胡次浪(綜述)，陳 強(qiáng)(審校)

(江西省兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

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難治性肺炎支原體肺炎免疫與炎性反應(yīng)機(jī)制與治療進(jìn)展

胡次浪(綜述)，陳 強(qiáng)(審校)

(江西省兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

肺炎支原體肺炎，難治性； 免疫； 炎癥反應(yīng)； 綜述

肺炎支原體(Mycoplasmal pneumonia,MP)已成為兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體之一[1]，近幾年重癥肺炎支原體肺炎(Mycoplasmal pneumoniae pneumonia,MPP)的患者也有逐年增加的傾向[2]。有些難治性肺炎支原體肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)已成為嚴(yán)重威脅兒童生命的疾病，產(chǎn)生了嚴(yán)重的肺內(nèi)并發(fā)癥(如胸腔積液、肺壞死)及肺外臨床表現(xiàn)(如心肌炎、肝炎、腦炎、溶血性貧血等)，引起多臟器功能衰竭，甚至死亡[3-4]。部分患兒遺留嚴(yán)重后遺癥，如閉塞性細(xì)支氣管炎、閉塞性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、肺不張、哮喘等。如何有效治療RMPP患兒，減少其肺內(nèi)、肺外并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生，改善患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后是目前研究的熱點(diǎn)。本文就RMPP的免疫與炎癥反應(yīng)的機(jī)制與治療作一綜述。

1 RMPP的定義

RMPP尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者[5]認(rèn)為RMPP是重癥MPP的一種肺部表現(xiàn)形式，將RMPP 納入重癥MPP有利于加強(qiáng)重視程度，力求盡早發(fā)現(xiàn)，從而避免后遺癥的發(fā)生。劉金榮等[6]認(rèn)為高熱持續(xù)7 d以上、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)>40 mg·L-1(參考值<8 mg·L-1)、肺部影像學(xué)提示大片高密度均勻?qū)嵶?，?yīng)考慮為RMPP。

2 RMPP的發(fā)病機(jī)制

RMPP目前發(fā)病機(jī)制仍不明確，一般認(rèn)為其主要原因與患兒對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、過度的免疫與炎癥反應(yīng)參與、混合感染、存在治療延遲等有關(guān)。2008—2012年對(duì)北京地區(qū)耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體流行病學(xué)調(diào)查表明，5年的耐藥率分別為68.9%、90.0%、98.4%、95.4%和97.0%，明顯高于亞洲其他國家和歐美國家[7]。有報(bào)道[8]抗生素耐藥的MP感染常只導(dǎo)致輕型肺炎，而抗生素敏感的MP感染常導(dǎo)致RMPP，尚未發(fā)現(xiàn)MP耐藥與嚴(yán)重治療失敗或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，提示耐藥MP的感染可能不是RMPP發(fā)生的主要原因。MPP熱程的第5—7天是病情的轉(zhuǎn)折，但此時(shí)患兒可能并不在專科醫(yī)院，甚至尚得不到明確的診斷，也就無法對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估及早期干預(yù)治療，進(jìn)而導(dǎo)致RMPP的發(fā)生[5-6]。越來越多的臨床研究[5-6]表明，糖皮質(zhì)激素在RMPP的使用可以使患兒的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)大為改善，同時(shí)縮短了住院時(shí)間，減少了后遺癥的發(fā)生，提示過度的免疫與炎性反應(yīng)可能是RMPP發(fā)生的主要原因之一。

2.1 RMPP的免疫功能異常

重癥MPP感染患兒體內(nèi)存在CD4+T細(xì)胞數(shù)量的下降及CD4+/CD8+比值的下降[9]。MPP感染患兒體內(nèi)存在B細(xì)胞過度激活、增殖、功能亢進(jìn)，產(chǎn)生特異性IgM、IgG等抗體增加。有研究[10]發(fā)現(xiàn)RMPP患兒體內(nèi)IgM水平明顯高于輕癥MPP感染患兒。MP與人體某些器官組織如心、肺、肝、腦、腎、平滑肌等存在部分共同抗原，感染后可產(chǎn)生相應(yīng)組織的自身抗體，導(dǎo)致自身免疫損傷，引起肺外的靶器官病變，出現(xiàn)相應(yīng)癥狀[11]。

2.2 RMPP的細(xì)胞因子分泌異常

RMPP患兒存在高細(xì)胞因子血癥，細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生包括IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12和IL-18等[12]。IL-4、IFN-γ比例存在顯著異常，RMPP主要表現(xiàn)為IL-4升高，IL-4/IFN-γ比值降低[13]。細(xì)胞因子形成細(xì)胞因子血癥，通過與靶細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在肺部損傷中發(fā)揮了重要的作用。

3 針對(duì)免疫與炎癥反應(yīng)的治療

3.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素已在RMPP中得到普遍的使用。由于MPP的早期臨床表現(xiàn)不典型，血清 MP-IgM 抗體檢測的最佳陽性時(shí)間為1周左右，幼兒可不產(chǎn)生抗體，部分患兒早期還可以無呼吸道癥狀，致使早期判斷RMPP困難[14]。而激素使用過晚，盡管有助于控制體溫和炎性指標(biāo)，但并不能阻止后遺癥發(fā)生。目前糖皮質(zhì)激素使用的時(shí)機(jī)、劑量及療程目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有作者[14]提出，在兒童MPP患者中，當(dāng)血漿乳酸脫氫酶的水平達(dá)到302～364 U·L-1時(shí)可能是啟動(dòng)激素治療的合適的時(shí)機(jī)；也有學(xué)者[15]提出在MPP早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的建議，對(duì)入院時(shí)有呼吸窘迫或入院后發(fā)熱超過48 h的MPP患者給予糖皮質(zhì)激素治療，這種早期的激素使用可避免部分患兒向RMPP發(fā)展，但難免存在激素的過度使用。選擇使用糖皮質(zhì)激素時(shí)機(jī)目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，期待大樣本、多中心的研究，這樣既可以避免糖皮質(zhì)激素的使用過度，又可以使大多數(shù)患兒在早期的治療中受益。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素劑量的使用，目前尚無定論。Lee等[16]對(duì)15例重癥MPP患兒應(yīng)用甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1，療程 3～7 d，之后逐漸減7 d，其中14例患兒在應(yīng)用甲潑尼龍24 h后熱退，且臨床癥狀及肺部病變較前明顯好轉(zhuǎn)。劉金榮等[6]分析了110例經(jīng)靜脈使用常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療的RMPP病例，發(fā)現(xiàn)有21.8%的患者對(duì)常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)，故提出應(yīng)對(duì)每一例RMPP患者的CRP等炎性指標(biāo)、肺部影像學(xué)進(jìn)行分析評(píng)估，決定激素劑量。一般認(rèn)為，肺部實(shí)變影范圍越大，密度越高，CRP值越高，激素用量越大，對(duì)于CRP在200 mg·L-1以上者，可考慮至少10 mg·kg-1·d-1以上的激素治療[6]。Tamura等[17]回顧分析了 6例RMPP病例，采用高劑量甲潑尼龍(30 mg·kg-1·d-1)沖擊治療3 d，患兒在給藥后4～14 h體溫恢復(fù)正常，肺內(nèi)滲出病變、胸腔積液和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)迅速好轉(zhuǎn)，且未發(fā)現(xiàn)激素不良反應(yīng)。

3.2 免疫球蛋白

靜脈用丙種球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG)也可用于控制異常的免疫反應(yīng)與過強(qiáng)的

炎癥反應(yīng)。有研究[18]表明，IVIG能阻斷抗原-抗體反應(yīng)，減少炎性因子釋放，對(duì)RMPP患兒可能有減輕病情、阻斷疾病進(jìn)展的作用，對(duì)于存在肺外并發(fā)癥、免疫缺陷，尤其對(duì)RMMP有神經(jīng)系統(tǒng)受累者療效佳。吳愛民等[19]對(duì)55例RMPP患兒均在大環(huán)內(nèi)酯抗生素抗感染的基礎(chǔ)上給予甲潑尼龍靜脈滴注，體溫穩(wěn)定48 h后改用潑尼松片口服，其療效與甲潑尼龍聯(lián)用丙種球蛋白治療無明顯差異，建議對(duì)單純RMPP不常規(guī)用IVIG。

綜上所述，過度的免疫與炎性反應(yīng)可能是RMPP發(fā)生的主要原因之一。目前對(duì)于RMPP免疫與炎癥反應(yīng)治療的時(shí)機(jī)與療程存在不同的看法，但早期干預(yù)已是普遍共識(shí)。提高對(duì)RMPP的認(rèn)識(shí)，尤其是地市及基層臨床醫(yī)生對(duì)RMPP的認(rèn)識(shí)也是減少RMPP發(fā)生、及早有效治療的關(guān)鍵。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

2015-08-10

陳強(qiáng)，主任醫(yī)師，E-mail：jx-cq@163.com。

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1009-8194(2016)03-0104-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.03.041