吳清輝，馮 剛

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610072；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胸外科，四川 成都 610072)

肺部腫瘤治療電場(chǎng)的新進(jìn)展

吳清輝1，馮 剛2△

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610072；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胸外科，四川 成都 610072)

腫瘤治療電場(chǎng)(tumor treating fields，TTFields)是基于特定的低強(qiáng)度中頻電場(chǎng)(100～300 kHz)，通過擾亂紡錘體微管排列和干擾細(xì)胞胞質(zhì)分裂來阻止有絲分裂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且毒副作用小。其于2011年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，并通過了CE的批準(zhǔn)，用于IIIB期肺癌的治療。但其可能的作用機(jī)制尚未完全明了。文章對(duì)TTFields最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以促進(jìn)對(duì)TTFields的了解。

腫瘤治療電場(chǎng)；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；非小細(xì)胞肺癌

腫瘤治療電場(chǎng)(tumor treating fields，TTFields)是基于特定的低強(qiáng)度、中頻(100～300 kHz)、可變換的電場(chǎng)，通過發(fā)出持續(xù)的、非侵襲性的電場(chǎng)到達(dá)腫瘤區(qū)域來抗腫瘤治療[1]。TTFields能迅速導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分裂，在有絲分裂中，處于有絲分裂后期開始階段的細(xì)胞暴露于TTFields時(shí)，表現(xiàn)為不可抑制的細(xì)胞分裂[2]，而對(duì)非分裂細(xì)胞無作用，且毒副反應(yīng)低[3]。2011年，TTFields通過美國(guó)FDA的審批，作為復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)一線治療失敗后的二線治療[4]。TTFields在對(duì)肺癌的III期臨床試驗(yàn)中，也表現(xiàn)出驚人的效果，并通過了CE的批準(zhǔn)，用于IIIb期肺癌治療[5]。TTFields作為一項(xiàng)新技術(shù)，同時(shí)具備很好的便攜性、可穿戴，可操作性強(qiáng)[6]。

1 TTFields的作用機(jī)制

自1980年起，電場(chǎng)就被普遍用于生物和醫(yī)學(xué)范疇，涵蓋殺死微生物、細(xì)胞融合、基因轉(zhuǎn)染和腫瘤治療等[7]。Eilon等[8]通過觀察TTFields分別與紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪等化療藥聯(lián)合作用于人乳腺癌和人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，結(jié)果表明：結(jié)合TTFields，化療藥物的效能可提升1～3個(gè)數(shù)量級(jí)。Rosa等[9]研究了中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞系的親代無性衍生物(C11)、人乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7)及人乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-231)在單獨(dú)使用TTFields或結(jié)合紫杉醇、阿霉素情況下的細(xì)胞變化，結(jié)果顯示TTFields聯(lián)合紫杉醇、阿霉素能降低上述細(xì)胞生存率。但他們均未從細(xì)胞分子水平上闡述相關(guān)機(jī)制。

Moshe等[1]指出，TTFields能干擾正常的有絲分裂，并導(dǎo)致染色體分裂出錯(cuò)，細(xì)胞核增多。同時(shí)，TTFields通過擾亂紡錘體微管蛋白排列和干擾胞質(zhì)分裂來阻止有絲分裂并導(dǎo)致細(xì)胞死亡[11]。Nidhi等[10]也表示，與化療及放療不同的是，TTFields能干擾細(xì)胞從有絲分裂中期到后期的過程，當(dāng)處于有絲分裂時(shí)的細(xì)胞暴露于TTFields之下，細(xì)胞有絲分裂隨著不可逆的細(xì)胞膜破裂的同時(shí)，有絲分裂到中期也就停止。而這可能與有絲分裂胞裂蛋白2、6、7有關(guān)，TTFields通過干擾這些處于分裂中期的特殊關(guān)鍵蛋白來阻止有絲分裂，從而造成有絲分裂停止，繼而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2 TTFields在惡性腫瘤方面的應(yīng)用

2.1 TTFields在GBM中應(yīng)用 目前，TTFields在GBM中應(yīng)用最普遍。GBM是發(fā)病率高且進(jìn)展較快的腦部原發(fā)性惡性腫瘤，占腦部原發(fā)性惡性腫瘤的30%～50%[12]，并且隨年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率越高[13]。其中位生存期為12～18月，同時(shí)GBM易復(fù)發(fā)，目前并沒有廣泛認(rèn)可和有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方式來治療GBM[14]。而TTFields的出現(xiàn)，或許是GBM的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方式[15]。TTFields在體內(nèi)、體外試驗(yàn)中，均能夠抑制GBM細(xì)胞復(fù)制[16]。在TTFields結(jié)合貝伐單抗治療GBM患者的試驗(yàn)中，其結(jié)果表明，TTFields能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、提高患者的生活質(zhì)量[17]。George等[18]研究也表明TTFields結(jié)合貝伐單抗能延長(zhǎng)患者中位總生存期。Roger等[19]研究GBM患者在接受常規(guī)放化療后再接受TTFields+替莫唑胺或單用替莫唑胺治療，結(jié)果顯示常規(guī)的放、化療后再聯(lián)用TTFields+替莫唑胺能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期及總生存期。但是TTFields在大腦中分布是不均一的，高電場(chǎng)強(qiáng)度集中于腦室，尤其是前額和枕骨大孔處，復(fù)發(fā)性腦瘤遠(yuǎn)離原發(fā)性膠質(zhì)瘤并位于相對(duì)于低電場(chǎng)強(qiáng)度區(qū)域，因此TTFields治療GBM需要考慮顱內(nèi)分布不均一性[20]。

2.2 TTFields在非小細(xì)胞肺癌方面的應(yīng)用 惡性腫瘤患者死亡原因的第一位是肺癌，而非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占有很大的比例[21]。在治療非小細(xì)胞肺癌方面，TTFields對(duì)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌有一定的抑制能力[22]。Giladi等[23]通過體外、體內(nèi)試驗(yàn)，觀察TTFields聯(lián)合培美曲塞、順鉑、紫杉醇對(duì)NSCLC的影響，結(jié)果顯示TTFields聯(lián)合化療藥相比于單一的化療藥能提高化療效能，同時(shí)TTFields聯(lián)合化療藥在治療非小細(xì)胞肺癌上可能出現(xiàn)額外效應(yīng)。通過I/II期臨床試驗(yàn)，TTFields聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌與培美曲塞單用治療非小細(xì)胞肺癌相比，其療效更有效、更安全，并且能提高患者的中位生存期及治療有效率[24]。同時(shí)，臨床試驗(yàn)表明，TTFields能夠有效治療某種肺癌，但其治療效能依賴于其電場(chǎng)強(qiáng)度。人體內(nèi)電場(chǎng)強(qiáng)度很大程度上依賴于其皮膚和皮下脂肪的傳導(dǎo)性。此外，泄氣的肺組織的傳導(dǎo)性明顯高于充滿氣體的肺組織。因此，必須要了解TTFields如何隨患者呼吸改變來改變其強(qiáng)度[25]。

2.3 TTFields在其他惡性腫瘤方面的應(yīng)用 體內(nèi)、外試驗(yàn)皆表明，TTFields具有抑制多種癌細(xì)胞增殖，誘使癌細(xì)胞凋亡的能力，如對(duì)人黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及卵巢癌細(xì)胞等均有療效[5]。同時(shí)，Kirson等[26]還指出，TTFields不僅可以治療原發(fā)部位的進(jìn)展期腫瘤，還能夠防止轉(zhuǎn)移性腫瘤播散至肺。尤其是阻止肺轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)與進(jìn)展[27]。

3 TTFields的治療特點(diǎn)

TTFields作為一種新的腫瘤治療方法，相較于傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療，有許多潛在性優(yōu)勢(shì)。第一，TTFields將絕緣電極置于惡性腫瘤生長(zhǎng)部位外周的皮膚，故可覆蓋人可能發(fā)生癌變的幾乎所有部位，如肺、肝、腦等[3]。第二，據(jù)報(bào)道，TTFields治療副反應(yīng)除了電極片與皮膚接觸部位可能發(fā)生輕度皮炎外，尚未見其他副反應(yīng)出現(xiàn)，亦不會(huì)對(duì)心臟，神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[28]。第三，TTFields與化療藥合用時(shí)不會(huì)增加化療藥物的毒性反應(yīng)[8]。第四，TTFields作為可佩戴的設(shè)備，患者可隨意安排時(shí)間自行治療，卻不影響患者日常生活[6]。

4 總結(jié)與展望

綜上，TTFields具有很好的應(yīng)用前景，雖然其作用機(jī)制尚未完全明確，但在治療實(shí)體腫瘤方面，TTFields可能是一個(gè)新的突破點(diǎn)。目前而言，TTFields在治療膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌方面有一定的療效，而在胃腸腫瘤、腎腫瘤的治療上是否有相似的療效，還有待于進(jìn)一步研究。韓睿等[29]指出中醫(yī)藥干擾癌細(xì)胞有絲分裂過程與TTFields的主要機(jī)制相似，且二者的毒副作用均很低，若能將二者聯(lián)合應(yīng)用，無疑是探索高效低毒的腫瘤治療手段的一條新途徑。因此，TTFields無論是單用于惡性腫瘤還是與化療藥物合用，或者與中醫(yī)藥合用的研究，都具有巨大的社會(huì)效益。

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Progress in tumor treating fields of lung

WU Qing-hui1，F(xiàn)ENG Gang2

四川省科技廳科研基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：2015JY0271)

R734.2

B

1672-6170(2016)06-0169-03

2016-03-11；

2016-07-20)

△通訊作者