李飛燕，況九龍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌330006)

?

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的異質(zhì)性及臨床分型研究進(jìn)展

李飛燕，況九龍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種十分普遍的睡眠呼吸障礙性疾病，OSAHS在病因、病理生理、基因易感性、臨床表現(xiàn)等方面均有顯著差異，具有一定的異質(zhì)性。臨床實(shí)踐中通常采用呼吸暫停低通氣指數(shù)來評估OSAHS的嚴(yán)重程度，但這一客觀指標(biāo)無法準(zhǔn)確反映OSAHS的異質(zhì)性?；诋愘|(zhì)性研究的OSAHS分型包括臨床特征綜合分型、依據(jù)多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)的分型、年齡相關(guān)病理生理分型，注重聯(lián)合應(yīng)用基于異質(zhì)性研究的OSAHS分型，可區(qū)分有顯著差別的OSAHS患者，并為使用更為合適的治療方法提供依據(jù)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，異質(zhì)性；分型；個(gè)體化治療

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是睡眠呼吸障礙性疾病中最常見的一種，臨床表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾、白天過度嗜睡以及口干、頭痛、疲勞等癥狀 。OSAHS是一種全身性疾病，可造成全身多個(gè)靶器官的損害，嚴(yán)重危害人類生命健康。研究資料顯示，OSAHS在病因、病理生理、基因易感性、臨床表現(xiàn)等方面均有顯著差異，具有一定的異質(zhì)性。臨床實(shí)踐中通常采用呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)來評估OSAHS的嚴(yán)重程度，但這一客觀指標(biāo)無法準(zhǔn)確反映OSAHS的異質(zhì)性。近年來，有學(xué)者從OSAHS的異質(zhì)性為出發(fā)點(diǎn)來探討其可能的分型，目的是更好地實(shí)施個(gè)體化治療。本文就OSAHS的異質(zhì)性進(jìn)行綜述，并回顧了近幾年基于OSAHS異質(zhì)性的臨床分型研究。

1　OSAHS的疾病異質(zhì)性

OSAHS主要的病理生理特征是睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生的上氣道塌陷阻塞，然而，這一病理生理特征不能僅看作是上氣道肌群功能紊亂所致，而應(yīng)當(dāng)看作是一些與之相關(guān)的病理狀態(tài)和風(fēng)險(xiǎn)因素的結(jié)果。OSAHS最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素是肥胖和老齡[1]，向心性肥胖(腰臀比男性>1.0，女性>0.9)與OSAHS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，病態(tài)肥胖(BMI>30 kg/m2)則在OSAHS患者中占60%～90%。肥胖個(gè)體患OSAHS是由于過多的脂肪沉積在人體的兩個(gè)不同部位，一是沉積在咽部氣道，上下頜附近的過多軟組織會(huì)增加組織壓力，導(dǎo)致咽部氣道狹窄；二是脂肪中心性沉積(例如腹部)，這會(huì)降低肺容積和縱向咽壁張力，在肥胖的OSAHS患者，肺容積更加依賴于咽部氣道的開放；另外肥胖相關(guān)激素和細(xì)胞因子例如瘦素會(huì)損傷中樞呼吸控制系統(tǒng)的穩(wěn)定性，增加OSAHS的發(fā)生率[2]。但是，并非肥胖患者都是打鼾者或有睡眠呼吸病[3]。OSAHS的患病率隨年齡增長而呈上升趨勢，OSAHS在中老年男性更常見，40～70歲的男性重度OSAHS患者其心血管并發(fā)癥增加[1]，而肥胖、絕經(jīng)后的女性患OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)性增高。OSAHS的發(fā)生有遺傳因素的作用，在家庭成員中有睡眠呼吸病或相關(guān)癥狀的人群中發(fā)生率更高。遺傳基因影響OSAHS的發(fā)生，大規(guī)模全基因組研究發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)基因FTO是一種肥胖敏感性基因，通過調(diào)節(jié)食物攝取來增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)；食欲肽基因編碼的神經(jīng)肽潛在影響覺醒行為和肌肉張力，它的異常與OSAHS的發(fā)生有關(guān)；先天性的上、下頜結(jié)構(gòu)畸形與上氣道阻塞密切相關(guān)，這種畸形受纖維母細(xì)胞生長因子的作用，其相關(guān)基因?yàn)镕GFR1、FGFR2、FGFR3[4]，此外尚有與呼吸控制系統(tǒng)相關(guān)的瘦素基因，與睡眠節(jié)律相關(guān)的褪黑素基因等。另外，OSAHS的患病率受種族因素的影響，非洲裔美國人OSAHS的患病率高于白種人，且重度OSAHS在非洲裔美國人中的患病率更高，與白種人相比，他們睡眠持續(xù)時(shí)間短、睡眠質(zhì)量差，且有明顯的日間嗜睡[5]。某些先天性疾病如馬凡綜合征(顱面部畸形)、唐氏綜合征(面中部發(fā)育不良所致顱面部畸形)和皮埃爾羅賓序列(下頜骨發(fā)育不全)等患者，獲得性疾病如肢端肥大癥、甲狀腺功能低下癥以及更年期綜合征等患者均易患OSAHS?？偟膩碚f，遺傳因素在OSAHS的變異性因素中占40%[6]，其余主要是環(huán)境因素的作用。單個(gè)基因變異不足以引起OSAHS，只有與環(huán)境因素相作用，使多個(gè)基因的變異達(dá)到某一閾值時(shí)才會(huì)引起OSAHS的發(fā)生。酒精攝入會(huì)加劇OSAHS，它通過降低頦舌肌的活性從而導(dǎo)致上氣道的塌陷，這一作用同樣可發(fā)生于使用鎮(zhèn)靜劑、睡眠剝奪、吸煙和仰臥位睡姿等情況。另外，鼻腔充血堵塞、生理解剖缺陷和呼吸道過敏性疾病使鼻腔容積減少同樣可顯著地促進(jìn)OSAHS的發(fā)生。先天性顱面部畸形、中樞呼吸控制系統(tǒng)的異常也會(huì)導(dǎo)致睡眠呼吸問題的發(fā)生。OSAHS與顱面部畸形有密切聯(lián)系，尤其是下頜畸形在瘦長體型的OSAHS患者中至關(guān)重要。成人OSAHS與兒童OSAHS有顯著不同。兒童睡眠呼吸病影響著3%的學(xué)齡期兒童，其主要原因是扁桃體和腺樣體組織肥大，外科手術(shù)治療可取得良好的效果。而肥胖在兒童OSAHS中的作用尚存在爭議[7]?？梢姡琌SAHS在諸多方面均存在差異性, 是一種異質(zhì)性疾病，體現(xiàn)在病因、病理生理特征、性別、先天性或獲得性遺傳因素等方面。

2　OSAHS異質(zhì)性研究的意義

目前，國內(nèi)外指南均選擇AHI作為判斷OSAHS病情的主要依據(jù)；然而，在實(shí)際應(yīng)用AHI的過程中發(fā)現(xiàn)有其局限性。美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(AASM)特別工作組建議的AHI分度標(biāo)準(zhǔn)為：AHI在5～15次/h為輕度，15～30次/h為中度，>30次/h為重度[8]。然而，研究資料顯示，AHI的界定標(biāo)準(zhǔn)受一些相關(guān)因素影響。Gabbay等[9]對23 806例OSAHS患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示男性患者AHI最佳截點(diǎn)21～40歲為AHI≥15次/h、41～80 歲為AHI≥20次/h；女性患者AHI最佳截點(diǎn)21～40歲為AHI≥10次/h、41～60歲為AHI≥15次/h、61～80歲為AHI≥20次/h。由此可見，AHI最佳截點(diǎn)隨年齡、性別而發(fā)生變化，單純依據(jù)AHI≥5次/h來診斷OSAHS將會(huì)導(dǎo)致大量的假陽性結(jié)果，尤其在中老年人群中。并且，單純應(yīng)用AHI并不能真實(shí)地反映OSAHS的嚴(yán)重程度。20世紀(jì)80年代Guilleminault[10]提出AHI的概念，即平均每小時(shí)呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和。由其定義可知AHI指的是呼吸暫停、低通氣的次數(shù)，不能反映它們的持續(xù)時(shí)間，不能描述患者的病程，也不能反映低氧血癥、高碳酸血癥等病理生理改變；即使病理生理改變程度相似，由于基因易感性不同，靶器官損害的程度也會(huì)存在差異，并且AHI的數(shù)值高低與患者主觀癥狀之間的相關(guān)性差。日間嗜睡是OSAHS患者的主要癥狀之一，通常使用Epworth嗜睡量表評分(ESS)來評估。Hesselbacher等[11]研究發(fā)現(xiàn)AHI與ESS為弱相關(guān)?？梢?，單純應(yīng)用AHI這一客觀指標(biāo)來評估OSAHS的病情嚴(yán)重程度，進(jìn)行疾病分度并作為疾病診斷、評估和治療的手段，無法準(zhǔn)確反映OSAHS患者的個(gè)體差異。因此，通過OSAHS的異質(zhì)性研究,發(fā)現(xiàn)OSAHS患者間的差異性，注重多重指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用，目的是區(qū)分有顯著差別的OSAHS患者，進(jìn)而為使用更為合適的治療方法提供依據(jù)。

3　基于異質(zhì)性研究的OSAHS分型

OSAHS 的異質(zhì)性問題主要應(yīng)用于分型研究，通過分型研究可將OSAHS患者區(qū)分為具有獨(dú)特臨床表現(xiàn)或治療特征的區(qū)組，進(jìn)而探討各區(qū)組對某一治療方式的反應(yīng)效果，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。目前，其可能的分型包括臨床特征綜合分型、依據(jù)多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)的分型、日間過度嗜睡型、年齡相關(guān)病理生理分型。

3.1臨床特征綜合分型OSAHS是一種涉及全身多系統(tǒng)的疾病，臨床特征較復(fù)雜，典型者表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾伴白天過度嗜睡，然而有部分患者雖然臨床表現(xiàn)并不典型，卻合并了諸如心腦血管疾病、糖尿病、胃食管反流病、肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病等多種并發(fā)癥。有研究者綜合了OSAHS的臨床特征，作了分型研究。Ye等[12]在愛爾蘭進(jìn)行的多中心研究，采用聚類分析法對OSAHS的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性特征進(jìn)行了分型。在其研究中共納入了822例新診斷的中重度OSAHS患者，對其23種臨床特征(年齡、性別、BMI、睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)、北歐基本睡眠質(zhì)量問卷、Epworth嗜睡量表、簡明健康調(diào)查問卷和并發(fā)癥等)進(jìn)行了聚類分析，將OSAHS患者劃分為3種類型：①睡眠障礙型(32.7%)：往往伴隨失眠相關(guān)癥狀，包括夜間入睡困難、早醒、醒后難以再次入睡以及半夜覺醒。②輕微癥狀型(24.7%)：無明顯睡眠相關(guān)臨床癥狀。③日間過度嗜睡型(42.6%)：ESS 評分顯著升高，往往伴隨日間不自主嗜睡和駕駛時(shí)嗜睡。該研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和心臟病等并發(fā)癥在輕微癥狀型受試者中所占比例最高，而在日間過度嗜睡型中最低，提示我們對于癥狀不典型的OSAHS患者應(yīng)給予重視。研究還表明：①OSAHS存在不同的臨床分型，明確OSAHS的臨床分型有助于提高我們對OSAHS異質(zhì)性的認(rèn)識，有助于OSAHS的診治，尤其對于那些臨床表現(xiàn)不典型者尤為重要。②明確OSAHS的不同臨床分型有助于將來對OSAHS患者實(shí)施個(gè)體化治療，尚需進(jìn)一步研究明確不同臨床分型對某一治療方式的治療反應(yīng)，以及不同臨床分型的基因型。

日間過度嗜睡(EDS)是指在日間醒覺狀態(tài)下無法保持精神高度警覺，目前通常采用Epworth嗜睡量表來評估，得分>10分即認(rèn)為存在EDS[13]。它對社會(huì)將造成顯著的醫(yī)療、安全以及巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2007年美國國家公路交通安全管理局進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，睡眠問題造成每年100 000起道路交通事故，導(dǎo)致1 550人次死亡，71 000人次受傷，125億美元財(cái)政損失[14]。EDS是OSAHS的常見癥狀，EDS具有不同于OSAHS其他癥狀的自身特征。在Wang等[15]的一項(xiàng)關(guān)于EDS與高血壓之間的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，相比于無EDS的OSAHS患者，伴有EDS者具有不同的臨床特征：低齡、醒后感覺疲勞、夜間低氧更顯著、舒張壓高，這些特征在中重度OSAHS患者中表現(xiàn)更為突出。EDS的治療多為CPAP,若經(jīng)充分的治療后Epworth嗜睡評分仍>10分則被定義為殘余過度嗜睡(RES)。至少6%的OSAHS患者經(jīng)常規(guī)CPAP治療后存在RES[16]。Vernet等[17]研究表明，RES的發(fā)生與間斷低氧有關(guān)。EDS因其本身的特殊性被認(rèn)為是OSAHS的一種特殊表現(xiàn)型，對其準(zhǔn)確的識別非常重要，這將有助于通過改善夜間間斷低氧和睡眠片段化等方式實(shí)現(xiàn)對OSAHS患者更有效的治療。

3.2依據(jù)多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)的分型OSAHS患者的呼吸事件可發(fā)生于不同的睡眠分期且與睡眠時(shí)的體位(仰臥位、側(cè)臥位)相關(guān)。呼吸事件與睡眠體位密切相關(guān)的OSAHS可稱為體位型OSAHS，其定義為：總體AHI≥15次/h, 仰臥位AHI≥2倍的非仰臥位AHI；仰臥位和非仰臥位的睡眠時(shí)間均超過20 min，非仰臥位 AHI<15次/h[18]。Frank等[19]通過研究OSAHS與睡眠體位之間的相互關(guān)系，進(jìn)而提出一項(xiàng)新的分類系統(tǒng)APOC。APOC有較高的敏感性、特異性,通過運(yùn)用 APOC, 可以準(zhǔn)確地區(qū)分體位型OSAHS與非體位型OSAHS，進(jìn)而可得到針對性的治療。有研究顯示，呼吸事件主要發(fā)生在仰臥位的OSAHS患者，可通過睡眠姿勢訓(xùn)練器來治療，其有效性及依從性均較好[20]。通過對OSAHS患者的呼吸事件發(fā)生情況進(jìn)行歸類，能夠使治療更具有針對性，更加有效。Joosten等[21]采用聚類分析法對1 184例輕中度(AHI 5～30次/h)OSAHS患者的多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)進(jìn)行了分析。研究依據(jù)所納入受試者的呼吸事件在睡眠分期及睡眠體位兩個(gè)指標(biāo)的分布情況將受試者分為6種分型：①快動(dòng)眼睡眠期顯著型(44.6%)：此類受試者具有高BMI、老年人、女性為主，逐步邏輯回歸分析顯示其最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)為性別(女性)因素。②孤立快動(dòng)眼睡眠期顯著型：即呼吸事件僅發(fā)生于快動(dòng)眼睡眠期，年齡較輕、低AHI、覺醒指數(shù)低。③非快動(dòng)眼睡眠期顯著型(18.9%)：此類患者臨床特征與其他類別相似。④仰臥位顯著型(61.9%)：此類受試者具有低BMI、年齡較輕、男性為主，逐步邏輯回歸分析顯示低BMI為其最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)。⑤孤立仰臥位為主型：即呼吸事件僅發(fā)生于仰臥位，此類患者具有低BMI、年齡較輕，其最低血氧飽和度高于第4類。⑥分散型：呼吸事件分布于整個(gè)睡眠過程(12.4%)；此類患者AHI指數(shù)最高，睡眠效率最差。以上結(jié)果表明，眾多因素與OSAHS的呼吸事件相關(guān)，不同的分型具有不同的臨床特征，利用多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)及個(gè)體特征的差異可將OSAHS患者區(qū)分為不同的類別，從而加深對其異質(zhì)性的理解，且可通過探索呼吸事件與睡眠分期、睡眠體位之間的密切關(guān)系來分析其差異性，進(jìn)而根據(jù)差異性探索新的治療方式及實(shí)施最優(yōu)化治療。

3.3年齡相關(guān)病理生理分型OSAHS主要的病理生理特征是睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生的上氣道塌陷阻塞，有資料表明，OSAHS潛在的病理生理機(jī)制隨著年齡增長而發(fā)生改變。在Edwards等[22]的研究中共納入了10例年輕人(20～40歲)及10例老年人(60歲以上)，并進(jìn)行了BMI及性別匹配，結(jié)果表明咽喉部氣道的易塌陷性隨年齡增長而變得顯著，同時(shí)通氣控制系統(tǒng)的敏感性和分鐘通氣量下降。這可能與以下因素有關(guān)：上氣道解剖異常、上氣道擴(kuò)張肌群活性下降、呼吸覺醒閾值低、不穩(wěn)定的通氣控制系統(tǒng)[23]。相比于年輕患者，由于老年群體的上氣道更易塌陷，故認(rèn)為OSAHS在老年人群中是一種完全不同的病理生理分型，不過這種效應(yīng)隨年齡的增長可通過降低通氣需求和下調(diào)負(fù)反饋的敏感性而得到緩和，這一過程中解剖學(xué)因素占主導(dǎo)，非解剖學(xué)因素同樣起重要作用。

OSAHS是一種異質(zhì)性疾病，其分型對指導(dǎo)治療具有重要意義。國外的研究中通過采用聚類分析法等數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對OSAHS的臨床分型進(jìn)行了大樣本研究，而國內(nèi)尚缺乏相關(guān)的研究。但因OSAHS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，對其分型方法標(biāo)準(zhǔn)不一，各分型之間的相互關(guān)系尚不明確，有關(guān)OSAHS分型的生物學(xué)基礎(chǔ)以及基因型等因素需要進(jìn)一步探討。總之，OSAHS是一種異質(zhì)性疾病，在病因、臨床表現(xiàn)、病理生理、合并癥等方面存在諸多差異，通過對OSAHS進(jìn)行異質(zhì)性研究，進(jìn)而確定不同的疾病分型，可使我們更為深入地認(rèn)識OSAHS，通過多中心、多學(xué)科合作則能夠加深對OSAHS異質(zhì)性的認(rèn)識，為OSAHS患者實(shí)施更具有針對性的個(gè)體化診治，優(yōu)化治療方案。

[1] Franklin KA, Lindberg E. Obstructive sleep apnea is a common disorder in the population-a review on the epidemiology of sleep apnea[J]. J Thorac Dis, 2015,7(8):1311-1322.

[2] Isono S. Obesity and obstructive sleep apnoea: mechanisms for increased collapsibility of the passive pharyngeal airway[J]. Respirology, 2012,17(1):32-42.

[3] Pillar G, Shehadeh N. Abdominal fat and sleep apnea: the chicken or the egg[J]. Diabetes Care, 2008,31(7):62.

[4] Zhang DM, Xiao Y, Luo JM. Genetics of obstructive sleep apneahypopnea syndrome[J]. Chin Med J, 2014,127(17):3135-3141.

[5] Chen X, Wang R, Zee P, et al. Racial/Ethnic Differences in Sleep Disturbances: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)[J]. Sleep, 2015,38(6):877-888.

[6] Redline S, Tishler PV. The genetics of sleep apnea[J]. Sleep Med Rev, 2000,4(6):583-602.

[7] Kalra M, Chakraborty R. Genetic susceptibility to obstructive sleep apnea in the obese child[J]. Sleep Med, 2007,8(2):169-175.

[8] American Academy of Sleep Medicine Task Force.Sleep-related breathing disorders in adults：recoounendatious for syndrome definition and measurement techniques in clinical research[J]. Sleep, 1999,22(5):667-689.

[9] Gabbay IE, Lavie P. Age- and gender-related characteristics of obstructive sleep apnea[J]. Sleep Breath, 2012,16(2):453-460.

[10] Guilleminault C. Obstructive sleep apnea The clinical syndrome and historical pempeetive[J]. Med Clin North Am, 1985,69(6):1187-1203.

[11] Hesselbacher S, Subramanian S, Allen J, et al. Body mass index, gender, and ethnic variations alter the clinical implications of the epworth sleepiness scale in patients with suspected obstructive sleep apnea[J]. Open Respir Med J, 2012(6):20-27.

[12] Ye L, Pien GW, Ratcliffe SJ, et al. The different clinical faces of obstructive sleep apnoea: a cluster analysis[J]. Eur Respir J, 2014,44(6):1600-1607.

[13] Andaku DK, DAlmeida V, Carneiro G, et al. Sleepiness, inflammation and oxidative stress markers in middle-aged males with obstructive sleep apnea without metabolic syndrome: a cross-sectional study[J]. Respir Res, 2015,16(1):3.

[14] Carlton R, Lunacsek O, Regan T, et al. Healthcare costs among patients with excessive sleepiness associated with obstructive sleep apnea, shift work disorder, or narcolepsy[J]. Am Health Drug Benefits, 2014,7(6):334-340.

[15] Wang Q, Zhang C, Jia P, et al. The association between the phenotype of excessive daytime sleepiness and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J]. Int J Med Sci, 2014,11(7):713-720.

[16] Pepin JL, Viot-Blanc V, Escourrou P, et al. Prevalence of residual excessive sleepiness in CPAP-treated sleep apnoea patients: the French multicentre study[J]. Eur Respir J, 2009,33(5):1062-1067.

[17] Vernet C, Redolfi S, Attali V, et al. Residual sleepiness in obstructive sleep apnoea: phenotype and related symptoms[J]. Eur Respir J, 2011,38(1):98-105.

[18] Ravesloot MJ, van Maanen JP, Dun L, et al. The undervalued potential of positional therapy in position-dependent snoring and obstructive sleep apnea-a review of the literature[J]. Sleep Breath, 2013,17(1):39-49.

[19] Frank MH, Ravesloot MJL, Maanen JP, et al. Positional OSA part 1: towards a clinical classification system for position-dependent obstructive sleep apnoea[J]. Sleep Breath, 2014,19(2):473-480.

[20] van Maanen JP, de Vries N. Long-term effectiveness and compliance of positional therapy with the sleep position trainer in the treatment of positional obstructive sleep apnea syndrome[J]. Sleep, 2014,37(7):1209-1215.

[21] Joosten SA, Hamza K, Sands S, et al. Phenotypes of patients with mild to moderate obstructive sleep apnoea as confirmed by cluster analysis[J]. Respirology, 2012,17(1):99-107.

[22] Edwards BA, Wellman A, Sands SA, et al. Obstructive sleep apnea in older adults is a distinctly different physiological phenotype[J]. Sleep, 2014,37(7):1227-1236.

[23] Eckert DJ, White DP, Jordan AS, et al. Defining Phenotypic Causes of Obstructive Sleep Apena: Identification of Novel Therapeutic Targets[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013,188(8):996-1004.

況九龍(E-mail: kuangjl1957@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.22.038

R441.8

A

1002-266X(2016)22-0098-04

2016-02-30)