高燕魯，俞曉瀅，滿鑫

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250001；2山東中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生)

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穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病藥物治療進(jìn)展

高燕魯1，俞曉瀅1，滿鑫2

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250001；2山東中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)存在的氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病和多發(fā)病，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。在穩(wěn)定期進(jìn)行干預(yù)是降低急性加重發(fā)生率、改善肺功能的重要途徑。目前，穩(wěn)定期COPD的藥物治療逐漸受到重視，常用治療藥物包括支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶4抑制劑、黏液溶解劑(祛痰劑)、疫苗、中藥等。根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度不同，選擇不同的治療方法，其最終目的是改善患者臨床癥狀，減少急性加重次數(shù)，提高生活質(zhì)量。

慢性阻塞性肺疾??；穩(wěn)定期；藥物治療

慢性阻塞性肺疾病(COPD)簡(jiǎn)稱慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征可預(yù)防和治療的呼吸系統(tǒng)疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)香煙、煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。其發(fā)生可能是多種環(huán)境因素與機(jī)體自身因素長(zhǎng)期相互作用的結(jié)果；發(fā)病機(jī)制除炎癥機(jī)制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制外，自主神經(jīng)功能失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)不良、氣溫變化等均可能參與COPD發(fā)生、發(fā)展。COPD病理改變主要為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化，氣道黏液分泌增多、氣道管壁不斷損傷和修復(fù)，過(guò)度修復(fù)會(huì)導(dǎo)致氣道重塑，最終導(dǎo)致管腔狹窄，氣道阻塞。慢性咳嗽和咳痰、氣短或呼吸困難、喘息或胸悶為COPD主要癥狀[1]。對(duì)我國(guó)7個(gè)地區(qū)研究表明，當(dāng)前40歲以上人群中COPD患病率高達(dá)8.2%。來(lái)自WHO的研究預(yù)計(jì)，2020年COPD將成為全球范圍第3大死亡原因，并位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位。穩(wěn)定期COPD患者咳嗽、咳痰和氣短等癥狀穩(wěn)定或輕微，病情基本恢復(fù)至急性加重前的狀態(tài)[2]。因此，在穩(wěn)定期進(jìn)行干預(yù)是減少急性發(fā)作、改善肺功能的重要途徑。穩(wěn)定期常用治療藥物包括支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑、黏液溶解劑(祛痰劑)、疫苗、中藥等?，F(xiàn)就近幾年穩(wěn)定期COPD的藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的主要藥物，作用機(jī)制為擴(kuò)張支氣管、松弛支氣管平滑肌，緩解氣流受限。穩(wěn)定期患者應(yīng)長(zhǎng)期規(guī)則應(yīng)用，起到預(yù)防急性加重和減輕癥狀的作用，短期按需應(yīng)用亦可緩解急性加重癥狀，吸入劑的不良反應(yīng)比口服藥物小，因此多首選吸入治療。

1.1 β2受體激動(dòng)劑(LABA) β2受體激動(dòng)劑主要作用于氣道平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞膜表面的β2受體，通過(guò)舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒及其介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等，從而緩解臨床癥狀。吸入型舒喘靈和特布他林最早在臨床使用，但作用時(shí)間短，每日需多次用藥，宋曉林等[3]研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者經(jīng)用β2受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇?xì)忪F劑)吸入治療,臨床癥狀、體征和肺功能均得到明顯改善。福莫特羅和沙美特羅為長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，作用時(shí)效均在12 h以上，每日2次使用。奧達(dá)特羅屬于新一代長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，藥理及臨床研究表明，每日1次，使用較小劑量的奧達(dá)特羅即可產(chǎn)生24 h的支氣管擴(kuò)張作用，使用方便，患者依從性好，且不良反應(yīng)少，安全性好[4]。Tamura等[5]通過(guò)長(zhǎng)期臨床研究發(fā)現(xiàn)使用奧達(dá)特羅每日5 μg和10 μg治療，24周后穩(wěn)定期COPD患者的生活質(zhì)量均得到改善，且與福莫特羅每日2次、每次12 μg治療效果相當(dāng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)奧達(dá)特羅治療可使患者晝夜急救用藥的使用次數(shù)明顯減少，F(xiàn)EV1顯著改善。除此之外，近幾年國(guó)外Ⅲ期臨床研究的幾種新型β2受體激動(dòng)劑，如茚達(dá)特羅對(duì)患者肺功能和生活質(zhì)量的改善程度優(yōu)于福莫特羅和沙美特羅，且不良反應(yīng)發(fā)生率不高，對(duì)血鉀、血糖影響不大；卡莫特羅活性及對(duì)β2受體的選擇性高，起效快，作用時(shí)間達(dá)30 h，治療過(guò)程中耐受性和安全性與沙美特羅差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；維蘭特羅較沙美特羅起效快、治療指數(shù)高、內(nèi)在活性好，作用時(shí)間超過(guò)24 h；米維特羅24 h內(nèi)能顯著改善FEV1，而對(duì)心率無(wú)明顯影響。處于Ⅱ期臨床研究的PF-610355、LAS-100977，旨在進(jìn)一步研發(fā)起效更快，治療指數(shù)更高，作用時(shí)間更長(zhǎng)，且心血管不良反應(yīng)小的β2受體激動(dòng)劑[6]。

1.2 抗膽堿能藥物(LAMA) M受體有5種亞型，肺組織中分布著M1、M2、M3三種受體，其中M3是主要調(diào)節(jié)平滑肌收縮和黏液分泌的受體亞型，因此拮抗M3受體是治療COPD的重要靶點(diǎn)。COPD時(shí)呼吸道和肺組織中M受體的功能或數(shù)量異常，膽堿能性呼吸道收縮是呼吸道阻塞最主要的可逆機(jī)制，抗膽堿能藥物即作用于這一重要環(huán)節(jié)[7]。治療COPD的臨床常用藥物吸入劑型異丙托溴銨和氧托溴銨，分別由阿托品和東莨菪堿結(jié)構(gòu)改變而來(lái)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)在氣道重塑方面有重要作用，虞文嫣等[8]研究顯示，吸入噻托溴銨的COPD小鼠炎癥反應(yīng)輕微且血清中TGF-β1無(wú)明顯增高，氣道管壁無(wú)明顯膠原沉積和平滑肌增生，提示抗膽堿能藥物除擴(kuò)張支氣管外,還有一定抗炎及抑制氣道重塑的作用。賀榮芳[9]研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者長(zhǎng)期應(yīng)用異丙托溴銨可有效改善肺功能。夏紅嶺等[10]綜述，新一代長(zhǎng)效膽堿能M3受體拮抗劑阿地溴銨起效較噻托溴銨快，與M3受體高度選擇性結(jié)合，擴(kuò)張支氣管作用強(qiáng)，且半衰期是與M2受體結(jié)合的6倍，心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)相對(duì)較少，耐受性好。目前國(guó)外正處于Ⅲ期臨床的格隆溴銨對(duì)M3受體的選擇性較噻托溴銨高，起效時(shí)間較噻托溴銨快4.8倍，安全性好；蕪地溴銨改善FEV1的效果與噻托溴銨相似，效果與劑量無(wú)相關(guān)性，吸收迅速(Tmax為5～15 min)，在血液中代謝迅速，耐受性好。處于Ⅱ期臨床的達(dá)羅溴銨旨在探尋長(zhǎng)效的M受體拮抗劑，曲司氯銨可快速起效(Tmax<15 min)，用藥后主要以原藥形式從尿液排除。其他如AZD8683、PF3635659、CHF5407、BEA2180BR、dexpirronium、AZD9164、PF3715455等是處在研究中的抗膽堿能藥物[10]。

1.3 茶堿類藥物 茶堿類藥物的臨床應(yīng)用有60多年歷史，有解除氣道平滑肌痙攣、抗炎及調(diào)節(jié)免疫等作用。周玉民等[11]將穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分組，給予緩釋茶堿(100 mg，2次/d)和安慰劑口服1年，結(jié)果與安慰劑組相比緩釋茶堿組首次急性加重時(shí)間延遲，中度及以上急性加重次數(shù)明顯減少，生活質(zhì)量顯著改善，表明小劑量緩釋茶堿長(zhǎng)期治療穩(wěn)定期COPD安全有效。多索茶堿是新一代茶堿類藥物,具有較強(qiáng)的平喘、抗炎作用，田秀明等[12]認(rèn)為與氨茶堿相比毒性低，起效快,松弛支氣管平滑肌的作用是氨茶堿的10～15倍，并有鎮(zhèn)咳作用。韓亞春等[13]認(rèn)為在臨床常規(guī)治療COPD時(shí)，多索茶堿的臨床療效較氨茶堿好,無(wú)明顯不良反應(yīng),患者耐受性好。張紅[14]發(fā)現(xiàn)多索茶堿不僅能有效改善COPD患者氣道重塑狀態(tài),還能對(duì)痰液、血清炎性指標(biāo)具有一定調(diào)控作用。

2 吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)

ICS與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變，進(jìn)入細(xì)胞核與一系列轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并通過(guò)干擾組蛋白乙酰化，抑制一系列促炎基因的表達(dá)[15]。劉凱等[16]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期吸入中等量糖皮質(zhì)激素可使穩(wěn)定期COPD患者的活動(dòng)耐力及肺功能提高，臨床癥狀減輕，發(fā)生急性加重的頻率減少，生活質(zhì)量改善。袁振[17]研究認(rèn)為ICS是治療穩(wěn)定期COPD的有效方法，不但療效顯著而且并發(fā)癥少。鄧銳[18]研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD重度患者經(jīng)ICS治療后，呼吸困難及生活質(zhì)量評(píng)分、6 min步行距離、肺功能測(cè)定等指標(biāo)均較常規(guī)治療組明顯改善,且急性加重患者人數(shù)較常規(guī)治療組少。

3 磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑

PDE-4主要分布于體內(nèi)各種炎癥細(xì)胞內(nèi)，水解環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)為無(wú)活性的單磷酸腺苷，進(jìn)而中止cAMP/cGMP介導(dǎo)的細(xì)胞信息傳遞過(guò)程，具有抑制炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞的作用[19]。PDE-4抑制劑可阻止PDE-4對(duì)cAMP/cGMP的水解作用，使cAMP/cGMP在炎癥細(xì)胞內(nèi)聚集，有學(xué)者認(rèn)為cAMP在免疫細(xì)胞及肺組織的聚集可預(yù)防COPD發(fā)病[20]。張敏華等[21]認(rèn)為西洛司特可降低COPD患者體內(nèi)的炎癥水平及氣道高反應(yīng)性,減少急性發(fā)作次數(shù),臨床療效確切。作為一種高選擇性PDE-4抑制劑羅氟司特在某些國(guó)家已批準(zhǔn)上市，一項(xiàng)來(lái)自董苗等[22]的系統(tǒng)分析顯示，羅氟司特可顯著改善COPD患者肺功能、減少急性發(fā)作頻率，有較好的安全性,但羅氟司特的長(zhǎng)期療效和安全性尚需進(jìn)一步研究。Calverley等[23]進(jìn)行的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，患者接受羅氟司特或安慰藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅氟司特組FEV1顯著改善，而安慰藥組則出現(xiàn)了惡化，追蹤報(bào)告顯示，與安慰藥組相比羅氟司特組中度或重度患者病情加重情況降低明顯。表明羅氟司特對(duì)嚴(yán)重或非常嚴(yán)重COPD患者病情的惡化有較好預(yù)防作用。

4 黏液溶解劑

對(duì)于有黏痰者可給予黏液溶解劑治療，降低痰的黏度，使痰易排出。N-乙酰半胱氨酸(NAC)作為一種黏液溶解劑，含有活性巰基(-SH)，具有抗氧化作用。Zheng等[24]進(jìn)行的PANTHEON研究表明，我國(guó)中重度穩(wěn)定期COPD患者長(zhǎng)期使用NAC 600 mg，2次/d，急性加重發(fā)生頻率明顯降低，患者耐受性良好，不良反應(yīng)少，中度COPD患者效果尤其明顯。林杰等[25]發(fā)現(xiàn)NAC在治療重度與極重度穩(wěn)定期COPD患者過(guò)程中，可明顯改善肺功能且與治療時(shí)間呈正相關(guān)，減少急性加重頻率，無(wú)明顯不良反應(yīng)。張秀賢等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油治療COPD的總有效率明顯高于空白對(duì)照，不低于鹽酸氨溴索；而在改善患者血?dú)夥治龇矫?，?biāo)準(zhǔn)桃金娘油不僅明顯優(yōu)于空白對(duì)照，還明顯優(yōu)于鹽酸氨溴索。

5 疫苗接種

病毒感染是COPD急性加重的常見(jiàn)誘因，由病毒感染誘發(fā)的急性加重住院率更高，病情更嚴(yán)重,更難恢復(fù),COPD患者接種流感疫苗不但可降低病死率，還可降低疾病的嚴(yán)重程度[27]。茅蓉等[28]對(duì)穩(wěn)定期COPD老年患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，相對(duì)于常規(guī)治療，注射流感疫苗可降低穩(wěn)定期COPD患者急性加重次數(shù)及住院次數(shù)，改善生活質(zhì)量，不良反應(yīng)率低且輕微。楊光宇等[29]認(rèn)為接種流感疫苗可減少COPD急性加重發(fā)作次數(shù)，在輕-中度氣流受限患者中效果最佳。章琴鶯[30]則認(rèn)為預(yù)防COPD急性發(fā)作接種流感疫苗是安全有效的，而肺炎球菌疫苗作用有限。

6 中藥治療

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將COPD歸為“肺脹”的范疇，目前多數(shù)醫(yī)家以中醫(yī)整體思維和辯證論治為原則，針對(duì)COPD穩(wěn)定期肺、脾、腎三臟不足,氣滯血瘀痰凝的病理狀況，治則多以補(bǔ)肺、健脾、益腎為主，兼以化瘀活血。黃美杏等[31]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肺防喘湯可明顯改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能,提高動(dòng)脈血氧水平,防止發(fā)生呼吸衰竭,延緩病程的發(fā)展速度,提高患者的生存質(zhì)量。何迎春等[32]發(fā)現(xiàn)口服補(bǔ)中益氣湯加減方顆?？娠@著改善穩(wěn)定期COPD患者臨床癥狀，提高免疫力，明顯減少急性發(fā)作次數(shù)，且不良反應(yīng)少。祝建材等[33]認(rèn)為補(bǔ)腎益金湯可在一定程度上緩解穩(wěn)定期COPD患者氣道高反應(yīng)狀態(tài)、改善血流動(dòng)力學(xué)，從整體上改善肺功能，提高患者生存質(zhì)量。張雙勝等[34]指出益氣活血納腎方能改善穩(wěn)定期COPD患者臨床證候和預(yù)后，起到既病防變的作用。

綜上所述，COPD為呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，但目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，COPD的發(fā)生可能是多種環(huán)境因素與機(jī)體自身因素長(zhǎng)期相互作用的結(jié)果。在穩(wěn)定期進(jìn)行干預(yù)是降低急性加重發(fā)生率、改善肺功能的重要途徑。穩(wěn)定期常用治療藥物包括支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、PDE-4抑制劑、黏液溶解劑、疫苗、中藥等。近年來(lái)對(duì)上述藥物治療穩(wěn)定期COPD的臨床與實(shí)驗(yàn)研究較豐富，原有藥物的療效得到更多肯定，同時(shí)新的藥物不斷研發(fā)并進(jìn)入臨床，經(jīng)研究證實(shí)，在作用效果、起效速度、作用時(shí)間、安全性、依從性、減少急性加重的發(fā)生頻率、改善生活質(zhì)量、降低病死率等方面有明顯提高。目前各大醫(yī)藥機(jī)構(gòu)正積極尋找更為長(zhǎng)效、安全、有效的復(fù)方制劑，主要形式是ICS/LABA及LABA/LAMA的組合。但藥物治療仍有不足之處，而非藥物治療如戒煙、手術(shù)、針灸拔罐、穴位貼服等在本病臨床癥狀的緩解方面亦取得一定成效，因此，聯(lián)合非藥物治療可能是未來(lái)研究方向。

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[32] 何迎春,陳海玲,張如富,等.補(bǔ)中益氣湯加減改善慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期患者生活質(zhì)量的臨床療效觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2010,28(3)：506.

[33] 祝建材,宋麗華,王海亭.補(bǔ)腎益金湯治療慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期的臨床研究[J]湖北中醫(yī)雜志,2011,33(10)：8-9.

[34] 張雙勝，胡紫光，馮鳳芳.益氣活血納腎方對(duì)慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期患者BODE指數(shù)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,31(4)：38-39.

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“做”與“作”的推薦用法

1 首字是zuo的動(dòng)賓詞組，全用“做” 做準(zhǔn)備/做廣告/做生意/做貢獻(xiàn)/做事情/做手術(shù)/做檢查/做父母/做文章/做實(shí)驗(yàn)/做朋友/做斗爭(zhēng)/做游戲/做動(dòng)作/做試驗(yàn)//做報(bào)告/做研究/做調(diào)查/做處理/做運(yùn)動(dòng)/做努力/作調(diào)整/做后盾/做表率/做模范/做分析/做實(shí)事/做決定/做活動(dòng)/做解釋/做比較/做買賣/做設(shè)計(jì)/做衣服/做保證/做交易/做演員/做服務(wù)/做表演/做好事/做報(bào)道/做醫(yī)生/做顧問(wèn)/做介紹/做項(xiàng)目/做保障/做抵押/做美容/做企業(yè)/做擔(dān)保/做示范/做事業(yè)/做臨時(shí)工/做市場(chǎng)

2 首字是zuo的雙音節(jié)詞，按習(xí)慣用法 做愛(ài)/做伴/做東/做工/做功/做鬼/做活兒/做媒/做夢(mèng)/做親/做人/做事/做壽/做戲/做作；作案/作罷/作弊/作別/作成/作答/作對(duì)/作惡/作伐/作法/作廢/作風(fēng)/作梗/作古/作怪/作家/作假/作價(jià)/作踐/作樂(lè)/作臉/作料/作亂/作美/作難/作孽/作弄/作嘔/作陪/作品/作色/作勢(shì)/作數(shù)/作死/作祟/作態(tài)/作痛/作為/作偽/作文/作物/作息/作興/作業(yè)/作揖/作俑/作用/作戰(zhàn)/作者/作準(zhǔn)。

3 末字是zuo的雙音節(jié)詞或三音節(jié)詞，全用“作” 比作/變作/當(dāng)作/讀作/分作/改作/化作/換作/記作/叫作/看作/拼作/評(píng)作/認(rèn)作/算作/聽(tīng)作/寫作/選作/用作/裝作/稱作/釋作/視作/分析作/化裝作/解釋作/理解作。

4 成語(yǔ)或四字格等固定結(jié)構(gòu)中，有“做”或“作”的，按習(xí)慣用法 白日做夢(mèng)/敢做敢當(dāng)/假戲真做/小題大做/做賊心虛/好吃懶做/親上做親/一不做，二不休；逢場(chǎng)作戲/胡作非為/認(rèn)賊作父/始作俑者/述而不作/天作之合/為非作歹/為虎作倀/為人作嫁/無(wú)惡不作/興風(fēng)作浪/一鼓作氣/以身作則/裝聾作啞/裝模作樣/裝腔作勢(shì)/自作聰明/自作多情/自作自受

5 在用“做”“作”兩可的情況下，要做到局部一致 用作—用做/作客—做客/作詩(shī)—做詩(shī)/作秀—做秀。

摘編自《中國(guó)科技術(shù)語(yǔ)》2011，13(2)：60

滿鑫(E-mail：995419199@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.41.038

R563

A

1002-266X(2016)41-0110-04

2016-06-20)