黃文輝，顧雪鋒，李克深

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東省衰老相關(guān)心腦疾病重點實驗室，廣東湛江524000)

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微小RNA在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制中作用的研究進展

黃文輝，顧雪鋒，李克深

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東省衰老相關(guān)心腦疾病重點實驗室，廣東湛江524000)

微小RNAs(miRNAs)是一類長度21～24核苷酸、序列高度保守的非編碼單鏈小RNA分子，他們通過與靶基因的3'非翻譯區(qū)結(jié)合，抑制靶基因 mRNA的翻譯或促進其降解，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達。神經(jīng)退行性疾病主要特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)典型的遲發(fā)型不斷進展的神經(jīng)元變性、壞死和丟失。miRNAs表達的改變在包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的多種生理和病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。此外，越來越多的證據(jù)表明miRNAs與神經(jīng)退行性疾病的特定致病蛋白有關(guān)。

神經(jīng)退行性疾??；阿爾茨海默?。慌两鹕?；亨廷頓??；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥；微小RNA

神經(jīng)退行性疾病是一類在遺傳、環(huán)境和衰老因素作用下，包括氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、神經(jīng)免疫炎癥、細胞凋亡等多種機制綜合作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元進行性喪失，最終導(dǎo)致運動和認知功能障礙，如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)，目前無法治愈。miRNAs是一類內(nèi)源性的非蛋白編碼單鏈短序列RNA，主要在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控細胞蛋白質(zhì)表達，參與細胞發(fā)育、分化、增殖和凋亡過程。在細胞核內(nèi)，原始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物miRNA(pri-miRNAs)經(jīng)Drosha酶剪切，得到70～100 nt 的發(fā)夾前體miRNA(pre-miRNA)。轉(zhuǎn)至細胞質(zhì)后的pre-miRNA由Dicer酶剪切加工，最后形成21～24 nt成熟的單鏈miRNAs[1]。miRNAs通過RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RISC)與靶基因mRNA的3'UTR結(jié)合抑制靶基因mRNA的翻譯或促進其降解發(fā)揮負性調(diào)節(jié)功能。miRNAs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)靶基因mRNA參與調(diào)節(jié)大腦的生長發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾病[2，3]。miRNAs在神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)形成、突觸可塑性和神經(jīng)退行性病變中有重要作用[4，5]。現(xiàn)就miRNAs在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制中的作用研究進展綜述如下。

1 miRNAs在AD發(fā)病機制中的作用

AD是最常見的漸進性神經(jīng)退行性疾病和老年期癡呆最常見的原因。AD主要病理特征是神經(jīng)細胞外Aβ聚集形成老年斑(SP)和神經(jīng)細胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)，最終導(dǎo)致從大腦海馬到整個皮層的神經(jīng)元丟失。miRNAs表達譜的相關(guān)研究充分證明了AD大量miRNAs的表達異常[6，7]。AD患者大腦內(nèi)致病蛋白Aβ聚集來源于I型跨膜淀粉樣前體蛋白 (APP)經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶切割產(chǎn)生。APP表達增加與AD的發(fā)病機制有關(guān)。熒光素酶報告基因顯示miR-106b、miR-17-5p和miR-20a家族在體外神經(jīng)元細胞系能特異性結(jié)合APP的3'UTR序列調(diào)節(jié)APP水平和影響大腦的生長和神經(jīng)元的分化參與AD的疾病過程[8]。miRNA-153表達水平在早期和晚期轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠顯著下降，并且APP基因的3'UTR存在miR153的識別位點，miR-153表達減少可致APP的表達增多[9]。諸多研究關(guān)注miRNA在AD發(fā)病機制中調(diào)節(jié)APP的表達，然而最近Wei等[10]研究顯示，APP能抑制miR-574-5p的表達進而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)育，首次證實了APP通過miRNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后機制調(diào)控神經(jīng)干細胞增殖與分化間的平衡。因此，特定異常表達的miRNAs可能影響APP基因或蛋白表達，且APP亦能影響miRNA表達，有關(guān)miRNA和APP相互之間的因果關(guān)系尚需進一步研究。

β淀粉樣前體蛋白裂解酶1(BACE1)是切割A(yù)PP產(chǎn)生Aβ的限速酶，BACE1的表達增加與Aβ的異常聚集有關(guān)。在AD患者大腦具有神經(jīng)保護作用的miR-29a-1和miR-29b-1會顯著下調(diào)，導(dǎo)致BACE1表達水平上調(diào)，增加Aβ聚集形成斑塊從而促進AD疾病進程[11]。miR-107在AD疾病早期表達量明顯下降，同時BACE1 mRNA水平會升高[12]，細胞實驗證實了miR-107能靶向結(jié)合人類BACE1 mRNA 3'UTR序列。另一個與AD密切相關(guān)的是miR-9，miR-9在AD大腦皮層中表達上調(diào)和下調(diào)均有報道[12，13]。在AD模型小鼠，miR-9在6個月小鼠海馬中表達量會明顯下降，但在3個月的小鼠中無相同表現(xiàn)。因為Aβ斑塊在AD小鼠6個月時開始形成，miR-9下降可能是由Aβ聚集直接引起。另外在體外Aβ處理的小鼠原代培養(yǎng)神經(jīng)元中，與未經(jīng)任何處理的小鼠原代神經(jīng)元相比，包括miR-9在內(nèi)的miRNA表達量會發(fā)生顯著改變[14]。因此，miR-9異常表達可能是AD發(fā)病的原因或疾病導(dǎo)致的結(jié)果，兩者間的關(guān)系還需更進一步研究。

異常磷酸化的Tau蛋白是AD的另一標(biāo)志致病性蛋白，miRNA調(diào)控Tau蛋白磷酸化亦見諸部分研究。來自AD患者和正常人的大腦海馬和前額葉皮層的miRNAs表達譜對比顯示分別有35和41個miRNAs表達異常[15]。其中下調(diào)最顯著的miR-132-3p 通過靶向結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子FOXO1a調(diào)節(jié)Tau蛋白的mRNA，促進Tau蛋白的過度磷酸化,發(fā)揮負性調(diào)控作用。基因敲除miR-132/212的小鼠Tau蛋白表達增加，磷酸化聚集并導(dǎo)致自噬功能障礙;相反，miR-132模擬物能部分恢復(fù)AD小鼠的記憶功能障礙和調(diào)節(jié)Tau蛋白的正常代謝。因此miR-132和miR-212水平與不溶性Tau蛋白和人類認知功能障礙相關(guān)，且可作為改善AD病情潛在的治療策略[16]。miR-125b表達水平在AD中升高，在初級神經(jīng)元中，miR-125b的過表達導(dǎo)致磷酸化酶和因子水平上調(diào)，磷酸酶和抗凋亡因子Bcl-W下調(diào)，最終提高Tau蛋白磷酸化水平，參與AD發(fā)病[17]。

2 miRNAs在PD發(fā)病機制中的作用

PD又名震顫麻痹，是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，最主要病理特征是神經(jīng)細胞內(nèi)α突觸核蛋白異常聚集和大腦黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失導(dǎo)致的運動功能障礙。臨床主要癥狀是靜止性震顫、肌強直、運動遲緩，次要癥狀包括焦慮、抑郁和癡呆。神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥是神經(jīng)退行性疾病的一個突出病理表現(xiàn)，導(dǎo)致AD和PD神經(jīng)元變性和壞死。miR-155的功能研究多集中于免疫系統(tǒng)，促進組織炎癥和巨噬細胞的炎癥應(yīng)答[18]。研究證實miR-155可靶向結(jié)合細胞因子信號抑制物1(SOCS1)mRNA，增加促炎性細胞因子分泌[19]。因此，miR-155被認為能促進免疫炎癥應(yīng)答，加快神經(jīng)退行性變。PD模型小鼠與正常小鼠相比，基因芯片結(jié)果顯示miR-155在小鼠大腦內(nèi)表達量顯著上調(diào)。在小鼠體內(nèi)特異性基因敲除miR-155能明顯減輕α-突觸核蛋白引起的促炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退行性變。此外，來源于基因敲除miR-155小鼠的小膠質(zhì)細胞對α-突觸核蛋白纖維的免疫應(yīng)答顯著降低，主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MHC Ⅱ)和促炎癥誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達明顯下調(diào)，相反，用人工合成的miR-155模擬物(mimic)處理小膠質(zhì)細胞能恢復(fù)對α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[20]。最近研究證實PD患者受影響的大腦區(qū)域，如杏仁核，額葉皮層，黑質(zhì)和小腦miR-34b和 miR-34c表達減少。此外，在敲除miR-34b/34c分化的神經(jīng)母細胞瘤細胞會促進線粒體功能紊亂和氧化應(yīng)激導(dǎo)致細胞死亡，這種機制是目前公認的，與PD生化異常有關(guān)。在人多巴胺能神經(jīng)母細胞瘤細胞中miR-34b和miR-34c能抑制α-突觸核蛋白的表達，抑制miR-34b和miR-34c的表達能增加α-突觸核蛋白水平和異常聚集[21]。因此，PD患者大腦miR-34b和miR-34c水平降低可能是通過改變細胞活性和增加α-突觸核蛋白的積聚從而加速PD的疾病進程。

多巴胺能神經(jīng)元變性死亡是PD的根本病理變化。miR-7和miR-153在神經(jīng)元中富集和在小鼠腦中表達量最高。miR-7表達水平在腹腔內(nèi)注射神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡(MPTP)誘導(dǎo)的PD模型小鼠腦中水平明顯下降。在MPTP誘導(dǎo)的PD模型皮層神經(jīng)細胞，過表達miR-7和miR-153保護皮層神經(jīng)細胞MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，防止神經(jīng)細胞死亡，恢復(fù)神經(jīng)細胞活性和抗凋亡Bcl-2蛋白水平同時減緩Caspase-3的激活[22]。Kim等[2]報道m(xù)iR-107在PD患者大腦中表達水平下降，miR-107通過結(jié)合CDK6參與細胞周期的調(diào)節(jié)，對其進入細胞周期G1期有重要作用。由于重啟細胞周期通常會導(dǎo)致減數(shù)分裂后神經(jīng)元細胞死亡，miR-107降低可能會增加CDK6的表達，然后促進細胞周期的重啟，最終導(dǎo)致細胞死亡。miR-7、miR-153和miR-107表達改變可能是通過促進神經(jīng)凋亡或死亡途徑參與PD的病理變化。

3 miRNAs在HD發(fā)病機制中的作用

HD是一種以舞蹈癥、精神異常和癡呆為特征的常染色體顯性遺傳進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。遺傳性HD是亨廷頓蛋白(HTT)發(fā)生三核苷酸CAG重復(fù)序列拷貝數(shù)異常增多，導(dǎo)致重復(fù)編碼一段長的多聚谷氨酰胺功能區(qū)，最終導(dǎo)致以大腦基底節(jié)和皮質(zhì)神經(jīng)元為主的退行性變。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs的表達和調(diào)節(jié)在YAC128和R6/2兩種轉(zhuǎn)基因HD模型小鼠中發(fā)生改變，其中下調(diào)的miRNAs包括miR-22、miR-29c、miR-128、miR-132、miR-138、miR-218、miR-222、miR-344和miR-674*，并且miRNAs合成所必需的內(nèi)切酶Dicer亦顯著下降，這表明miRNAs的異常調(diào)節(jié)和合成可能與HD有關(guān)[4]。在HD患者額葉皮層和紋狀體下調(diào)的miRNAs包括miR-128、miR-139-3p、miR-222、miR-382、miR-433和miR-483-3p，上調(diào)的miRNA包括miR-100、miR-151-3p、miR-16、miR-219-2-3p、miR-27b、miR-451和miR-92a[23]。

miR-9/miR-9*在HD疾病進程中大腦含量明顯下降，miR-9/miR-9*通過調(diào)節(jié)抑制元素1沉默轉(zhuǎn)錄因子(REST)的表達與HTT相互作用[24]。在非神經(jīng)元細胞中，REST抑制神經(jīng)元基因的表達。在神經(jīng)元，REST在細胞質(zhì)中與HTT結(jié)合。重復(fù)編碼致病的多聚谷氨酰胺阻礙了REST和HTT相互作用，導(dǎo)致REST轉(zhuǎn)移至細胞核，抑制神經(jīng)元基因的表達，并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。HD患者大腦中miR-9 /miR-9 *表達減少會導(dǎo)致REST蛋白增加，促進其轉(zhuǎn)運至細胞核，引起神經(jīng)元的毒性，從而形成一個正反饋循環(huán)，最終導(dǎo)致HD的神經(jīng)退行性變。另一個與HD發(fā)病有關(guān)的miRNA是miR-22，其在HD模型小鼠中的表達量下降[4]。根據(jù)生物信息學(xué)預(yù)測miR-22的靶點是組蛋白去乙?；?(HDAC4)、REST corepresor1(Rcor1)和G蛋白信號調(diào)節(jié)器2(RGS2)，這三個基因在HD發(fā)病過程中與神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)元存活中發(fā)揮重要作用，因此miR-22具有潛在的神經(jīng)元保護作用。過表達miR-22已證實可減弱半胱氨酸蛋白酶的活性，而且miR-22亦可直接抑制促凋亡蛋白的表達，如促分裂原活化蛋白激酶14/p38(MAPK14/p38)和腫瘤蛋白p53的誘導(dǎo)核蛋白1(TP53INP1)?？梢妋iR-22通過介導(dǎo)神經(jīng)元合成和神經(jīng)元的存活途徑來延緩神經(jīng)退行性疾病的進程[25]。

4 miRNAs在ALS發(fā)病機制中的作用

ALS又稱為盧伽雷氏癥，是一種主要侵犯腦干和脊髓上、下運動神經(jīng)元的不可逆致死性神經(jīng)退行性疾病。臨床特點為全身進行性肌無力、肌肉萎縮、肌束震顫。90%的ALS患者均是散發(fā)病例，無明確的病因，少部分是由超氧化物歧化酶1(SDO1)基因突變引起。為了確定miRNAs表達改變是ALS疾病進程的重要影響因素，Claudia等[26]對12個散發(fā)性高加索人ALS患者和12個正常人的尸體腦脊髓組織miRNAs表達進行了對比，在90個差異化表達的 miRNAs 中，僅有2個miR-155 和miR-142-5p表達量顯著增加，功能分析這些miRNA與細胞凋亡、免疫應(yīng)答和大腦發(fā)育有關(guān)。miR-155在大腦的增加是ALS的不利因素，因為抑制SOD1G93A大鼠(ALS模型鼠)腦中miR-155表達時，大鼠的存活率增加[27]。Butovsky等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-155在SOD1鼠及散發(fā)性和家族性ALS患者中均會升高。在SOD1小鼠中，拮抗miR-155治療能有效恢復(fù)小膠質(zhì)細胞功能失調(diào)和改善病情，這些研究結(jié)果表明miR-155有可能成為治療ALS的靶點。miR-206是骨骼肌特異性miRNA，能有效促進神經(jīng)肌肉突觸的發(fā)育和神經(jīng)損傷后神經(jīng)肌肉接頭的再生并與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，如杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD) 和ALS[29，30]。miR-206基因敲除可加重SOD1小鼠的病情和縮短壽命，miR-206的保護作用是通過抑制骨骼肌組蛋白去乙?；?(HADC4)的翻譯誘導(dǎo)成纖維細胞生長因子結(jié)合蛋白(FGFBP1)的分泌[31]。FGFBP1可通過結(jié)合成纖維細胞生長因子在神經(jīng)肌肉接頭促進前突觸神經(jīng)分化。miR-206可通過促進損傷神經(jīng)元的恢復(fù)和神經(jīng)肌肉突觸的代償性增生延緩ALS的進展。

綜上所述，目前的研究成果清楚地指明了miRNAs在神經(jīng)退行性疾病中的重要作用。神經(jīng)退行性疾病病因和發(fā)病機制復(fù)雜，臨床早期診斷困難，且還沒有能完全阻止疾病進展的特效藥物。隨著人類對miRNAs研究的深入，miRNAs與神經(jīng)退行性疾病間的關(guān)系將進一步明確。miRNAs可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元增殖、分化和突觸生成及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，miRNAs表達的增加或減少與神經(jīng)退行性疾病的病理生理改變有關(guān)。篩選與疾病相關(guān)的miRNAs及其調(diào)控的靶基因和蛋白為神經(jīng)退行性疾病的研究提供了一種新方法，miRNAs有可能成為疾病早期生物學(xué)診斷和預(yù)后的標(biāo)志，過表達或抑制異常表達的miRNA有望成為神經(jīng)退行性疾病臨床治療干預(yù)的新途徑。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(81271213);廣東省自然科學(xué)基金項目(2016A030313680)。

李克深(E-mail:likeshen1971@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.41.037

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A

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2016-07-02)