王菱菱，陸米則，陳亨，蔣元強，沈云峰，程楓

(南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院，江蘇無錫214023)

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重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療免疫性血小板減少癥效果觀察

王菱菱，陸米則，陳亨，蔣元強，沈云峰，程楓

(南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院，江蘇無錫214023)

目的觀察重組人血小板生成素(rhTPO)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療免疫性血小板減少癥(ITP)的療效與安全性。方法將29例ITP患者隨機分成觀察組15例和對照組14例，分別給予rhTPO聯(lián)合潑尼松、潑尼松治療，14 d后評價臨床療效，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療14 d時，觀察組和對照組的總有效率分別為73.3%、35.7%，觀察組高于對照組(P<0.05)。兩組患者血小板計數(shù)(PLT)升至50×109/L以上所需時間分別為(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，輸注單采血小板的次數(shù)分別為(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，兩組比較，P均<0.05。治療過程中觀察組出現(xiàn)頭暈、肌肉關(guān)節(jié)酸痛各1例，均較輕微。結(jié)論rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP可以迅速升高患者PLT，且無明顯不良反應(yīng)。

重組人血小板生成素；糖皮質(zhì)激素；免疫性血小板減少癥

免疫性血小板減少癥(ITP)是最常見的自身免疫性出血性疾病，可導(dǎo)致不同程度的出血癥狀，嚴重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血，危及生命。糖皮質(zhì)激素是治療ITP的一線藥物，二線治療多采用脾切除、免疫抑制劑(環(huán)孢素等)及靜脈輸注免疫球蛋白等，但仍有部分患者經(jīng)上述治療均無效[1]。重組人血小板生成素(rhTPO)是促進血小板生成的多肽因子，能夠促進ITP患者骨髓巨核細胞的生成，提高外周血小板水平[2，3]。2013年1月～2014年8月，我們對rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP患者的效果及安全性進行觀察?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇同期我院收治的ITP患者29例，男17例、女12例，年齡28～62歲，均符合2012年中國專家共識制定的ITP標準[1]。其中初治21例，復(fù)治8例。入院時血小板計數(shù)(PLT)均<20×109/L，有皮膚黏膜出血、血尿等活動性出血表現(xiàn)。排除其他原因?qū)е碌腜LT減少；嚴重心、腦血管疾病；有血栓病史；合并嚴重感染。將患者隨機分為觀察組15例和對照組14例，兩組性別、年齡、PLT具有可比性。

1.2治療方法對照組給予潑尼松1 mg/(kg·d)口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，給予rhTPO(沈陽三生制藥股份有限公司)1.5萬U皮下注射，1次/d，連用14 d或PLT≥100×109/L時停藥。治療期間有活動性出血表現(xiàn)或PLT≤10×109/L者予單采血小板懸液輸注。

1.3觀察指標參照成人ITP療效標準進行短期療效評價[4]。顯效：治療后PLT>100×109/L，且無出血癥狀；良效：PLT≥50×109/L，或較原水平上升30×109/L，無或基本無出血癥狀；進步：PLT有所上升，出血癥狀減輕；無效：PLT無明顯變化，出血癥狀無改善或加重。以顯效+良效計算總有效率。治療開始后隔天抽取上肢靜脈血測PLT，記錄PLT升至50×109/L以上所需的天數(shù)。治療過程中密切觀察患者的生命體征、出血及血栓事件、藥物不良反應(yīng)。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較治療第14天時，觀察組顯效4例、良效7例、進步2例、無效2例，總有效率73.3%；對照組分別為2、3、5、4例及35.7%。兩組總有效率比較，P<0.05。觀察組和對照組PLT升至50×109/L以上所需時間分別為(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，輸注單采血小板的次數(shù)分別為(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，兩組比較P均<0.05。

2.2不良反應(yīng)觀察組出現(xiàn)頭暈及肌肉關(guān)節(jié)酸痛各1例，均癥狀輕微，自行好轉(zhuǎn)。無嚴重出血及血栓事件發(fā)生。

3　討論

ITP是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其發(fā)病機制為體液和細胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞，體液和細胞免疫介導(dǎo)的巨核細胞數(shù)量和質(zhì)量異常，導(dǎo)致血小板生成不足[5]。研究證實介導(dǎo)血小板破壞的體液和細胞免疫，同時可損傷巨核細胞或抑制巨核細胞釋放血小板，導(dǎo)致ITP患者體內(nèi)血小板生成素(TPO)水平相對不足[6]。因此，阻止血小板過度破壞和促血小板生成是ITP治療的主要方法。

新診斷的成人ITP一線治療藥物為腎上腺糖皮質(zhì)激素及靜脈輸注丙種球蛋白。但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能引起感染加重等嚴重并發(fā)癥，并引起骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、高血壓、糖尿病等不良反應(yīng)；靜脈輸注丙種球蛋白治療起效迅速，但用藥3～4周后PLT又會降至治療前水平。ITP的二線治療包括脾切除及藥物治療，其中藥物治療包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達那唑、抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)、TPO和TPO受體激動劑、長春堿類等。ITP患者由于自身的血小板數(shù)量較低，內(nèi)源性TPO明顯不足，因此需要補充外源性TPO[9]。國外研究表明，TPO類似物羅米司亭及艾曲泊帕治療ITP患者療效較好，隨訪9～42個月，半數(shù)以上患者PLT上升1倍或恢復(fù)至正常[7]。國內(nèi)多中心隨機對照臨床試驗顯示，應(yīng)用rhTPO治療糖皮質(zhì)激素無效的ITP患者，有效率為60%；rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率僅13.6%，包括輕度嗜睡、頭暈、過敏樣反應(yīng)和乏力等，癥狀輕微，患者均可耐受[8]。rhTPO是一種特異性造血調(diào)控因子，與內(nèi)源性TPO分子結(jié)構(gòu)高度相似，能全程誘導(dǎo)巨核細胞從多能干細胞到未成熟巨核細胞、成熟巨核細胞的分化成熟過程，最終提高PLT[10]。新近研究提示，TPO可能具有改善調(diào)節(jié)性T淋巴細胞功能的作用，部分ITP患者在停用TPO后仍能保持PLT穩(wěn)定[11]。國內(nèi)文獻報道，國產(chǎn)TPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性ITP[12]或新診斷重癥ITP[13]均獲得較好的效果。rhTPO治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕微，包括過敏樣反應(yīng)、乏力、注射部位疼痛、頭暈、頭痛、肝功能異常、血栓形成等，未報道嚴重不良事件[14]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的總有效率為73.3%，高于單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。觀察組PLT升至50×109/L以上所需時間較對照組縮短，輸注單采血小板的次數(shù)少于對照組；治療過程中僅出現(xiàn)輕微頭暈及肌肉關(guān)節(jié)酸痛，無嚴重藥物不良反應(yīng)，患者耐受性好。表明rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可迅速提高ITP患者外周血PLT，短期內(nèi)控制出血癥狀，避免重要臟器出血，具有療效確切、安全性高的特點。

[1] 中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012年版)[J].中華血液學雜志,2012,33(11):975-977.

[2] 趙永強,王慶余,翟明,等.重組人血小板生成素治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的多中心臨床試驗[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(8):608-610.

[3] Tripathi AK, Shukla A, Mishra S, et al. Eltrombopag therapy in newly diagnosed steroid non-responsive ITP patients[J]. Int J Hematol, 2014,99(4):413-417.

[4] 中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.成人ITP診治的中國專家共識(修訂版)[J].中華血液學雜志,2011,32(3):218-219.

[5] Kashiwagi H, Tomiyama Y. Pathophysiology and management of primary immune thrombocytopenia[J]. Int J Hematol, 2013,98(1):24-33.

[6] 侯明,紀春巖,朱媛媛,等.血小板減少性疾病患者血漿血小板生成素水平的檢測[J].中華醫(yī)學雜志,1999,85(5):356-357.

[7] Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)[J]. Blood, 2005,106(7):2244-2251．

[8] 王書杰,楊仁池,鄒萍,等.重組人血小板生成素治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的多中心隨機對照臨床試驗[J].血栓與止血學,2010,15(4):149-153.

[9] yon dem Borne A, Folman C, van den Oudenrijn S, et al. The potential role of thrombopoietin in idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Blood Rev, 2002,16(1):57-59.

[10] Kuter DJ, Begley CG. Recombinant human thrombopoietin：basic biology and evaluation of clinical studies[J]. Blood, 2002,100(10):3457-3469.

[11] Bao W, Bussel JB, Heck S, et al. Improved regulatory T-cell activity in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with thrombopoietic agents[J]. Blood, 2010,116(22):4639-4645.

[12] 支雅軍,樂靜,萬斌,等.重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學,2013,25(4):417-422.

[13] 顧史洋,莊靜麗,鄒善,等.重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥新診斷原發(fā)免疫性血小板減少癥患者臨床觀察[J].中華血液學雜志,2013,34(10):883-886.

[14] 王焱,李紅,朱傳升.不同類型免疫抑制劑治療原發(fā)免疫性血小板減少癥療效比較[J].山東醫(yī)藥,2015,55(11):41-43.

南京醫(yī)科大學科技發(fā)展基金(2013NJMU163)。

程楓(E-mail: cdf_cf@sina.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.22.036

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1002-266X(2016)22-0092-02

2015-10-27)