黃　鵬，薛　飛，李忠銘

(江漢大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430056)

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貝達喹啉中間體3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

黃鵬，薛飛，李忠銘

(江漢大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430056)

摘要：3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮是合成貝達喹啉的一種重要的醫(yī)藥中間體。隨著市場的不斷擴大，其需求量越來越大，但是合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮存在成本高、產(chǎn)品雜質(zhì)多等問題。對3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的曼尼希反應(yīng)合成法的反應(yīng)機理、影響因素進行了概述，并簡單介紹了貝達喹啉其它異構(gòu)體分解法，分析了工業(yè)放大的影響因素。

關(guān)鍵詞：貝達喹啉；3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮；合成方法

結(jié)核分枝桿菌是肺結(jié)核(TB)的病原體，是一種在世界范圍內(nèi)分布的嚴重感染且可能致命的病原體。TB不斷增加的多藥耐藥性菌株趨勢以及與HIV的共生使得研究新型對抗TB的藥物顯得異常重要。貝達喹啉是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速審批的抗肺結(jié)核新藥，是首個被FDA認證通過的抗耐多藥結(jié)核藥物。

貝達喹啉中間體3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成具有很重要的意義[1]，然而關(guān)于其合成方法的報道較少，一般采用曼尼希反應(yīng)合成：如2006年，Barba等[2]用萘乙酮、聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽合成；2013年，Gheorghe等[3]改變反應(yīng)溶劑合成；2015年，Kalia等[4]用萘乙酮直接與亞胺鹽反應(yīng)合成。但是在合成貝達喹啉的過程中，會產(chǎn)生SR、RS、SS、RR4種空間異構(gòu)體，貝達喹啉只是4種異構(gòu)體中的一種。2015年，Kong等[5]用貝達喹啉其它異構(gòu)體，成功分解得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮和另一種中間體，原料利用率明顯提高，幾種異構(gòu)體得到有效利用。

作者在此主要介紹了3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的曼尼希反應(yīng)合成方法，對其反應(yīng)機理、影響因素進行了概述，還介紹了貝達喹啉其它異構(gòu)體分解法，并對工業(yè)放大影響因素進行了分析。

13-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成方法

1.1曼尼希反應(yīng)合成法

1.1.1反應(yīng)機理[6]

含活潑氫的化合物與甲醛(或其它醛)以及氨或胺(伯或仲)脫水縮合，活潑氫原子被氨甲基或取代氨甲基所取代，生成含β-氨基(或取代氨基)的羰基化合物的反應(yīng)，即為曼尼希反應(yīng)。反應(yīng)式如下：

動力學(xué)證明，曼尼希反應(yīng)可以被酸堿催化。

1)酸催化機理

酸催化機理反應(yīng)是分步進行的。首先胺與甲醛生成N-羥甲基胺，N-羥甲基胺接受質(zhì)子后失去水生成亞胺鹽，然后亞胺鹽再與酮轉(zhuǎn)化的烯醇反應(yīng)生成曼尼希堿。

2)堿催化機理

堿催化機理中，堿與含有活潑氫的物質(zhì)作用生成碳負離子，然后碳負離子與醛和胺加成反應(yīng)生成的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。這步反應(yīng)相當于SN2反應(yīng)。

3)離子液體催化劑

曼尼希反應(yīng)中催化劑的作用是提供質(zhì)子，因此，其它可以提供質(zhì)子的物質(zhì)也可作為曼尼希反應(yīng)的催化劑。

近些年，歐美國家在離子液體方面的研究取得了新成果：離子液體作溶劑的反應(yīng)速率比一般溶劑快幾倍，且離子液體合成出的產(chǎn)品純度更高。最重要的是它不會像一般溶劑那樣揮發(fā)，符合環(huán)保的要求，非常有研究價值。

我國離子液體研究起步較晚。中科院蘭州化學(xué)物理研究所用離子液體作為催化劑，將二氧化碳取代劇毒的光氣和一氧化碳等應(yīng)用于異氰酸酯中間體的合成，開啟了離子液體作為催化劑的研究大門。

離子液體也有一些缺點，如成本偏高、有些離子液體在處理過程中易發(fā)生爆炸等。所以，要使其得到更廣泛的應(yīng)用還需進行深入研究[7]。

1.1.2合成方法

Barba等[2]在三口燒瓶中加入20 mL乙醇作為溶劑，再加入萘乙酮10 g(59 mmol)、多聚甲醛2.3 g(78 mmol)和二甲胺鹽酸鹽6.36 g(78 mmol)，最后加入0.5 mL濃鹽酸調(diào)節(jié)酸度。回流反應(yīng)10 h后冷卻結(jié)晶、抽濾，用20 mL乙醚洗滌，得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮。

Gheorghe等[3]也用曼尼希反應(yīng)合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮，所不同的是他們選擇的溶劑是異丙醇，且以稀鹽酸調(diào)節(jié)酸度。反應(yīng)式如下：

Kalia等[4]直接用亞胺鹽和萘乙酮反應(yīng)得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮。反應(yīng)式如下：

1.1.3曼尼希反應(yīng)的影響因素分析

目前，合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的方法基本上都是酸催化反應(yīng)。但是曼尼希反應(yīng)也可以用堿催化。

曼尼希堿在酸、堿催化下易發(fā)生熱消除反應(yīng)[6]，生成烯烴衍生物，反應(yīng)式如下：

目前，合成3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的反應(yīng)時間都很長，反應(yīng)過程中可能產(chǎn)生較多的雜質(zhì)。曼尼希反應(yīng)酸催化劑用量過少不利于多聚甲醛的解聚，過多則可能阻礙反應(yīng)的進行。此外，原料配比、溶劑種類、溶劑用量等因素的影響也需要注意。

1.2其它異構(gòu)體分解法

Kong等[5]用除貝達喹啉以外的其它3種異構(gòu)體分解得到3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮和另一種異構(gòu)體。具體操作如下：在一個有攪拌裝置的反應(yīng)容器中加入不活潑異構(gòu)體500 mg(0.9 mmol)，然后加入210 mg(5.4 mmol)氫氧化鈉、20 mL THF溶液，混合均勻，室溫反應(yīng)90 min。用薄層色譜和高效液相色譜檢測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾。在濾液里加入0.5 mol·L-1的鹽酸，再用乙酸乙酯稀釋，有機層在甲醇中結(jié)晶，得到白色固體，此為貝達喹啉的另一種異構(gòu)體。水層先用碳酸鈉溶液處理，然后加入乙酸乙酯，有機層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸干乙酸乙酯，得到油狀物，即為3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮，收率88%。反應(yīng)式如下：

2工業(yè)放大影響因素分析[8]

將實驗室的小試結(jié)果運用到工業(yè)生產(chǎn)中必須要進行放大設(shè)計，放大過程一般有小試、中試、工業(yè)化等。雖然放大過程中反應(yīng)機理和實驗室沒有差別，但實際反應(yīng)區(qū)濃度、溫度分布往往會因為傳遞過程的影響而發(fā)生變化。如：反應(yīng)器中物料的流動狀況、加料方式、反應(yīng)溫度等因素將直接影響反應(yīng)結(jié)果，導(dǎo)致產(chǎn)物分布發(fā)生變化，影響目的產(chǎn)物收率。所以工業(yè)放大要特別關(guān)注實際反應(yīng)區(qū)的各種因素。此外，還要關(guān)注副產(chǎn)物綜合利用、溶劑回收等問題。

3結(jié)語

貝達喹啉因具有治療肺結(jié)核的抗多藥耐藥性，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。目前，3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮在國內(nèi)還沒有實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，主要問題是生產(chǎn)成本過高、反應(yīng)速度慢、副產(chǎn)物不易處理等。但是，此反應(yīng)只有一步反應(yīng)，條件也不苛刻，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)還是有可能的。相信，通過選擇合適的原料及工藝路線，減少原料消耗，降低成本；分析副產(chǎn)物的成分，尋找更好的除雜方法，減少環(huán)境污染；優(yōu)化合成反應(yīng)工藝參數(shù)，加快反應(yīng)速度；利用貝達喹啉其它異構(gòu)體分解法，使副產(chǎn)品得到有效利用；探索新的合成方法等，3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的工業(yè)化生產(chǎn)定會實現(xiàn)。

參考文獻：

[1]J·E·G·圭勒蒙特，E·T·J·帕基耶，D·F·A·朗科伊斯.喹啉衍生物及其作為分枝桿菌抑制劑的應(yīng)用：中國，1671667A[P].2005-09-21.

[2]BARBA O,DAWSON G J,KRULLE T M,et al.Dihydroimidazothiazole derivatives:WO,2006085118[P].2006-08-17.

[3]GHEORGHE R，MIHAI M，VALENTIN.A novel antifungal agent with broad spectrum:1-(4-Biphenylyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propanone[J].Archiv Der Pharmazie,2013,346(2):110-118.

[4]KALIA D,KUMAR A K,MEENA G,et al.Synthesis and anti-tubercular activity of conformationally-constrained and bisquinoline analogs of TMC207[J].Med Chem Comm,2015,6(8):1554-1563.

[5]KONG D L,HUANG Y,REN L Y,et al.A highly efficient way to recycle inactive stereoisomers of bedaquiline into two previous intermediatesviabase-catalyzed C-sp3-C-sp3bond cleavage[J].Chinese Chemical Letters,2015,26(6):790-792.

[6]孫昌俊，王秀菊，孫風云．有機化合物合成手冊[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2011：51-52．

[7]張鎖江，劉曉敏，姚曉倩，等．離子液體的前沿、進展及應(yīng)用[J]．中國科學(xué)B輯：化學(xué)，2009，(10)：1134-1144．

[8]高軍，王德成．要重視小試的工業(yè)數(shù)據(jù):由小試直接放大到工業(yè)化[J]．化學(xué)與粘合，1996，(4)：243-245．

Synthetic Method of Bedaquiline Intermediate 3-Dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone

HUANG Peng,XUE Fei,LI Zhong-ming

(SchoolofChemistryandEnvironmentalEngineering,JianghanUniversity,Wuhan430056,China)

Abstract：3-Dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone is an important pharmaceutical intermediate to synthesize betaquiline.Along with the continuous expansion of the market,the demand for 3-dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone is increasing,but its synthesis has some problems,such as high cost and some impurities.In this paper,reaction mechanism and influence factors of Mannich reaction for synthesis of 3-dimethyl amino-naphthyl-1-acetone are reviewed.Decomposition method of other isomers is also briefed,and the influence factors of industrial amplification are analyzed.

Keywords：betaquiline；3-dimethyl amino-1-naphthyl-1-acetone；synthetic method

中圖分類號：TQ 463

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2016)02-0022-03

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.02.004

作者簡介：黃鵬(1991-)，男，湖北武漢人，碩士研究生，研究方向：有機合成，E-mail：123298965@qq.com；通訊作者：李忠銘，教授，E-mail：lizhongm@jhun.edu.cn。

收稿日期：2015-10-29