賈春怡，趙瑞峰(牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院介入科，黑龍江 牡丹江　157009)

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雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱區(qū)域性灌注術(shù)治療胰腺癌療效觀察

賈春怡*，趙瑞峰(牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院介入科，黑龍江 牡丹江157009)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.010

摘要目的：探討雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱區(qū)域性灌注術(shù)治療胰腺癌的療效。方法：胰頭癌患者將導(dǎo)管選至胃十二指腸動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈，胰體、尾癌患者將導(dǎo)管超選擇至脾動(dòng)脈，灌注經(jīng)導(dǎo)管灌注雷替曲塞4 mg、吉西他濱1.2～1.6 g；對肝轉(zhuǎn)移、梗阻性黃疸、十二指腸梗阻患者分別行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)及胃十二指腸支架術(shù)。結(jié)果：全組病例半年生存率56.6%(17/30)，一年生存率26.7%(8/30)，中位生存期為9.6個(gè)月；術(shù)后疼痛緩解率63.3%(19/30)，疼痛無明顯變化23.3%(7/30)，疼痛加重13.3%(4/30)；肝轉(zhuǎn)移，梗阻性黃疸、十二指腸梗阻病例介入術(shù)后相關(guān)病灶穩(wěn)定、臨床表現(xiàn)消失，未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱區(qū)域性灌注治療胰腺癌對改善患者癥狀，提高生存率療效明顯。

關(guān)鍵詞胰腺癌； 介入； 灌注術(shù)

Efficacy Observation on Gemcitabine Combined with Gemcitabine in Treatment of Pancreatic Cancer with Regional Perfusion

JIA Chunyi，ZHAO Ruifeng(Dept.of Intervence，the Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical School， Heilongjiang Mudanjiang 157009，China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To probe into the efficacy of gemcitabine combined with gemcitabine in treatment of 30 patients with pancreatic cancer by using regional perfusion method. METHODS：The duct of gastric duodenal artery and superior mesenteric artery were selected in patients with pancreatic head carcinoma，and of the body and tail of pancreas cancer patients，the duct into the splenic artery was selected，with regional perfusion of emcitabine 4 mg，gemcitabine 1.2～1.6 g. Transcatheter arterial chemoembolization，percutaneous transhepatic cholangiography and drainage (PTCD)， gastric and duodenal stenting were respectively conducted on hepatic metastasis，obstruction jaundice and duodenal obstruction patients. RESULTS：Of all cases，the half year survival rate was 56.6%(17/30)，one year survival rate was 26.7%(8/30)，the median survival time was 9.6 months. The postoperative pain relief rate was 63.3%(19/30)，the rate of pain without any significant change was 23.3%(7/30)，and the rate of pain aggravation was 13.3%(4/30).After the interventional operation in liver metastasis，obstructive jaundice and duodenal obstruction patients，the related lesion was stable，and the clinical manifestations disappeared without any complications.CONCLUSIONS：The efficacy of gemcitabine combined with gemcitabine in treatment of pancreatic cancer with regional perfusion is significant in improving the patients’ symptoms and survival rate.

KEYWORDSPancreatic cancer； Interventional operation； Perfusion

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，占全身系統(tǒng)腫瘤的1%～3%，占消化道腫瘤的8%～10%[1]。是世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡的重要因素[2-3]。胰腺癌死亡率較高而診斷率較低，一般早期難以發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)則為晚期，使患者失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，文獻(xiàn)報(bào)道晚期胰腺癌手術(shù)切除率為10%左右，且5年生存率不足5%[4-5]。而常規(guī)靜脈化療及放療不良反應(yīng)大，療效甚微。牡丹江醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)對有完整資料的30例胰腺癌患者采用介入療法，區(qū)域性灌注雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1資料來源

收集2013年1月—2014年1月在我院行雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱區(qū)域性灌注術(shù)治療胰腺癌30例患者的臨床資料。其中男性19例，女性11例，年齡30～82歲，平均59歲；胰頭癌18例，胰體癌8例，胰尾癌4例；伴發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移患者5例，伴發(fā)梗阻性黃疸患者3例，十二指腸梗阻患者1例；臨床表現(xiàn)為上腹部疼痛，向腰背部放射，食欲減退，體質(zhì)量減輕，梗阻性黃疸表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃疸，大便呈陶土色，部分患者有不同程度發(fā)熱及皮膚瘙癢。全部病例均經(jīng)彩超、上腹部CT或MR平掃或增強(qiáng)掃及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。

1.2方法

患者仰臥于數(shù)字減影血管造影機(jī)上，常規(guī)雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒、撲巾。Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，穿刺成功后沿穿刺針引入5F導(dǎo)管鞘，沿導(dǎo)管鞘引入導(dǎo)絲及5FRH導(dǎo)管，將導(dǎo)管分別選擇肝總動(dòng)脈、脾動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影，速率4 ml/s，總量20 ml，明確腫瘤的供血?jiǎng)用}及血供情況，必要時(shí)進(jìn)行超選擇插管進(jìn)行造影。胰頭癌患者將導(dǎo)管超選擇至胃十二指腸動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈，導(dǎo)管到位后經(jīng)導(dǎo)管灌注雷替曲塞4 mg、吉西他濱1.2～1.6 g(其中1/3量經(jīng)胃十二指腸灌注，2/3量經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈灌注)。胰體癌及胰尾癌患者經(jīng)脾動(dòng)脈灌注上述藥物。5例肝轉(zhuǎn)移患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，將導(dǎo)管超選擇腫瘤供血?jiǎng)用}，將碘油、雷替曲塞、適量造影劑及利多卡因混合成乳劑經(jīng)導(dǎo)管栓塞。3例梗阻性黃疸患者行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)解除黃疸。1例十二指腸梗阻患者行胃十二指腸支架置入術(shù)。

所有患者于術(shù)前禁食水、術(shù)區(qū)備皮、做碘過敏試驗(yàn)，曲馬多0.1 mg術(shù)前肌注；注射用鹽酸格拉司瓊3 mg，用5%葡萄糖注射液20～50 ml充分溶解后術(shù)中靜脈滴注，防術(shù)中疼痛及嘔吐。術(shù)后給予抗炎、保肝、抑酸、對癥等治療?；颊叩寞煶叹鶠?周。

2結(jié)果

根據(jù)患者術(shù)后生存期、腫瘤大小的變化、術(shù)后臨床表現(xiàn)的緩解情況及并發(fā)癥發(fā)生情況綜合判斷治療效果。30例患者共行106次介入治療，最多患者做了6次，最少患者做了2次。

本組病例隨訪生存期超過半年以上17例，半年生存率56.6%，超過1年以上8例，一年生存率26.7%，中位生存期為9.6個(gè)月。

所有病例術(shù)后隨訪影像學(xué)檢查，腫瘤未見明顯縮小，其中8例患者術(shù)后3個(gè)月腫瘤變化不明顯，5例肝轉(zhuǎn)移患者行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，大小無明顯變化，肝內(nèi)碘油積呈環(huán)形，符合胰腺癌肝轉(zhuǎn)移血供特點(diǎn)。

30例患者術(shù)后疼痛緩解19例，占63.3%，疼痛無明顯變化7例占23.3%，疼痛加重4例，占13.3%，出現(xiàn)食欲減退及體質(zhì)量減輕的病例術(shù)后均出現(xiàn)不同程度食欲增加，體質(zhì)重增加或無變化，3例梗阻性黃疸患者PTCD術(shù)后黃疸消退，相關(guān)癥狀消失，1例十二指腸梗阻患者支架術(shù)后梗阻解除，進(jìn)食通暢。

術(shù)后所有患者未出現(xiàn)因介入治療產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥，5例肝動(dòng)脈化療栓塞患者中2例于術(shù)后3～5 d出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐及發(fā)熱，對癥治療后癥狀消失?；颊咝g(shù)后生存期、疼痛緩解、腫瘤大小變化及并發(fā)癥發(fā)生情況見表1。

表1　患者術(shù)后生存期、疼痛緩解、腫瘤大小變化及

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note: “—”stands for no relevant data available

3討論

3.1胰腺癌經(jīng)動(dòng)脈區(qū)域性灌注化療的理論依據(jù)

胰腺的供血?jiǎng)用}主要來自肝總動(dòng)脈、脾動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈，肝總動(dòng)脈分出胃十二指腸動(dòng)脈后發(fā)出胰十二指腸上動(dòng)脈，該動(dòng)脈與腸系膜上動(dòng)脈發(fā)出的胰十二指腸下動(dòng)脈吻合，共同供應(yīng)胰頭部的血液。胰體、尾部的血液大多由來自脾動(dòng)脈分出的胰背動(dòng)脈、胰大動(dòng)脈、胰橫動(dòng)脈及胰尾動(dòng)脈供應(yīng)。這就是胰腺癌區(qū)域性灌注的解剖學(xué)基礎(chǔ)。抗癌藥物的治療效果取決于其在病灶內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為，癌灶內(nèi)藥物濃度越高、滯留時(shí)間越長，其藥物作用越強(qiáng)。通過導(dǎo)管在腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)灌注藥物進(jìn)行靶向治療和首關(guān)效應(yīng)，提高了胰腺癌局部的藥物濃度[6]。較全身化療有提高化療效果、減少不良反應(yīng)、提高耐受性、保證足夠的給藥劑量的優(yōu)勢。而經(jīng)腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈的灌注，可通過門靜脈回流二次灌注更可殺滅門脈系統(tǒng)的游離腫瘤細(xì)胞，減少術(shù)后肝內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移[7]。傅德良等[8]有關(guān)胰腺癌介入治療的作用機(jī)制試驗(yàn)，選用10條Beagle犬，以隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組5條。實(shí)驗(yàn)組犬經(jīng)動(dòng)脈介入注射吉西他濱，對照組犬經(jīng)外周靜脈注射吉西他濱，給藥后采集外周血及胰腺、胰周、心臟等組織，測定血漿和組織勻漿中吉西他濱的藥物濃度，并觀察組織的病理改顯延長，對全身其他臟器毒副作用小，從而提示胰腺癌介入治療的有效性。

3.2胰腺癌介入灌注化療方案及療效分析

常用的化療藥物有氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)、吉西他濱、表阿霉素、絲裂霉素等。Storniolo等[9]進(jìn)行的研究結(jié)果表明，吉西他濱可以改善晚期胰腺癌患者的生存質(zhì)量及生存期，同時(shí)不良反應(yīng)較輕，患者容易接受。其是一種二氟核苷類抗代謝物抗癌藥物，可破壞細(xì)胞復(fù)制[10]，同時(shí)抑制核糖核苷還原酶，進(jìn)而使脫氧核糖核酸(DNA)合成與修復(fù)遭到抑制[11]。據(jù)此吉西他濱成為治療胰腺癌的一線藥物，廣泛應(yīng)用于臨床中。有研究結(jié)果表明，吉西他濱全身用藥與經(jīng)皮胰腺下動(dòng)脈插管長期持續(xù)性5-FU灌注治療聯(lián)合應(yīng)用，對進(jìn)展期胰腺癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移瘤均有效，對成功閉塞胰腺周圍動(dòng)脈的患者療效會(huì)更好，存活期更長；張兵[12]報(bào)道采用5-FU 600 mg/m2、吉西他濱1 000 mg/m2聯(lián)合使用的方案動(dòng)脈灌注化療，明顯的改善了胰腺癌患者的臨床癥狀，減輕了疼痛，體力狀況也得到了改善，生存質(zhì)量明顯提高。陳立軍等[13]研究結(jié)果表明，吉西他濱與5-FU聯(lián)合應(yīng)用于晚期胰腺癌有協(xié)同效應(yīng)，可以改善療效。據(jù)此，5-FU聯(lián)合吉西他濱已經(jīng)成為治療胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。

雷替曲塞是新型抗葉酸劑，抗腫瘤活性更強(qiáng)[14]，同時(shí)也是新一代水溶性胸甘酸合成酶抑制劑，為喹唑啉葉酸鹽類似物，在體內(nèi)被細(xì)胞攝取后很快被細(xì)胞主動(dòng)攝取后很快被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，這些代謝物具有更強(qiáng)抑制胸苷酸合成酶的作用，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，且能潴留在細(xì)胞內(nèi)長時(shí)間發(fā)揮細(xì)胞毒作用，臨床具有療效確切、不良反應(yīng)少、用藥簡便、患者易于接受等優(yōu)點(diǎn)。本研究將雷替曲塞取代5-FU應(yīng)用于胰腺癌的治療，取得了很好的療效。趙瑞峰等[15]報(bào)道應(yīng)用5-FU聯(lián)合吉西他濱介入治療24例胰腺癌，疼痛緩解率為50%、半年生存率50%、一年生存率17%、中位生存期8.2個(gè)月；而本組病例疼痛緩解率為63.3%、半年生存率56.6%、一年生存率26.7%、中位生存期9.6個(gè)月，顯著高于5-FU聯(lián)合吉西他濱組病例。劉文雅等[16]統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)并進(jìn)行相關(guān)總結(jié)，雷替曲塞單藥治療初治晚期胰腺癌患者也取得了較好的療效；雷替曲塞與吉西他濱聯(lián)合在晚期胰腺癌的治療中給藥方便，毒性可接受，近期療效顯著，能改善生活質(zhì)量。

本組病例中伴發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移患者5例，伴發(fā)梗阻性黃疸患者3例，十二指腸梗阻患者1例，均行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、PTCD術(shù)及胃十二指腸支架術(shù)，術(shù)后肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定黃疸及胃腸道梗阻癥狀消失，所以介入治療對胰腺癌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移及侵犯等情況效果顯而易見。

綜上所述，采用介入性方法將雷替曲塞聯(lián)合吉西他濱區(qū)域性灌注術(shù)治療胰腺癌能將藥物直接注射腫瘤內(nèi)部，增加腫瘤的藥物濃度，減少藥物的不良反應(yīng)；吉西他濱與雷替曲塞聯(lián)合用藥效果確切；對于胰腺癌產(chǎn)生轉(zhuǎn)移及侵犯情況，介入療法可以控制轉(zhuǎn)移灶、改善腫瘤侵犯造成的相關(guān)臨床表現(xiàn)，提高患者的生存質(zhì)量，降低患者的心理壓力，亦有較好的療效。

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(收稿日期：2015-08-20)

中圖分類號(hào)R979.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)01-0023-03

*主管護(hù)師。研究方向：介入影像護(hù)理及管理工作。E-mail：527206380@qq.com