郭 曄

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

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晚期分化型甲狀腺癌的分子靶向治療

郭 曄

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

［摘要］隨著針對(duì)分化型甲狀腺癌研究的深入，其特征性的分子分型和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路得以揭示，從而促進(jìn)了分子靶向治療的發(fā)展。對(duì)于放射性碘治療失敗的分化型甲狀腺癌，索拉非尼和樂(lè)伐替尼等針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路的多靶點(diǎn)抑制劑被證明具有明顯的抗腫瘤活性。此外，其他選擇性的單靶點(diǎn)抑制劑以及促放射性碘攝取藥物均顯示出一定的治療效果，而個(gè)體化的基因檢測(cè)將為未來(lái)個(gè)體化的分子靶向治療奠定基礎(chǔ)。

［關(guān)鍵詞］分化型甲狀腺癌；分子分型；索拉非尼；樂(lè)伐替尼

郭 曄，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青委會(huì)副主任委員，CSCO甲狀腺癌專(zhuān)委會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。專(zhuān)業(yè)方向?yàn)轭^頸部腫瘤和惡性淋巴瘤的內(nèi)科治療。

The molecular-targeted therapy in advanced diferentiated thyroid cancer

GUO Ye
（Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China）

Correspondence to:GUO Ye E-mail:pattrickguo@gmail.com

［Abstract］Along with the extensive understanding of diferentiated thyroid cancer（DTC）, its distinct molecular genotype and signaling pathway was revealed, which improved the development of molecular-targeted therapy.Regarding radioactive iodine-refractory DTC, multiple multikinase inhibitors including sorafenib and lenvatinib, which target vascular endothelial growth factor（VEGF）pathway, were proved to be efective.Moreover, selective inhibitors and rediferentiation agents were shown to be promising.In the future, individual genetic testing would provide more speci fi c information in directing individualized molecular-targeted therapy.

［Key words］Diferentiated thyroid cancer; Molecular genotype; Sorafenib; Lenvatinib

作為最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，甲狀腺癌的發(fā)病率在過(guò)去10年間呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì)。絕大部分的甲狀腺癌起源于濾泡細(xì)胞，包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）、Hürthle細(xì)胞癌和未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）則起源于濾泡旁細(xì)胞。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroidcancer，DTC）一般包括PTC和FTC，占所有甲狀腺癌的90%～95%。DTC在通常情況下生長(zhǎng)緩慢，傳統(tǒng)手術(shù)治療患者的20年生存率超過(guò)90%［1］。但是，仍有一小部分患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，并且對(duì)于放射性碘治療無(wú)效，這些患者的10年生存率僅為15%～20%［2］。多柔比星是目前美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)用于晚期DTC的化療藥物，但化療腫瘤緩解率并不理想并往往伴隨嚴(yán)重的血液學(xué)和心臟毒性，因此迫切需要高效低毒的新型藥物。

1 甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制研究

在過(guò)去的20年間，有關(guān)甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制的研究取得了明顯進(jìn)展，進(jìn)而對(duì)這一疾病的診斷、預(yù)后及治療選擇均產(chǎn)生了巨大的影響。在早期甲狀腺癌的形成中，研究表明體細(xì)胞突變包括點(diǎn)突變以及染色體重排是重要的驅(qū)動(dòng)因素［3］。這些基因突變激活了調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的2條主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括MARK 和PI3K/AKT/mTOR。在一項(xiàng)496例PTC的研究中，97%的腫瘤具有潛在的驅(qū)動(dòng)基因改變，并且可以大致分為BRAF和RAS驅(qū)動(dòng)的2種分子分型，分別具有獨(dú)特的組織學(xué)特征和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［4］。BRAF驅(qū)動(dòng)的腫瘤往往分化較差并伴有MARK信號(hào)通路的上調(diào)，而RAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤分化較好并伴有濾泡狀亞型的特征，同時(shí)具有MARK和PI3K通路的共同上調(diào)。其他研究還發(fā)現(xiàn)CHEK2、ATM和TERT等基因突變、BRAF、ALK和FGFR2的重排、DNA修復(fù)和染色體重塑基因的改變，提示甲狀腺癌有特征性的分子分型，為分子靶向治療奠定了基礎(chǔ)。

2 血管生成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，是腫瘤新生血管形成的關(guān)鍵。有關(guān)甲狀腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF往往高表達(dá)，并且與進(jìn)展期腫瘤具有相關(guān)性［5］。因此，通過(guò)阻斷VEGF及其受體（receptor，VEGFR）將有助于抑制腫瘤新生血管進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)，目前已用于多種腫瘤。阻斷VEGF通路的藥物包括針對(duì)VEGF和VEGFR的單克隆抗體以及針對(duì)后者的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

3 BRAF和RAS突變

大約45%的PTC存在BRAF基因的點(diǎn)突變，特別是在經(jīng)典的乳頭狀和柱狀細(xì)胞亞型中，而在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性PTC中可高達(dá)80%［6］。伴有BRAF突變的PTC往往具有侵襲性的腫瘤特征，包括腺體外腫瘤侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期較晚和放射性碘治療不敏感等。在一項(xiàng)涉及500例PTC的回顧性分析中，BRAF突變患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為25%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未突變患者的9.6%［7］。此外，具有BRAF和TERT雙重突變患者的腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)68%，提示兩者具有內(nèi)在相互作用和協(xié)同效應(yīng)。目前，選擇性BRAF抑制劑已經(jīng)在晚期惡性黑素瘤中獲得了成功，而針對(duì)甲狀腺癌的單藥或聯(lián)合分子靶向治療的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

在DTC中，第2位常見(jiàn)的基因突變是RAS突變，包括HRAS、KRAS和NRAS這3種亞型。40%～50%的FTC、10%～20%的PTC濾泡亞型及20%～40%的低分化和未分化類(lèi)型發(fā)生RAS突變。20%～40%的良性腺瘤也可以發(fā)生RAS突變，提示這類(lèi)疾病有可能是癌前期病變。

4 晚期DTC的分子靶向治療

傳統(tǒng)的晚期DTC治療包括放射性碘治療和化療，而后者往往用于碘治療失敗的患者。由于傳統(tǒng)化療藥物的療效欠佳并且不良反應(yīng)較大，基于前述的甲狀腺癌特征性的基因突變和信號(hào)通路，分子靶向治療或研究已成為目前晚期DTC患者的主導(dǎo)。

5 多靶點(diǎn)抑制劑

索拉非尼（sorafenib）是一種口服的多靶點(diǎn)TKI，可以針對(duì)VEGFR 1-3、PDGFR、c-KIT、BRAF和RET/PTC。通過(guò)一系列Ⅱ期臨床研究證明了索拉非尼的抗腫瘤活性之后，一項(xiàng)名為“DECISION”的全球多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期隨機(jī)研究得以開(kāi)展［8］。該研究入組了417例碘治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者，隨機(jī)接受索拉非尼（400 mg每天1次口服）或安慰劑的治療。患者在入組前14個(gè)月需要具有符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的疾病進(jìn)展，碘治療失敗的定義包括至少1處靶病灶不攝取碘、碘治療后mCi腫瘤進(jìn)展或累積的治療劑量達(dá)到或超過(guò)600 mCi。在主要研究終點(diǎn)方面，索拉非尼組的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間（progression-free survival，PFS）為10.8個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑組（5.8個(gè)月，P＜0.000 1）。雖然總生存兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但安慰劑組中71%的患者在疾病進(jìn)展后接受了索拉非尼的交叉治療。此外，54%的患者在接受索拉非尼治療后獲得了腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定。在安全性方面，索拉非尼耐受性良好，分別有66%和18%的患者減量或治療終止。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括手足綜合征、脫發(fā)、皮疹、腹瀉、疲勞、體質(zhì)量下降和高血壓?；谶@一結(jié)果，美國(guó)FDA 于2013年11月批準(zhǔn)了其治療放射性碘治療失敗DTC的適應(yīng)證。

樂(lè)伐替尼（lenvatinib）是另一種針對(duì)VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和c-KIT的多靶點(diǎn)TKI，Ⅱ期研究顯示其腫瘤緩解率可高達(dá)50%。在一項(xiàng)名為“SELECT”的全球多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期隨機(jī)研究中，392例碘治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者隨機(jī)接受了樂(lè)伐替尼（24 mg每天1次口服）或安慰劑治療［9］。結(jié)果顯示，樂(lè)伐替尼組顯著改善了中位PFS（18.3個(gè)月 vs 3.6個(gè)月，P＜0.001），并且這一獲益貫穿于所有亞組，包括既往接受過(guò)TKI治療以及低分化和柱狀細(xì)胞亞型。在樂(lè)伐替尼組中，64.8%的患者獲得腫瘤緩解，而安慰劑組的腫瘤緩解率僅為1.5%。安全性方面，75%的患者發(fā)生3級(jí)或更高的不良反應(yīng)，有67%、82%和14%的患者導(dǎo)致了減量、治療暫停和治療終止。常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥3級(jí)）包括高血壓（42%）、蛋白尿（10%）、動(dòng)脈和靜脈血栓事件（2.7%和3.8%）、急性腎功能衰竭（1.9%）、QT間期延長(zhǎng)（1.5%）和肝功能不全（0.4%）。6例患者發(fā)生了治療相關(guān)性死亡，其中3例分別死于肺栓塞、出血性休克和全身衰竭。雖樂(lè)伐替尼似乎不良反應(yīng)略大，但基于其顯著的PFS改善和腫瘤緩解，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其治療放射性碘治療失敗DTC的適應(yīng)證。

其他的多靶點(diǎn)抑制劑包括舒尼替尼（sunitinib）、阿西替尼（axitinib）、帕唑帕尼（pazopanib）、莫特沙尼（motesanib）、凡德他尼（vandetanib）和卡博替尼（cabozantinib）。這些藥物的Ⅱ期研究顯示，腫瘤緩解率介于8%～53%，中位PFS介于10～18個(gè)月。

6 選擇性BRAF抑制劑

作為一種選擇性RAF抑制劑，維羅非尼（vemurafenib）在一項(xiàng)Ⅰ期研究中顯示出針對(duì)BRAF突變PTC的治療活性［10］。在隨后的一項(xiàng)Ⅱ期研究中，51例伴有BRAF突變、碘治療失敗的PTC患者接受了維羅非尼的治療（960 mg每天2次口服）［11］。結(jié)果顯示，在以往未經(jīng)TKI治療的患者中，腫瘤緩解率為35%，中位PFS為16.6個(gè)月；而在以往接受過(guò)TKI治療的患者中，腫瘤緩解率為26%，中位PFS為6.8個(gè)月。維羅非尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體質(zhì)量下降、味覺(jué)障礙、貧血、肌酐上升、肝功能異常、皮疹和疲勞。

達(dá)拉非尼（dabrafenib）是另一種選擇性BRAF抑制劑，同樣被批準(zhǔn)用于晚期惡性黑素瘤的治療。在一項(xiàng)Ⅰ期研究中，14例BRAF突變的甲狀腺癌患者接受了達(dá)拉非尼的治療，其中4例（29%）獲得腫瘤緩解，6例（43%）獲得疾病穩(wěn)定［12］。

7 促放射性碘攝取藥物

對(duì)于晚期DTC患者，一旦放射性碘治療失敗，往往預(yù)示腫瘤的分化變差、侵襲性變差以及預(yù)后變差。因此，促放射性碘攝取藥物有可能使患者再次接受放射性碘治療從而達(dá)到控制腫瘤以及延長(zhǎng)生存的作用，而以往使用維甲酸等藥物的臨床研究并不成功。

司美替尼（selumetinib）是一種MAPK激酶的抑制劑，對(duì)于DTC具有一定的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，32例碘治療失敗的PTC患者接受了司美替尼的治療（100 mg每天2次口服），1例患者獲得了腫瘤緩解，21例獲得了疾病穩(wěn)定，中位PFS為32周［13］。在另一項(xiàng)研究中，20例放射性碘治療失敗的DTC患者先接受為期4周的司美替尼治療（75 mg每天2次口服），隨后碘掃描顯示碘攝取顯著增加的患者接受治療性的放射性碘治療［14］，結(jié)果顯示，8例患者（40%）治療后獲得了明顯的放射性碘攝取，其中3例患者在隨后的碘治療中獲得了部分緩解，5例患者為疾病穩(wěn)定。司美替尼的不良反應(yīng)大多為輕度，包括疲勞、皮疹和肝酶上升等。

由于BRAF突變DTC的碘攝取相對(duì)較差，因此理論上BRAF抑制劑有可能促進(jìn)放射性碘攝取，并且已經(jīng)在細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證［15］。在一項(xiàng)小樣本研究中，10例具有不攝取碘腫瘤的患者先接受為期25 d的BRAF抑制劑達(dá)拉非尼的治療（150 mg每天2次口服），隨后碘掃描顯示碘攝取顯著增加的患者繼續(xù)接受額外17 d的治療后繼續(xù)用治療性的放射性碘治療［16］。結(jié)果顯示，6例患者（60%）治療后獲得了明顯的放射性碘攝取，其中2例患者在隨后的碘治療中獲得了部分患者，4例患者為疾病穩(wěn)定。

上述研究提示，MAPK通路對(duì)于調(diào)節(jié)碘攝取具有重要的作用，對(duì)于放射性碘治療失敗的DTC患者，針對(duì)MAPK通路的抑制劑有可能逆轉(zhuǎn)或增敏再次放射性碘治療的效果。

8 小結(jié)

綜上所述，近年來(lái)針對(duì)DTC分子機(jī)制的研究獲得了巨大的成功，涌現(xiàn)出許多有前景的分子靶向治療藥物。目前，索拉非尼和樂(lè)伐替尼均獲得了針對(duì)放射性碘治療失敗患者的適應(yīng)證。雖然與安慰劑相比顯著改善了腫瘤緩解率和PFS，但由于具有一定的不良反應(yīng)進(jìn)而有可能降低生活質(zhì)量，因此治療前的患者選擇至關(guān)重要。鑒于DTC是一類(lèi)具有特征性驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤，未來(lái)的個(gè)體化基因檢測(cè)有望指導(dǎo)更有針對(duì)性的個(gè)體化分子靶向治療。

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收稿日期：（2015-12-11）

通信作者：郭 曄 E-mail:pattrickguo@gmail.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R736.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639（2016）01-0031-04

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.005