丁新民　馮華松伏婷婷聶舟山潘　磊　王　勇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院老年呼吸科，北京　00038)

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紫杉醇順鉑方案聯(lián)合同步放療治療順鉑依托泊苷化療不敏感局限期小細(xì)胞肺癌的臨床療效

丁新民馮華松1伏婷婷1聶舟山1潘磊王勇
(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院老年呼吸科，北京100038)

〔摘要〕目的探討紫杉醇順鉑聯(lián)合同步放療對(duì)順鉑依托泊苷( EP)不敏感局限期小細(xì)胞肺癌的治療作用。方法EP兩周期化療結(jié)束2 w后評(píng)估為無(wú)變化和疾病進(jìn)展的患者為研究對(duì)象，在知情同意下隨機(jī)分為繼用EP方案化療聯(lián)合同步放療組(觀察組)和改用紫杉醇順鉑聯(lián)合同步放療組(對(duì)照組)。觀察兩組的毒副作用，評(píng)估治療結(jié)束后4 w的近期臨床有效率( RR)，以疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間( PFS)為隨訪終點(diǎn)。結(jié)果觀察組的RR為37．5%( 6/16)，對(duì)照組為76．5%( 13/17)，兩組差異顯著。中位PFS:觀察組為6．0個(gè)月，對(duì)照組為12．0個(gè)月，兩組差異顯著。兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論紫杉醇順鉑聯(lián)合同步放療對(duì)EP兩周期化療不敏感局限期小細(xì)胞肺癌有效。

〔關(guān)鍵詞〕小細(xì)胞肺癌;放射治療;紫杉醇;耐藥

1中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

第一作者:丁新民( 1970－)，男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事肺部腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究。

小細(xì)胞肺癌( SCLC)約占原發(fā)性支氣管肺癌的15%～25%，其生物學(xué)特性是惡性程度高、容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、對(duì)放化療比較敏感。1～2個(gè)周期依托泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑( EP/CE)方案化療后開始進(jìn)行同步放療仍是目前局限期小細(xì)胞肺癌( LS－SCLC)的一線治療方案。雖然LS－SCLC對(duì)EP/CE化療總有效率可達(dá)到50%～70%，但仍有部分患者對(duì)此不敏感〔1～3〕。臨床上可觀察到，對(duì)化療敏感的SCLC多在1～2個(gè)周期化療后明顯縮小或消失;不敏感者在2個(gè)周期化療后繼續(xù)用相同方案化療則腫瘤很難再繼續(xù)縮小。本研究對(duì)EP方案化療2個(gè)周期后臨床療效為無(wú)變化和疾病進(jìn)展者定義為化療不敏感，以這部分LD－SCLC患者為研究對(duì)象，改用紫杉醇順鉑聯(lián)合同步放療方案進(jìn)行后續(xù)治療，觀察此方案對(duì)這部分患者的治療意義。

1資料與方法

1. 1一般資料納入標(biāo)準(zhǔn): ( 1) 2007年1月至2013年12月在中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院初治的病理確診LS－SCLC患者，接受常規(guī)的2個(gè)周期EP化療后2 w評(píng)估為無(wú)變化及進(jìn)展，但仍為局限期; ( 2)東部腫瘤協(xié)作組織( ECOG)評(píng)分≤2，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月; ( 3)心、肝、腎等重要臟器功能基本正常; ( 4)未發(fā)生或合并其他惡性腫瘤，未接受過(guò)放化療; ( 5)患者或家屬充分知情同意。

共有33例患者入組，隨機(jī)分為繼用EP方案化療聯(lián)合同步放療組(觀察組)和改用紫杉醇順鉑聯(lián)合同步放療組(對(duì)照組)。觀察組男9例，女7例，對(duì)照組男7例，女10例，P = 0．494，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。年齡:觀察組( 59．00±8．52)歲，對(duì)照組( 57．41±12．40)歲，P=0．132，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1. 2三維適形放療兩組均在原化療結(jié)束第21天以后進(jìn)行同步胸部三維適應(yīng)放療。胸部三維適形放療的靶區(qū)確定按照國(guó)際輻射測(cè)定委員會(huì)制定的指導(dǎo)原則，采用CTSim定位系統(tǒng)對(duì)病灶部位進(jìn)行適形定位，勾畫放射治療靶區(qū)面積( GTV)。通常包括原發(fā)病灶、縱隔內(nèi)＞0．5 cm的淋巴結(jié)，并包括化療前影像學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個(gè)淋巴引流區(qū)。臨床靶區(qū)( CTV)通常大于GTV，基本是在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)0．6～0．8 cm，放射總劑量60 Gy/30次，5次/w。

1. 3化療藥物劑量和給藥方法觀察組:依托泊苷100 mg/m2，d1～3;順鉑75～80 mg/m2，d1; 21 d為1個(gè)周期，繼續(xù)2～4個(gè)周期。對(duì)照組:紫杉醇135～175 mg/m2，d1;順鉑75～80 mg/m2，d1; 21 d為1個(gè)周期，繼續(xù)2～4個(gè)周期。

1. 4隨訪治療結(jié)束每1～3個(gè)月隨訪1次，門診、住院和電話隨訪相結(jié)合，門診隨訪為主，截止時(shí)間2014年6月30日。

1. 5不良反應(yīng)及療效評(píng)價(jià)治療期間每周查血常規(guī)1～2次，近期不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第3版( CTCAE v3．0)來(lái)評(píng)價(jià)，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制反應(yīng)〔4〕。完成同步放化療后4 w內(nèi)進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，按世界衛(wèi)生組織制定實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別為完全緩解( CR)、部分緩解( PR)、穩(wěn)定( SD)及病情進(jìn)展( PD)，CR + PR為臨床有效率( RR)。遠(yuǎn)期療效觀察終點(diǎn)為疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間( PFS)，是指從治療開始至疾病進(jìn)展或患者死亡時(shí)間。療效評(píng)估由2名臨床和1名影像學(xué)高年資主治醫(yī)師組成的小組按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1. 6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17．0軟件，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用兩個(gè)獨(dú)立樣本Mann－Whitney U檢驗(yàn)，Kaplan－Meier法進(jìn)行生存分析并用Log－rank法比較組間生存率。

2結(jié)果

2. 1療效情況觀察組CR 2例，PR 4例，SD 6例，PD 4例，對(duì)照組分別為7、6、2、2例。觀察組的RR為37．5%( 6/16)，對(duì)照組為76．5%( 13/17)，χ2=5．125，P=0．037，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組的中位PFS 6．0個(gè)月，聯(lián)合組為12．0個(gè)月，χ2= 5．134，P=0．023，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組PFS的Kaplan－Meier生存分析曲線見圖1。

圖1兩組PFS的Kaplan-Meier生存分析曲線

2. 2不良反應(yīng)情況兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應(yīng)情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1兩組不良反應(yīng)比較( n)

3討論

小細(xì)胞肺癌( SCLC)是一種惡性程度高，雖然放化療雖然敏感，但易復(fù)發(fā)和發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。2004～2011年英國(guó)國(guó)家肺癌登記系統(tǒng)( NLCA)共有18 513例病理學(xué)證實(shí)的SCLC患者，從確診開始的中位生存期僅為6個(gè)月，其中局限期患者為12個(gè)月，擴(kuò)散期為4個(gè)月。不同的治療生存期也不一樣，接受化療聯(lián)合放療中位生存期為335 d，單純化療235 d，單純放療82 d，未經(jīng)治療24 d〔5〕。目前國(guó)內(nèi)外的研究資料均顯示SCLC預(yù)后不容樂(lè)觀，即使較早期的LS－SCLC經(jīng)聯(lián)合化療和放療后中位PFS僅為10～12個(gè)月，平均生存期12～20個(gè)月，5年生存率3%～5%〔6，7〕。因此，SCLC的防治研究還有待進(jìn)一步深入。

目前對(duì)LD－SCLC的治療還是推薦1～2個(gè)周期化療后同步放療，但臨床上可以觀察到1～2個(gè)周期化療敏感性有不同，對(duì)于不敏感患者NCCN是否還是進(jìn)行原方案化療后還鮮有研究報(bào)道〔1～3〕。紫杉醇順鉑方案是非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案，其在SCLC的一線化療中優(yōu)勢(shì)并不明顯〔8〕。但考慮到紫杉醇能通過(guò)與小管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成微管并制其解聚，使細(xì)胞停留在對(duì)射線最敏感的G2/M期，具有放射增敏作用〔9〕。本研究結(jié)果提示對(duì)于2個(gè)周期EP方案不敏感的LDSCLC患者改用紫杉醇順鉑方案聯(lián)合同步放療可以改善預(yù)后，且不增加毒副反應(yīng)。還需注意: ( 1)目前研究發(fā)現(xiàn)LD－SCLC接受EP同步放療的全組中位PFS為10～12個(gè)月〔6～8〕，而本研究?jī)芍芷贓P方案化療后評(píng)估為SD及PD的患者繼續(xù)使用EP同步放療，其中位PFS僅為6個(gè)月。因此，對(duì)于這部分患者同步放療時(shí)是否需要選擇新的化療方案值得思考。( 2)本研究?jī)H選用了PFS為隨訪終點(diǎn)，一旦發(fā)現(xiàn)患者疾病進(jìn)展，立即退出研究。且同步放化療結(jié)束4 w后評(píng)估為PD的其PFS均記錄為1個(gè)月。這些設(shè)計(jì)的缺陷勢(shì)必會(huì)造成對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的判斷，但最近已有研究提示PFS是LS－SCLC長(zhǎng)期生存的重要指標(biāo)〔10〕。

4參考文獻(xiàn)

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〔2015－07－11修回〕

(編輯袁左鳴)

Clinical efficacy of paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy for non-sensitive to cisplatin and etoposide chemotherapy in local stage small cell lung cancer

DING Xin-Min，F(xiàn)ENG Hua-Song，F(xiàn)U Ting-Ting，et al.
Department of Geriatric Respiratory Medicine，Beijing Shijitian Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China

【Abstract】Objective To study clinical efficacy of paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy to local stage small cell lung cancer patients who were not sensitive to two cycles of chemotherapy with cisplatin．Methods Patients who had no change( SD) or progressive disease( PD) were divided into group A and B after two cycles of chemotherapy with cisplatin and etoposide．There were sixteen patients in group A，and seventeen in group B，respectively．No differences were observed in the gender and age between group A and group B．Patients in group A were continuously given cisplatin and etoposide chemotherapy with synchronous radiotherapy，and in B group changed to giving paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy．The side effects were recorded when or after chemotherapy with synchronous radiotherapy．The short－term responsiveness and progression－free survival( PFS) of these patients were assessed by follow－up．Results The response rate( CR+PR) of group A was 37．5%( 6/16)，which was higher than that of group B〔76．5%( 13/17)〕(χ2=5．125，P=0．037)．The median PFS of group A was 6．0 months，which was higher than that of group B( 12．0 months) (χ2= 5．134，P= 0．023)．The adverse reactions( such as bone marrow suppression，radioactive esophagitis and radiation pneumonitis) between two groups had no statistical differences．Conclusions Paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy is a safe and effective treatment for local stage small cell lung cancer patients who are not sensitive to cisplatin and etoposide chemotherapy．

【Key words】Small cell lung carcinoma; Radiotherapy; Paclitaxel; Drug－resistance

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目( 81071916)

〔中圖分類號(hào)〕R734. 2

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202( 2016) 02-0344-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 041