饒辰飛、孫騁綜述，鄭哲審校

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“移動(dòng)醫(yī)療”對(duì)慢性病患者治療依從性的干預(yù)效果：現(xiàn)況與挑戰(zhàn)

饒辰飛、孫騁*綜述，鄭哲審校

摘要在多個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域，治療依從性并不理想，依從性不佳將增加社會(huì)和患者的負(fù)擔(dān)。如何改善治療依從性是目前臨床實(shí)踐的一個(gè)重要課題。移動(dòng)醫(yī)療(mHealth)技術(shù)，如短信、智能手機(jī)運(yùn)用等新型技術(shù)發(fā)展迅速，具有改善治療依從性的理論基礎(chǔ)。近幾年已有多項(xiàng)針對(duì)mHealth技術(shù)的應(yīng)用型研究，65%獲得了陽性結(jié)果，具有廣闊的研究和運(yùn)用前景。然而，由于技術(shù)發(fā)展快、水平參差不齊，現(xiàn)有研究仍存在樣本量、研究設(shè)計(jì)等方面的不足。

關(guān)鍵詞綜述；移動(dòng)醫(yī)療；冠狀動(dòng)脈疾??；藥物治療依從性

1　慢性病患者的治療依從性

近幾十年來，一大批隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得了陽性的結(jié)果，為各類慢性疾病的長(zhǎng)期治療提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)基礎(chǔ)，但患者的長(zhǎng)期藥物治療依從性仍然是一個(gè)重要的臨床課題。既往研究顯示，對(duì)于整體慢性病患者人群，約50%～60%治療依從性較差；也有觀察性研究顯示，冠心病患者中不依從藥物治療的比例為13%～61%[1]。另一方面，慢性病的治療依從性與患者的預(yù)后息息相關(guān)，治療依從性不足可能導(dǎo)致治療失敗、住院率增加、藥物抵抗（如艾滋病或抗生素治療）、更復(fù)雜的藥物治療、醫(yī)療資源浪費(fèi)[2]等。中國(guó)國(guó)家卒中登記（CNSR）研究表明，卒中患者降壓藥依從性低，而低依從性顯著增加卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3]；一項(xiàng)針對(duì)冠心病患者他汀類藥物和抗血小板藥物的觀察性研究顯示，不依從藥物治療可能使死亡率上升50%～80%，心血管相關(guān)住院事件增加10%～40%[4]。

2　移動(dòng)醫(yī)療

不論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，移動(dòng)技術(shù)都是歷史上發(fā)展最快的技術(shù)門類。2013年，在美國(guó)進(jìn)行的調(diào)查顯示，有91%的成年人使用移動(dòng)電話[5]。移動(dòng)醫(yī)療（mobile health, mHealth）就是指利用移動(dòng)通訊和探測(cè)技術(shù)發(fā)展起來的新型醫(yī)療信息傳遞或干預(yù)技術(shù)。2011-08，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域的政府官員、學(xué)者和工程師召開了一個(gè)關(guān)于mHealth的專題研討會(huì)，該會(huì)議為移動(dòng)設(shè)備和mHealth給出了如下定義：移動(dòng)設(shè)備是人們?nèi)粘Ｉ钪锌梢源┐鳌y帶或隨時(shí)獲取的無線設(shè)備或傳感器，而mHealth就是人們使用移動(dòng)設(shè)備進(jìn)行的健康狀態(tài)監(jiān)測(cè)或健康結(jié)局改善行動(dòng)，比如無線診斷或者臨床決策支持[6]。該會(huì)議為mHealth的運(yùn)用描繪了廣闊的前景。

移動(dòng)通訊技術(shù)具有實(shí)時(shí)性、針對(duì)性、互動(dòng)性和經(jīng)濟(jì)性，可以對(duì)患者進(jìn)行不間斷的檢測(cè)、提醒、鼓勵(lì)和個(gè)性化教育，形式多樣，兼容性強(qiáng)，因此它具有改善患者治療依從性的理論基礎(chǔ)。因此，21世紀(jì)以來，全球多組研究者開始致力于移動(dòng)通訊平臺(tái)上的治療依從性干預(yù)工具開發(fā)，并設(shè)計(jì)各種類型的臨床運(yùn)用研究來驗(yàn)證此類工具的效能。本文將探討此類研究的進(jìn)展、不足、未來研究方向和挑戰(zhàn)。

3　移動(dòng)醫(yī)療干預(yù)研究進(jìn)展

mHealth對(duì)于患者依從性的研究主要集中在艾滋病長(zhǎng)期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療、哮喘、冠心病、高血壓和糖尿病等領(lǐng)域，還有一些針對(duì)健康人群接種疫苗、服用維生素C的干預(yù)性研究。

3.1艾滋病

迄今為止，艾滋病領(lǐng)域是mHealth技術(shù)對(duì)治療依從性改善研究的主要領(lǐng)域。樣本量最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)就是在肯尼亞3家診所進(jìn)行的、針對(duì)艾滋病患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的短信干預(yù)性研究[7]。研究者于2007-05至2008-10間，在上述3家肯尼亞診所入選了538例需要初始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的艾滋病初發(fā)患者，并將他們隨機(jī)分到短信干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組患者將每周接受一條詢問他疾病狀態(tài)的短信，并在兩個(gè)小時(shí)內(nèi)回復(fù)“好”或“不好”。研究者按照標(biāo)準(zhǔn)的流程致電“不好”或未按時(shí)回復(fù)的患者，對(duì)其進(jìn)行鼓勵(lì)、提醒，并邀請(qǐng)部分患者返院復(fù)查。該研究的結(jié)局是隨機(jī)后12個(gè)月時(shí)患者自己報(bào)告的治療依從性。結(jié)果顯示，干預(yù)組有62%的患者報(bào)告的藥物治療依從性高于95%，而對(duì)照組為50%，兩組間差異顯著（相對(duì)危險(xiǎn)度= 0.81, 95%可信區(qū)間0.69～0.94；P=0.006）。干預(yù)組病毒數(shù)低于400個(gè)拷貝/毫升的比例也明顯高于對(duì)照組（干預(yù)組：57%，對(duì)照組：48%，P=0.04）。由于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)，該研究一直是mHealth研究領(lǐng)域的標(biāo)桿，并成為后續(xù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的模仿對(duì)象。

2010年至2012年間，肯尼亞、喀麥隆、美國(guó)和印度的研究者分別設(shè)計(jì)了使用短信和語音交互系統(tǒng)對(duì)艾滋病患者進(jìn)行鼓勵(lì)、提醒用藥等相關(guān)技術(shù)，使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前后對(duì)照或類試驗(yàn)的方式進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)[8，9]（表1）。其中，3項(xiàng)研究顯示這類干預(yù)方式可以改善患者的治療依從性，在喀麥隆進(jìn)行的研究顯示患者治療依從性無改善。

表1　艾滋病領(lǐng)域mHealth對(duì)治療依從性改善作用的其他研究

3.2慢性疾病

美國(guó)舊金山軍人醫(yī)療中心開展的一項(xiàng)單中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)旨在探究短信教育和提醒功能對(duì)既往心肌梗死或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的冠心病患者二級(jí)預(yù)防藥物（他汀類藥物、抗血小板藥物）治療依從性的影響[10]。該研究共入選90例患者，其中30例患者接受教育和提醒短信，30例患者只接受教育短信，另30例患者作為空白對(duì)照。研究者對(duì)其進(jìn)行1個(gè)月的短信干預(yù)，并評(píng)價(jià)隨機(jī)后1個(gè)月時(shí)患者抗血小板藥物和他汀類藥物的治療依從性和對(duì)短信的滿意度評(píng)價(jià)。該研究利用MEMS系統(tǒng)（即自動(dòng)記錄患者開瓶時(shí)間和頻率的電子藥瓶）數(shù)據(jù)作為一個(gè)主要的結(jié)局，顯示接受干預(yù)的患者的抗血小板藥物依從性明顯高于對(duì)照組。針對(duì)干預(yù)組患者的滿意度調(diào)查顯示患者對(duì)該類干預(yù)方式的歡迎態(tài)度：有68%的患者對(duì)接受短信感到非常滿意，57%的患者認(rèn)為這類短信幫助自己接受藥物治療，46%的患者在接受短信的過程中感受到了別人對(duì)自己的關(guān)心。該研究創(chuàng)新性的使用MEMS系統(tǒng)來評(píng)價(jià)患者的依從性，相較于以往利用患者自身報(bào)告的方式更加客觀，但由于部分患者不習(xí)慣使用MEMS藥瓶，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不全，代表性差。因此，后續(xù)研究對(duì)該技術(shù)的使用比較謹(jǐn)慎，大多仍采用患者自身上報(bào)或者剩余藥片數(shù)量計(jì)算的方式。

但一個(gè)針對(duì)高血壓患者藥物治療依從性的研究使用Medicaid藥物花費(fèi)和購買率作為終點(diǎn)指標(biāo)，更加客觀、準(zhǔn)確。該研究入選了50例高血壓需要長(zhǎng)期服藥的患者，使用移動(dòng)的服藥提醒軟件對(duì)這類患者進(jìn)行3個(gè)月的干預(yù)，并在干預(yù)前、干預(yù)中和干預(yù)后分別評(píng)價(jià)患者的藥品購買率和血壓水平[11]。結(jié)果顯示，干預(yù)中，患者的藥品購買率要明顯高于干預(yù)前和干預(yù)后，血壓達(dá)標(biāo)率也更優(yōu)。該研究并非是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能存在選擇性偏倚。但由于操作簡(jiǎn)便，不失為一種可以效仿的研究方式。

Foreman等[12]開展的一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)期服藥患者的回顧性、觀察性研究同樣引人注目。由于290例需要長(zhǎng)期服用他汀類藥物、阿司匹林等藥物患者選擇使用一個(gè)名叫My Medication Reminder Text Messaging Program的程序，接受相應(yīng)的服藥提醒短信。因此，研究者回顧性的收集這部分患者的資料，并使用臨床數(shù)據(jù)和基線藥物依從性情況匹配了同樣數(shù)量的空白對(duì)照患者，評(píng)價(jià)這類患者使用該程序后半年和一年時(shí)藥物使用的依從性。結(jié)果同樣為陽性，研究隊(duì)列藥物依從性明顯好于對(duì)照組（試驗(yàn)組：85%，對(duì)照組：77%，P<0.001）。

3.3健康人群

共有4項(xiàng)針對(duì)健康人群的研究，總樣本量4 651例，這4項(xiàng)研究分別是使用短信提醒的方式干預(yù)受試者，以提高疫苗接種率、抗瘧疾藥物治療率、維生素C攝入量、口服避孕藥[13，14]。

Vilella等[14]開展的一項(xiàng)針對(duì)短信提醒改善國(guó)際旅行人群第二次和第三次甲型和乙型肝炎疫苗接種率的非隨機(jī)試驗(yàn)共入選了4 043例受試者。研究的主要干預(yù)是在第二次和第三次疫苗接種前發(fā)送短信提醒受試者返院接種，干預(yù)人群是2001年在該中心接受第一次疫苗接種的受試者，并使用2000年該單位同類型受試者和2001年在另一個(gè)單位接受疫苗接種的受試者作為對(duì)照。結(jié)果顯示，接受短信的受試者疫苗接種率都明顯高于兩個(gè)對(duì)照組。

Ollivier等[15]開展的研究是一項(xiàng)在法國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究者邀請(qǐng)了424例從瘧疾疫區(qū)返回法國(guó)、需要進(jìn)行瘧疾預(yù)防藥物治療的軍人接受隨機(jī)分組，干預(yù)組受試者將每天收到藥物治療的提醒短信。研究者對(duì)其進(jìn)行28天的干預(yù)，并在隨機(jī)后第28天評(píng)價(jià)受試者的用藥依從性。結(jié)果顯示，雖然干預(yù)組受試者普遍歡迎這種短信提醒的方式，但實(shí)際的治療依從性與對(duì)照組無明顯差異。Ollivier等分析，可能是因?yàn)楦深A(yù)組和對(duì)照組受試者在日常生活中關(guān)系密切，造成了兩組人群的交叉和混雜。

另外兩項(xiàng)關(guān)于維生素C和避孕藥使用的干預(yù)研究都是小樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，均采用每日發(fā)送提醒和鼓勵(lì)短信的方法干預(yù)受試者，并分別在1個(gè)月和3個(gè)月后評(píng)價(jià)受試者的藥物依從性[16,17]。這兩個(gè)結(jié)果均為陰性。

4　總結(jié)

一項(xiàng)針對(duì)此類研究的系統(tǒng)綜述共篩選出了20項(xiàng)研究論文，其中有13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、1項(xiàng)類試驗(yàn)、1項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和5項(xiàng)干預(yù)前后比較研究，共有研究受試者7 402例，單項(xiàng)研究最大樣本量為538例[16]。此類研究16項(xiàng)在發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行， 4項(xiàng)關(guān)于艾滋病的干預(yù)研究在非洲和印度進(jìn)行，85%的研究是在2009年到2012年進(jìn)行的。對(duì)于干預(yù)方式來講，短信、短信自動(dòng)交互系統(tǒng)、語音交互系統(tǒng)是主要的干預(yù)方法，內(nèi)容以提醒、鼓勵(lì)為主，有1項(xiàng)研究使用了類似短信的智能手機(jī)程序，有1項(xiàng)研究在特定情況下會(huì)給患者致電。此類研究共13項(xiàng)（65%） 發(fā)現(xiàn)了陽性的結(jié)果，陰性結(jié)果主要集中針對(duì)正常人群的預(yù)防性用藥中。

由于移動(dòng)通信技術(shù)發(fā)展迅速，目前的研究尚屬起步水平，研究設(shè)計(jì)和規(guī)模有限，具有以下幾個(gè)不足：（1）樣本量不足以獲得足夠的把握度。作為干預(yù)性研究的金標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)具有最好的證據(jù)效能。但上述研究中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的最大樣本量?jī)H為538例，在研究方法學(xué)上并沒有提前計(jì)算樣本量。在獲得陽性結(jié)果后，作者粗略估算了把握度，僅為0.68，并沒有達(dá)到一般統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)0.80的標(biāo)準(zhǔn)。其他的研究多位探索性的單中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，把握度同樣不足。（2）發(fā)展中國(guó)家研究偏少。如前所述，此類研究主要是在發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行，可能是因?yàn)榘l(fā)達(dá)國(guó)家的移動(dòng)通訊設(shè)備普及率更高。但實(shí)際上發(fā)展中國(guó)家更需要此類應(yīng)用型研究。以中國(guó)為例，智能手機(jī)的普及率已經(jīng)達(dá)到71%，超過了美國(guó)的60%和法國(guó)的64%[17]。另一方面，發(fā)展中國(guó)家的患者教育不足、長(zhǎng)期藥物治療率可能更低。由于人口基數(shù)大、藥物治療依從性差、移動(dòng)技術(shù)發(fā)展快，發(fā)展中國(guó)家更適宜采用創(chuàng)新性的mHealth技術(shù)改善現(xiàn)況。（3）客觀的終點(diǎn)評(píng)價(jià)方法有限。上述20項(xiàng)研究都主要采用間接的方法評(píng)價(jià)用藥依從性，如問卷和患者主動(dòng)上報(bào)的方式，一些也采用藥品購買量和醫(yī)保藥物花費(fèi)作為終點(diǎn)。直接的用藥記錄方式，如采用電子藥瓶（MEMS）、藥丸計(jì)量等仍比較少見?？夏醽嗊M(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，直接和間接的藥物依從性評(píng)價(jià)指標(biāo)可能獲得不同的結(jié)果。因此，探索便捷、經(jīng)濟(jì)但準(zhǔn)確的終點(diǎn)評(píng)價(jià)方法仍然是此類研究面臨的挑戰(zhàn)。（4）干預(yù)方式單一。上述研究都是使用短信或類短信性質(zhì)的提醒手段來干預(yù)患者，沒有針對(duì)智能手機(jī)APP、智能手環(huán)等干預(yù)方式的研究。然而，由于APP、手環(huán)等技術(shù)更加經(jīng)濟(jì)、形象、便捷，針對(duì)性更強(qiáng)，可能具有更為廣闊的應(yīng)用前景。

mHealth的運(yùn)用前景和挑戰(zhàn)：上述研究有65%發(fā)現(xiàn)了陽性的結(jié)果，而且陽性結(jié)果在各類經(jīng)濟(jì)體和各類人群中都得到復(fù)制，顯示了很好的運(yùn)用前景，這也為我們描繪了一個(gè)美好的愿景：患者就醫(yī)后，醫(yī)生在日常工作中即完成患者病史和基本情況的記錄，隨后上述信息直接上傳到云端，有服務(wù)器定制針對(duì)該患者的干預(yù)程序，并通過短信、APP等方式自動(dòng)發(fā)送給患者，與其互動(dòng)，來提高治療依從性，減輕醫(yī)院和社區(qū)診所、家庭醫(yī)生的負(fù)擔(dān)。這種方式經(jīng)濟(jì)、快捷、方便、自動(dòng)化，具有巨大的潛在價(jià)值。

然而，由于mHealth技術(shù)具有進(jìn)展快、分布廣、質(zhì)量參差不齊、軟件和技術(shù)迭代快的特點(diǎn)，而傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)常常需要數(shù)年甚至數(shù)十年的時(shí)間，無法滿足此類技術(shù)的研究需要[18]。我們需要設(shè)計(jì)一套針對(duì)此類研究的新型研究體系，能夠快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)并迭代地對(duì)mHealth新技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證和外部推廣。

因此，Glasgow等[19]提出了一個(gè)新興的研究模型，利用多個(gè)、多次迭代、擴(kuò)展型研究來快速獲取mHealth技術(shù)的安全性、有效性證據(jù)。另外，采用大數(shù)據(jù)理念和新興的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，通過干預(yù)性試驗(yàn)和比較性研究來適應(yīng)新型的研究模型，來不斷推動(dòng)mHealth技術(shù)的驗(yàn)證和推廣。

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（編輯：漆利萍）

綜述

(收稿日期：2015-07-02)

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）01-0098-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 01.022

作者簡(jiǎn)介：饒辰飛 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣跔顒?dòng)脈旁路移植術(shù)注冊(cè)登記與質(zhì)量改善研究 Email: raochenfeifuwai@126.com 通訊作者：鄭哲Email: zhengzhe@fuwai.com*共同第一作者

作者單位：100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管外科