于對照組，LVEF顯著高于對照組，LVEDd顯著短于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者冠脈造影結(jié)果顯示，TIMI 3級比率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1　兩組ECG、UCG與冠脈造影結(jié)果比較

注：與對照組相比較,ΔP<0.05; 與治療前相比較,*P<0.05。

2.3兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較治療前，兩組心肌損傷標(biāo)志物CK-MB、cTnI水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)均有不同程度降低(P均<0.05)，與對照組相比，試驗(yàn)組治療后CK-MB、cTnI水平明顯降低，比較都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

±s)

注：與對照組相比較,#P<0.05；與治療前相比較,*P<0.05。

2.4兩組治療前后炎性因子水平比較治療前，兩組炎性因子TNF-α、IL-6水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)均有不同程度降低(P均<0.05)，與對照組相比，試驗(yàn)組治療后TNF-α、IL-6水平明顯降低，比較都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

±s)

注：與對照組相比較,#P<0.05；與治療前相比較,*P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中對照組3例出現(xiàn)牙齦出血，2例出現(xiàn)皮下瘀斑，試驗(yàn)組2例出現(xiàn)牙齦出血，1例出現(xiàn)皮下瘀斑，程度較輕，均自行緩解，藥物安全性好。

3討論

急性心肌梗死主要是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞而出現(xiàn)的心肌缺血性壞死，其中STEMI是常見的臨床類型，起病急，病情進(jìn)展迅速，具有較高的病死率。PCI與溶栓治療是STEMI的2種主要治療手段，應(yīng)首選PCI治療。然而，盡管PCI應(yīng)用逐漸推廣，但受各種現(xiàn)實(shí)條件所限，部分患者不能在有效時(shí)間內(nèi)直接進(jìn)行急診PCI，或患者不愿接受PCI治療，溶栓治療方案則發(fā)揮重要作用。目前，溶栓是再通阻塞冠狀動(dòng)脈、恢復(fù)心肌血流灌注、減少心肌損害的重要治療方式，但有研究顯示患者溶栓后發(fā)生再次梗死等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，影響治療效果[6]。因此，如何提高溶栓治療效果，改善疾病預(yù)后一直是臨床上的研究熱點(diǎn)之一。

抗血小板是溶栓治療的藥物基石，顯著影響溶栓效果及疾病預(yù)后。其中阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷是臨床上常用的聯(lián)合抗血小板方案。然而，口服氯吡格雷后，藥物轉(zhuǎn)化率差異大，不同患者抗血小板作用存在較大差異，且長期應(yīng)用時(shí)可能導(dǎo)致血小板水平破壞性下降，存在一定局限性[7]。替格瑞洛是一種二磷酸腺苷受體拮抗劑，主要通過選擇性抑制P2Y1發(fā)揮抗血小板作用，該藥物以活性狀態(tài)存在，口服后不需要經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，起效快，作用時(shí)間長且穩(wěn)定。另外，該藥物與P2Y1的結(jié)合具有可逆性，因此出血風(fēng)險(xiǎn)較小[8-9]。本研究中，與氯吡格雷聯(lián)合溶栓治療組相比，替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療組的治療總有效率顯著提高，ST回落>50%比率顯著高于對照組，LVEF顯著高于對照組，LVEDd顯著短于對照組，治療后心肌損傷標(biāo)志物CK-MB、cTnI水平明顯降低，結(jié)果表明替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療在改善STEMI患者臨床癥狀、提高治療療效及減輕心肌損傷方面具有更顯著的優(yōu)勢，這主要與替格瑞洛強(qiáng)效的抗血小板作用有關(guān)，從而提高溶栓治療效果。此外，本研究中替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療組TIMI 3級比率高達(dá)57.9%，高于溶栓治療組，但卻無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與樣本量較小有關(guān)，尚需更大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

研究顯示[10-11]，發(fā)生心肌梗死后，機(jī)體會釋放大量的炎性因子，促進(jìn)疾病發(fā)展，進(jìn)一步加重病情。TNF-α主要是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子，具有促進(jìn)凝血、抑制纖溶、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、破壞粥樣斑塊穩(wěn)定性等作用，不利于心肌梗死患者的治療[12]。IL-6是由單核巨噬細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的炎性因子，可以促進(jìn)心肌細(xì)胞黏附作用，加重心肌損傷[13]。因此，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)是STEMI治療中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。但目前關(guān)于替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療對STEMI患者炎性因子水平影響的研究較少。本研究中，兩組治療后炎性因子TNF-α、IL-6均有不同程度降低，而替格瑞洛聯(lián)合溶栓治療組降低程度更顯著，結(jié)果表明該聯(lián)合治療方案能夠顯著減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)，這可能是其提高該疾病溶栓治療效果的一個(gè)作用機(jī)制。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合溶栓是STEMI的有效治療方案，可以顯著提高臨床療效，減輕心肌損傷和炎性反應(yīng)，且不良反應(yīng)輕微，臨床上值得進(jìn)一步研究。

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Curative efficacy of ticagrelor combined with thrombolytic therapy for patients with ST-segment elevation myocardial infarction and its effects on level of myocardial damage markers and inflammatory factors

MAO Yan-yang1,WANG Jun-qiang2,WANG Chen-xia1,et al

(1.DongguanCardio-CerebrovascularDiseaseSpecialistHospital;2.DepartmentofProsthodontics,TheAffiliatedHospitalofYan'anUniversity,Yan'an,Shaanxi716000,China)

Abstract:Objective To explore the curative efficacy of ticagrelor combined with thrombolytic therapy for patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and its effects on level of myocardial damage markers and inflammatory factors.Methods 114 cases of STEMI meeting the inclusion criteria were randomized into two groups equally. The control group was treated with clopidogrel combined with thrombolytic therapy,while the experiment group was treated with ticagrelor combined with thrombolytic therapy. After 2 weeks,the curative efficacy,level of myocardial damage markers,ST reduction of electrocardiograph (ECG),status of ultrasonic cardiogram (UCG) and thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) grades,inflammatory factors and adverse reactions were compared.Results The experiment group had a therapeutic efficiency ratio of 94.7%,which was significantly higher than that of 80.7% in the control group (P<0.05). After treatments,the rates of ST reduction >50% and LVEF of the experimental group were significantly higher than those of the control group,the LVEDd level was significantly lower than that of the control group(P<0.05). There was no significant difference in TIMI grade 3 flow. The myocardial damage markers of CK-MB and cTnI was (16.36±2.45)U·L(-1) and (1.84±0.39) μg·L(-1) respectively in the control group,and (12.17±2.10) U·L(-1) and (1.02±0.25) μg·L(-1) respectively in the experiment group,which were all statistically lower than the former group (both P<0.05). As to inflammatory factors after treatments,levels of TNF-α and IL-6 were (103.7±15.4) and (26.7±2.5) ng·L(-1) respectively in the control group,and (76.8±10.9) and (13.8±1.6) ng·L(-1) respectively in the experiment group,which were all statistically lower than the former group (both P<0.05). During the treatment,there’s no case of severe adverse reaction in both groups. Conclusions Treatment of ticagrelor combined with thrombolytic therapy is effective for STEMI,which can significantly increase curative efficacy,alleviate myocardial damage and inflammatory reaction with minor adverse reactions.

Key words:ticagrelor;thrombolytic therapy;ST-segment elevation myocardial infarction;myocardial damage marker;inflammatory factor

(收稿日期：2015-10-17，修回日期：2015-11-28)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.044

通信作者：王聰霞，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：心臟介入治療，E-mail:445011085@qq.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(No 81273878)