廖如奕　姚　萍　張　艷(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，新疆　烏魯木齊　830054)

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枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的療效及對(duì)血清中白細(xì)胞介素－1、－12、－18的影響

廖如奕姚萍張艷1(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，新疆烏魯木齊830054)

〔摘要〕目的探討美常安聯(lián)合舒普深治療肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的療效及對(duì)血清中白細(xì)胞介素( IL)－1、IL－12和IL－18的影響。方法收集134例肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的患者，依患者入院順序分為觀(guān)察組( 67例)與對(duì)照組( 67例)，對(duì)照組患者采用舒普深進(jìn)行治療，觀(guān)察組采用美常安聯(lián)合舒普深進(jìn)行治療，觀(guān)察治療效果及對(duì)血清中IL－1、IL－12和IL－18的影響。結(jié)果治療后觀(guān)察組治療的總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組治療后血清中IL－1、IL－12和IL－18的表達(dá)均下降，但是觀(guān)察組的下降值更明顯( P＜0．05)。結(jié)論美常安聯(lián)合舒普深治療肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的療效明顯，且能有效下調(diào)血清中IL－1、IL－12和IL－18的含量，臨床中可以積極應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕美常安;舒普深;肝硬化;自發(fā)性腹膜炎;白細(xì)胞介素－1、－12、－18

1新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室

第一作者:廖如奕( 1976－)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病方面的研究。

肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎是肝硬化較為兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，由于患者門(mén)靜脈循環(huán)系統(tǒng)障礙致門(mén)脈增高，腸道、門(mén)靜脈內(nèi)細(xì)菌與帶菌的淋巴液可從瘀血的肝竇壁溢出，經(jīng)肝門(mén)淋巴道漏入腹腔，或經(jīng)門(mén)靜脈與肝靜脈吻合支進(jìn)入體循環(huán)，或經(jīng)門(mén)－體循環(huán)短路直接進(jìn)入體循環(huán)，以致引起菌血癥及腹腔感染〔1〕?；颊呖梢匝杆侔l(fā)展為感染中毒性休克和肝衰竭，此時(shí)患者病死率高?；颊甙l(fā)病過(guò)程中血清中白細(xì)胞介素( IL)－1、IL－12和IL－18的表達(dá)升高，對(duì)病變有明顯的促進(jìn)作用?？莶輻U菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(美常安)為復(fù)方制劑，其主要組成成分為尿腸球菌和枯草桿菌，可以有效維持正常菌群，對(duì)條件致病菌有很強(qiáng)的抑制作用〔2〕。本文觀(guān)察美常安聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(舒普深)治療肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的療效，關(guān)注其對(duì)血清中IL－1、IL－12和IL－18的影響。

1資料和方法

1. 1臨床資料選取2011年3月至2012年12月在我院確診為肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的患者134例，其中男74例，女60例，年齡43～78〔平均( 56．5±2．4)〕歲。肝硬化病因:乙型肝炎肝硬化93例，丙型肝炎肝硬化10例，酒精性肝硬化14例，原發(fā)性膽汁性肝硬化10例，自身免疫性肝硬化3例，混合型肝硬化4例(其中乙型肝炎丁型肝炎合并酒精性肝硬化1例，乙型肝炎合并丁型肝炎性肝硬化2例，乙型肝炎合并丙型肝炎性肝硬化1例)。依患者入院順序分為觀(guān)察組及對(duì)照組，觀(guān)察組67例，其中男40例，女27例，年齡43～77〔平均( 56．4±2．3)〕歲，肝功能Child－pugh分級(jí)A級(jí)12例，B級(jí)38例，C級(jí)17例，腹水Rivalta試驗(yàn)陽(yáng)性者23例，弱陽(yáng)性者14例，陰性者30例，腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1．0×109/L者23例，( 0．5～1．0)×109/L者18例，＜0．5×109/L者26例，腹水蛋白定量＜10 g/L者45例，≥10 g/L者22例;對(duì)照組67例，其中男34例，女33例，年齡44～78〔平均( 56．6±2．7)〕歲，肝功能Child－pugh分級(jí)A級(jí)10例，B 級(jí)34例，C級(jí)23例，腹水Rivalta試驗(yàn)陽(yáng)性者18例，弱陽(yáng)性者16例，陰性者33例，腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1．0×109/L者26例，( 0．5～1．0)×109/L者12例，＜0．5×109/L者29例，腹水蛋白定量＜10 g/L者50例，≥10 g/L者17例，兩組年齡、性別、Childpugh分級(jí)、Rivalta試驗(yàn)結(jié)果、腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)及腹水蛋白定量的比較無(wú)顯著性差異( P＞0．05)，具有可比性。

1. 2肝硬化及自發(fā)性腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)肝硬化診斷符合2000 年(西安)《病毒性肝炎診斷方法》〔3〕。自發(fā)性腹膜炎:確診標(biāo)準(zhǔn):①不同程度的發(fā)熱、腹痛、腹脹;②查體腹部張力增高，不同程度的壓痛、反跳痛;③腹水量迅速增多，利尿效果不好;④腹水常規(guī)檢查多形核白細(xì)胞( PMN)＞0．25×109/L，血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)或分類(lèi)增高;⑤腹水培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌。疑診標(biāo)準(zhǔn):確診標(biāo)準(zhǔn)①～④中符合兩條或以上，但腹水培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)致病菌者。排除標(biāo)準(zhǔn):近3個(gè)月伴有其他器官感染;伴有惡性腫瘤;伴有風(fēng)濕免疫性疾病。

1. 3分組及治療方法觀(guān)察組在綜合治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用舒普深1．5 g靜點(diǎn)2次/d、美常安500 mg口服3次/d，對(duì)照組在綜合治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用舒普深1．5 g靜點(diǎn)2次/d進(jìn)行治療。共治療2 w，觀(guān)察療效。

1. 4 IL－1、IL－12和IL－18的檢測(cè)患者均于確診后(治療前)及治療2 w后抽取空腹靜脈血5 ml，分離血清后置于－20℃冰箱中待檢。IL－1、IL－12和IL－18的試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物工程公司。IL－1、IL－12和IL－18的檢測(cè)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附( ELISA)法。均由同一檢驗(yàn)師進(jìn)行操作，嚴(yán)格質(zhì)量控制。

1. 5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效:在綜合治療的基礎(chǔ)上，癥狀、體征消失或改善;血白細(xì)胞總數(shù)和分類(lèi)計(jì)數(shù)下降至正常;腹水檢查PMN＜0．25×109/L;腹水消退或腹水培養(yǎng)病原菌由陽(yáng)性變?yōu)殛幮浴Ｓ行?在綜合治療后，患者的臨床癥狀、專(zhuān)科體征及外周血中白細(xì)胞總數(shù)和分類(lèi)計(jì)數(shù)、腹水常規(guī)檢查及腹水培養(yǎng)中有1項(xiàng)未正常。無(wú)效:用藥3～5 d癥狀無(wú)明顯改善或惡化，腹水量增多，血、腹水中白細(xì)胞或分類(lèi)未下降者。治療總有效率= (顯效+有效) /總例數(shù)×100%。

1. 6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS6．12統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2. 1兩組總有效率比較觀(guān)察組患者總有效率( 95．52%，顯效22例，有效42例，無(wú)效3例)明顯高于對(duì)照組( 85．07%，顯效6例，有效51倒，無(wú)效10例) (χ2=4．174 2，P=0．041 0)。

2. 2兩組患者治療前、后IL－1、IL－12和IL－18水平比較兩組患者在治療前IL－1、IL－12和IL－18的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05)。治療后表達(dá)均下降，但觀(guān)察組治療前、后的減少值明顯高于對(duì)照組(均P＜0．05)。見(jiàn)表1。

表1兩組組患者治療前、后血清中IL-1、IL-12和IL-18變化的比較(±s，n=67，pg/ml)

表1兩組組患者治療前、后血清中IL-1、IL-12和IL-18變化的比較(±s，n=67，pg/ml)

組別　IL－1IL－12IL－18治療前　　治療后　　減少值　　治療前　　治療后　　減少值　　治療前　　治療后　　減少值觀(guān)察組　102．65±46．51 57．51±14．64 45．14±13．31 67．63±14．66 36．60±10．47　 31．03±8．47 113．50±30．17 60．09±11．71 53．41±11．24對(duì)照組　105．50±35．46 77．41±12．33　 28．09±8．64　 70．86±13．54 47．10±11．24　 23．76±8．15 111．30±26．54 80．24±16．25　 31．06±7．35 t值　0．43　8．75　9．75　1．03　5．43　6．53　0．65　7．65　9．01 P值　0．493 5　 0．019 2　 0．009 3　 0．203 2　 0．038 2　 0．032 9　 0．283 2　 0．028 3　 0．010 3

3討論

肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，常認(rèn)為其由腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸黏膜通透性發(fā)生變化、細(xì)胞移位和機(jī)體免疫功能改變有關(guān)〔4〕。多項(xiàng)研究認(rèn)為炎性細(xì)胞因子參與了疾病的發(fā)生過(guò)程，如IL－1、IL－12和IL－18的表達(dá)升高〔5〕。IL－1是一種單核因子，可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、表皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成和分泌〔6〕。IL－12是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，也是體內(nèi)重要的炎癥因子，主要來(lái)源于激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷( NK)細(xì)胞和B細(xì)胞等，并且相互促進(jìn)，共同發(fā)揮作用。IL－12能誘發(fā)炎性反應(yīng)，可以促發(fā)體內(nèi)出現(xiàn)多器官功能障礙及腦組織的水腫，加重疾病。也有研究認(rèn)為IL－12的主要作用是刺激T淋巴細(xì)胞和NK/T細(xì)胞的分泌，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)NK/T細(xì)胞和CD4、CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的殺傷作用〔7〕。IL－18對(duì)NK細(xì)胞有顯著的生物作用，能促進(jìn)NK細(xì)胞、CD4和CD8陽(yáng)性細(xì)胞的增殖，使Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化〔8〕。美常安主要由枯草桿菌和屎腸球菌構(gòu)成?？莶輻U菌在起作用過(guò)程時(shí)可以產(chǎn)生多種消化酶，不僅能有效地降解碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)，還可以產(chǎn)生溶菌酶等多種活性酶類(lèi)，對(duì)多種腸道致病菌起到明顯的抑制作用〔9〕。屎腸球菌對(duì)致病菌有很強(qiáng)的抑制作用，且具有治療效果持久、臨床不易復(fù)發(fā)的優(yōu)點(diǎn)。舒普深為舒巴坦與頭孢哌酮的復(fù)方制劑，抗感染作用明顯〔10〕。

本研究結(jié)果顯示，美常安能有效糾正腸道菌群紊亂、抑制腸道細(xì)菌發(fā)生易位，對(duì)保護(hù)腸黏膜屏障有重要作用。美常安還可以促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌的快速生長(zhǎng)，尤其是在腸道黏膜有損傷時(shí)。也有研究認(rèn)為美常安可以產(chǎn)生生物奪氧作用，對(duì)降低局部組織氧合濃度，創(chuàng)造適合厭氧菌群生長(zhǎng)的腸道微環(huán)境有重要價(jià)值〔11〕。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，由于IL－1、IL－12和IL－18的高表達(dá)可以明顯促進(jìn)自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生和進(jìn)展，因此，下調(diào)IL－1、IL－12和IL－18的過(guò)程，對(duì)減少由IL－1、IL－12和IL－18介導(dǎo)的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)有重要價(jià)值，進(jìn)而從機(jī)體的微環(huán)境角度進(jìn)行有效調(diào)節(jié)。

4參考文獻(xiàn)

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〔2014－12－10修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者:姚萍( 1968－)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病方面的研究。

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R657. 3+1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202( 2016) 02-0383-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 060