李攀

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

?

·綜述·

川芎嗪防治急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李攀

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，病程進(jìn)展快，病死率高，是臨床常見的危重癥疾病。川芎嗪是從中藥川芎中提取的有效成分，目前主要應(yīng)用于心腦血管疾病的防治。研究認(rèn)為，川芎嗪可通過減少中性粒細(xì)胞數(shù)量，抑制其聚集活化；調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子水平；抑制氧化應(yīng)激，提高超氧化物歧化酶活性從而清除過量的氧自由基；抑制Rho/ROCK信號(hào)通路，降低Fas/FasL基因、Caspase-3表達(dá)并增加Bcl-2表達(dá)從而抑制細(xì)胞凋亡，為川芎嗪用于ALI/ARDS的防治提供了理論依據(jù)。

川芎嗪；急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征；炎癥反應(yīng)；血管內(nèi)皮生長因子；抗氧化；細(xì)胞凋亡

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為肺泡上皮及毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障發(fā)生急性炎癥損傷，富含蛋白質(zhì)的水腫液滲入肺泡腔，引起肺泡及肺間質(zhì)水腫，導(dǎo)致急性進(jìn)行性血氧過低的呼吸窘迫，最終導(dǎo)致呼吸衰竭，甚至死亡[1]。幾十年來，大量學(xué)者就ARDS發(fā)病機(jī)制及治療措施開展研究，但目前的抗炎治療手段仍不能有效降低其病死率。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，目前ALI/ARDS病死率高達(dá)30%～50%，是臨床常見的危重疾病。早期應(yīng)用無創(chuàng)/有創(chuàng)機(jī)械通氣為輔助治療ALI的有效措施，但由于受各種條件限制尚不能普及應(yīng)用。因此，大量研究以期尋找有效的藥物治療措施。川芎嗪為中藥川芎中提取的主要有效成分，具有清除氧自由基、抑制活性氧、調(diào)節(jié)免疫、改善血流循環(huán)(尤其是微循環(huán))、抑制血小板聚集活化、擴(kuò)張血管及保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制纖維化等多種藥理作用，且價(jià)格低廉、安全性較高，目前廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的防治。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，川芎嗪在ALI/ARDS的防治中有極其重要的作用[3]?，F(xiàn)就川芎嗪防治ALI/ARDS的作用機(jī)制綜述如下。

1 減輕炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷

肺部及全身失控性炎癥反應(yīng)是ALI發(fā)生的重要機(jī)制。受炎癥刺激(感染、外傷、吸入有毒氣體等)后，肺泡巨噬細(xì)胞首先聚集活化，分泌大量細(xì)胞因子如TNF-α。TNF-α是一種強(qiáng)有力的促炎因子，可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)IL-1β和IL-6產(chǎn)生。此外，肺泡巨噬細(xì)胞的活化激活中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，中性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展中有極其重要作用；其聚集活化可介導(dǎo)多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞間隙增寬、肺泡上皮和血管內(nèi)皮屏障受損，導(dǎo)致肺水腫及肺換氣功能障礙。文獻(xiàn)報(bào)道[2]，在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性炎癥中，清除中性粒細(xì)胞幾乎可以完全抑制IL-1β的表達(dá)以及TNF-α的產(chǎn)生；并且，中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，可激活產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κB。NF-κB是一種在控制DNA轉(zhuǎn)錄中起重要作用的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)刺激(創(chuàng)傷、脂多糖等)的應(yīng)答[1]。靜息狀態(tài)時(shí)，NF-κB與其抑制蛋白IκB結(jié)合形成復(fù)合體，以無活性的形式存在胞質(zhì)中；當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，NF-κB與IκB解體呈游離狀態(tài)，并暴露與特異序列結(jié)合的核定位點(diǎn)，之后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，通過與特異序列結(jié)合誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB可根據(jù)不同的刺激和細(xì)胞類型激活促炎轉(zhuǎn)錄程序、促進(jìn)靶細(xì)胞合成細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)、黏附分子、趨化因子、免疫受體等，從而參與免疫應(yīng)答；同時(shí)，IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子又可激活促進(jìn)NF-κB的表達(dá)。二者作用相互促進(jìn)、逐級(jí)放大，廣泛參與炎性反應(yīng)的調(diào)控，加重炎癥損傷[4，5]。目前認(rèn)為，抑制NF-κB表達(dá)、降低中性粒細(xì)胞水平可以減輕急性炎癥引起的肺水腫。研究發(fā)現(xiàn)[6]，川芎嗪能顯著降低TNF-α及IL-1β水平，抑制NF-κB的表達(dá)，抑制縮血管物質(zhì)(NO、內(nèi)皮素等)的分泌，并且降低凝血酶活性，進(jìn)而抑制血小板聚集及血栓形成，從而減輕血管內(nèi)皮損傷，改善受損肺血管內(nèi)皮屏障的功能，降低中性粒細(xì)胞外滲及浸潤；同時(shí)具有增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子IL-10的作用，從而減輕肺水腫、改善ALI/ARDS預(yù)后，降低病死率[7]。目前各項(xiàng)研究均顯示，川芎嗪可降低各種炎性介質(zhì)、炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子水平，減輕ALI/ARDS肺部炎癥反應(yīng)，是其防治ALI/ARDS的主要機(jī)制。

2 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長生子(VEGF)水平

VEGF是一種在促進(jìn)血管和淋巴管生成中起主要作用的糖蛋白，屬血小板源性的超基因生長因子家族，大多由血管上皮細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞等合成、釋放。相關(guān)研究表明，VEGF可直接調(diào)節(jié)微小血管對(duì)水和蛋白質(zhì)的通透性,從而導(dǎo)致組織水腫[8]。肺臟許多細(xì)胞都可以釋放VEGF，如Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、激活的T細(xì)胞等。因此，VEGF潛在地影響肺泡上皮和血管內(nèi)皮屏障功能。目前，VEGF被認(rèn)為在ALI/ARDS發(fā)病中有著潛在的關(guān)鍵性作用，但其對(duì)肺組織究竟起保護(hù)作用還是損傷作用還存在爭議。ARDS發(fā)生時(shí)，血清VEGF水平隨著上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受損程度變化而變化[9]。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中的VEGF使得肺泡上皮細(xì)胞免受Caspase依賴性的細(xì)胞凋亡，然而，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF又會(huì)增加ALI病程中的血管內(nèi)皮通透性，促進(jìn)炎性介質(zhì)滲透，從而加重肺損傷[10]。更有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF過度表達(dá)時(shí)會(huì)誘導(dǎo)肺水腫的發(fā)生[11]。Ware等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者以及肺水腫患者肺泡灌洗液中VEGF水平增高，其更有可能與肺泡上皮結(jié)構(gòu)的破壞水平相關(guān)，而不是與肺損傷程度相關(guān)。劉丹等[13]研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪通過降低血漿VEGF水平，提高肺組織VEGF水平，有效減輕肺損傷程度，對(duì)肺組織起到保護(hù)作用。研究推測，VEGF在正常肺組織功能修復(fù)中起著重要作用，主要通過促進(jìn)受損肺組織上皮細(xì)胞再生完成；而當(dāng)肺泡毛細(xì)血管屏障完整性破壞時(shí)，過度的上皮細(xì)胞再生反而破壞肺泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致水腫液通過受損的上皮組織外滲，導(dǎo)致肺損傷發(fā)生發(fā)展[14]。然而，其具體作用機(jī)制還有待相關(guān)研究進(jìn)一步深入闡明。

3 抗氧化

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化及抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致機(jī)體損傷的狀態(tài)。氧化系統(tǒng)中活性氧(ROS)在ALI發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[15]，不僅可直接損傷線粒體及細(xì)胞膜使機(jī)體受損，且大量ROS的產(chǎn)生能激活中性粒細(xì)胞，從而加重炎癥反應(yīng)及肺損傷。因此，抗氧化治療已成為治療ALI的新手段。

3.1 降低ROS ROS包括氫氧自由基,超氧化物陰離子、過氧化氫、單線態(tài)氧，可由激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生[16]。ROS對(duì)機(jī)體的損傷作用較廣泛,其最大的危害就是引發(fā)脂質(zhì)過氧化。一旦引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),就不停地形成新的、更多的自由基,這種擴(kuò)散的自由基反應(yīng)是致傷的主要環(huán)節(jié)。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞均是ROS作用的重要靶細(xì)胞，其受損后屏障功能減弱,對(duì)液體和大分子物質(zhì)的通透性增高,形成通透性肺水腫。因此，抑制ROS分子生成、清除氧自由基，可以減輕肺泡血管屏障的損害，降低其對(duì)炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的通透性。研究發(fā)現(xiàn)[17]，川芎嗪具有抑制ROS產(chǎn)生的作用，故可進(jìn)一步抑制氧化應(yīng)激，有效防止肺微血管內(nèi)皮屏障破壞，對(duì)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生保護(hù)作用，從而減輕肺水腫、改善ALI預(yù)后。

3.2 增加超氧化物歧化酶(SOD) SOD是一種具有清除氧自由基作用的銅蛋白，廣泛存在于幾乎所有生物細(xì)胞中。其催化超氧化物轉(zhuǎn)化為氧氣和過氧化氫，從而保護(hù)暴露于氧氣中的細(xì)胞。SOD也是細(xì)胞對(duì)抗自由基的第一道防線，從而被稱為最重要的抗氧化劑之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[18，19]發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能提高肺損傷大鼠SOD活性，具有抗氧化作用，從而減低炎癥損傷作用，可減輕ALI所致的肺損傷。

4 抑制Rho/ROCK信號(hào)通路

Rho家族蛋白是一組具有鳥苷三磷酸(GTP)酶活性的GTP結(jié)合蛋白，Rho與GTP結(jié)合激活ROCK。ROCK是Rho的下游靶效應(yīng)分子，在人體廣泛表達(dá)，具有ROCK1和ROCK2兩種亞型，其中ROCK1在炎癥細(xì)胞的黏附及聚集中起著重要作用。ROCK信號(hào)通路在肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)中有著極其重要的監(jiān)管作用，參與調(diào)解血管的功能變化(細(xì)胞遷移、收縮、增殖及黏附，基因表達(dá)，囊泡運(yùn)輸及微粒子形成等過程)，介導(dǎo)多種生物學(xué)行為及功能[20]。McGown等[21]建立脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥小鼠模型，發(fā)現(xiàn)抑制ROCK可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)，并降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)，從而使NO生成減少，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮。并且，使用ROCK抑制劑法舒地爾后eNOS水平降低，從而減輕肺血管內(nèi)皮損傷及肺水腫。另有研究發(fā)現(xiàn)，ROCK可被多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)激活，通過介導(dǎo)Na+-H+交換依賴的肌球蛋白輕鏈磷酸化而參與控制細(xì)胞遷移及運(yùn)動(dòng)過程，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能受損[22，23]。ROCK在中性粒細(xì)胞活化表達(dá)中起著重要作用，其激活后明顯增強(qiáng)中性粒細(xì)胞活性，而激活的中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子又可促進(jìn)ROCK活化，使用ROCK抑制劑可減少中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集[20]。因此，抑制ROCK活性成為治療ALI/ARDS的有效靶點(diǎn)。川芎嗪具有抑制ROCK活性的作用，Zhao等[24]在模擬“二次打擊”導(dǎo)致小鼠ALI模型中，發(fā)現(xiàn)川芎嗪通過抑制Rho/ROCK通路，抑制炎癥細(xì)胞遷移、降低血管內(nèi)皮通透性，從而保護(hù)肺血管內(nèi)皮屏障，減輕肺水腫及肺內(nèi)炎癥發(fā)展，對(duì)ALI起到防治作用。

5 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在ALI發(fā)病機(jī)制中有著一定作用。中性粒細(xì)胞凋亡延遲，使炎性介質(zhì)過度表達(dá)，延長炎性反應(yīng)時(shí)間，加重炎癥反應(yīng)。肺泡巨噬細(xì)胞凋亡增加，吞噬能力下降，不能及時(shí)清除壞死及凋亡細(xì)胞，引發(fā)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，加重組織損傷。肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加，致使屏障功能受損，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，通透性增加，蛋白質(zhì)及液體外滲，導(dǎo)致?lián)Q氣功能障礙。因此，調(diào)控肺組織靶細(xì)胞凋亡對(duì)治療ALI有一定的意義。

5.1 抑制Fas/FasL基因表達(dá) Fas/FasL同屬TNF家族，二者組成Fas系統(tǒng)，在細(xì)胞凋亡事件中起著重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，ALI支氣管肺泡灌洗液中的Fas/FasL水平大大增加，且Fas與FasL結(jié)合后，可活化NF-κB，從而使促炎介質(zhì)大量釋放，引發(fā)炎癥反應(yīng)，而促炎因子又可增加支氣管肺泡上皮細(xì)胞對(duì)FasL的敏感性，引起細(xì)胞凋亡[25]。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可通過下調(diào)肺組織中Fas/FasL mRNA表達(dá)從而減少上皮細(xì)胞凋亡，對(duì)上皮屏障起到一定的修復(fù)作用，減輕炎癥反應(yīng)及肺水腫。

5.2 降低Caspase-3水平 Caspase家族在細(xì)胞凋亡中有著中樞性作用，其中Caspase-3是細(xì)胞凋亡過程中最重要的終末剪切酶。其通過對(duì)某些主要蛋白質(zhì)的切割，從而使細(xì)胞失去與環(huán)境的聯(lián)系，進(jìn)而致使細(xì)胞凋亡[27]。川芎嗪通過降低Caspase-3水平及增加Bcl-2表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)肺損傷起到防治作用[4]。

5.3 增加Bcl-2表達(dá) Bcl-2是一種通過線粒體途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡的抗凋亡蛋白。其通過與促凋亡蛋白結(jié)合，抑制促凋亡蛋白寡聚及線粒體外膜透化的發(fā)生從而阻斷線粒體途徑的凋亡，還能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)及氧化應(yīng)激水平等發(fā)揮抗凋亡作用[23，28]。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，川芎嗪通過增加燙傷大鼠ALI中Bcl-2表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)肺組織的作用[18]。

6 其他

川芎嗪具有抑制血管生成、血栓形成及纖維化的作用[29]。有研究表明，在百草枯中毒患者及動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，早期聯(lián)合川芎嗪治療能夠抑制肺纖維化、降低病死率。在胸部放療后患者肺損傷研究中發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對(duì)預(yù)防急性放射性肺炎及放射性肺纖維化有一定作用，且具有較好的安全性[30,31]。

ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病死率高，是臨床中常見的危重癥疾病。然而，目前的抗炎治療手段(皮質(zhì)醇類激素、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、他汀類藥物、ω-3脂肪酸以及改善肺動(dòng)力學(xué)的措施等)均未成功降低該病病死率[1]。研究認(rèn)為，川芎嗪可通過減少中性粒細(xì)胞數(shù)量，抑制其聚集活化；調(diào)節(jié)VEGF水平；抑制氧化應(yīng)激，提高SOD活性從而清除過量的氧自由基；抑制Rho/ROCK信號(hào)通路降低Fas/FasL基因、Caspase-3表達(dá)并增加Bcl-2表達(dá)從而抑制細(xì)胞凋亡，為川芎嗪能夠用于ALI/ARDS的防治提供有力證據(jù)。

[1] Han S, Mallampalli RK. The acute respiratory distress syndrome: from mechanism to translation[J]. Immunol, 2015,194(3):855-860.

[2] Gonzales JN, Lucas R, Verin AD. The acute respiratory distress syndrome mechanisms and perspective therapeutic approaches[J]. Austin J Vasc Med, 2015,2(1): 1009.

[3] Zheng ZX, Peng XM, Xi L, et al. Protective effects of perfluorocarbon combined with ligustrazine against lung ischemia-reperfusion injury in rats[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2016,36(2):250-254.

[4] Rahman A, Fazal F. Blocking NF-κB aninflammatory issue[J]. Proc Am Thorac Soc, 2011,8(6):497-503.

[5] Zhang L, Yue Z. Nuclear factor-κB pathway and acute lung injury in hemorrhagic shock[J]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2014,26(8):599-602.

[6] Lu Y, Zhu M, Chen W, et al. Tetramethylpyrazine improves oxazolong induced colitis by inhibiting the NF-κB pathyway[J]. Clin Invest Med, 2014,37(1):1-9.

[7] Meng QT, Xia ZY, Luo T, et al. Ligustrazine attenuates acute lung injury induced by blunt chest trauma[J]. Saudi Med J, 2012,33(2):139-145.

[8] Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases[J]. J Biochem, 2013,153(1):13-19.

[9] Blondonnet R, Constantin JM, Sapin V, et al. A Pathophysiologic approach to biomarkers in acute respiratory distress syndrome[J]. Dis Markers, 2016,2016:3501373.

[10] Maretta M, Toth S, Jonecova Z, et al. Immunohistochemical expression of MPO,CD163 and VEGF in inflammatory cells in acute respiratory distress syndrome:a case report[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014,7(7):4539-4544 .

[11] Kaner RJ, Ladetto JV, Singh R, et al. Lung overexpression of the vascular endothelial growth factor gene induces pulmonary edema[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2000,22(6):657-664.

[12] Ware LB, Kaner RJ, Crystaletal RG. VEGF levels in the alveolar compartment do not distinguish between ARDS and hydrostatic pulmonary oedama[J]. Eur Respir J, 2005,26(1):101-105.

[13] 劉丹，周發(fā)春.川芎嗪對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠血管內(nèi)皮生長因子水平變化的影響[J].中國生物制品學(xué)雜志,2011,24(2):199-202.

[14] Barratt S, Medford AR, Millar AB. Vascular endothelial growth fator in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]. Respiration, 2014,87(4):329-342.

[15] Di A, Mehta D, Malik A. ROS-activated calcium signaling mechanisms regulating endothelial barrier function[J]. Cell Calcium, 2016,60(3):163-171.

[16] Jaganjac M, Cipak A, Schaur RJ, et al. Pathophysiology of neutrophil-mediated extracellular redox reactions[J]. Front Biosci(Landmark Ed), 2016,1(21):839-855.

[17] Gong X, Ivanov VN, Davidson MM, et al. Tetramethylpyrazine (TMP) protects against sodium arsenite-induced nephrotoxicity by suppressing ROS production, mitochondrial dysfunction, pro-inflammatory signaling pathways and programed cell death[J]. Arch Toxicol, 2015,89(7):1057-1070.

[18] Gao C, Liu Y, Ma L, et al. Effects of Ligustrazine on pulmonary damage in rats following scald injury[J]. Burns, 2012,38(5):743-750.

[19] Polat H, Türk O, Yasar B, et al. The effect of ligustrazin in intestinal ischemia reperfusion injury generated on rats[J]. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg, 2015,21(3):163-167.

[20] Storck EM, Wojciak-Stothard B. Rho GTPases in pulmonary vascular dysfunction[J]. Vascul Pharmacol, 2013,58(3):202-210.

[21] McGown CC, Brown NJ, Hellewell PG, et al. ROCK induced inflammation of the microcirculation during endotoxemia mediated by nitric oxide synthase[J]. Microvasc Res, 2011,81(3):281-288.

[22] Huang Y, Tang Q, Chen R, et al. Sevoflurane prevents lipopolysaccharide-induced barrier dysfunction in human lung microvascular endothelial cells: Rho-mediated alterations of VE-cadherin[J]. Biochem Biophys Res Commun,2015,468(1-2):119-124.

[23] Adderley SP, Zhang XE, Breslin JW. Involvement of the H1 histamine Receptor, p38 MAP Kinase, myosin light chains kinase, and Rho/ROCK in histamine-induced endothelial barrier dysfunction[J]. Microcirculation, 2015,22(4):237-248.

[24] Zhao S, Zhang Y, Chen Q, et al. A modified double-hit induced acute lung injury model in rats and protective effects of tetramethylpyrazine on the injury via Rho/ROCK pathway[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(5):4581-4587.

[25] Tang PS, Mura M, Seth R, et al. Acute lung injury and cell death: how many ways can cells die[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2008,294(4):632-641.

[26] Wang WT, Wang XY, Chen RJ, et al. Effect of ligustrazine on expression of Fas/FasL in pulmonary injury induced by ischemia/reperfusion in rabbits[J]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi, 2007,23(1):87-91.

[27] Juraver-Geslin HA, Durand BC. Early development of the neural plate: new roles for apoptosis and for one of its main effectors caspase-3[J]. Genesis, 2015,53(2):203-224.

[28] He C, Zhu H, Li H, et al. Dissociation of Bcl-2-Beclin1 complex by activated AMPK enhances cardiac autophagy and protects against cardiomyocyte apoptosis in diabetes[J]. Diabetes, 2012,62(4):1270-1281.

[29] Cai X, Chen Z, Pan X, et al. Inhibition of angiogenesis, fibrosis and thrombosis by tetramethylpyrazine: mechanisms contributing to the SDF-1/CXCR4 Axis[J]. PLoS One, 2014,9(2):e88176.

[31] Huang C, Li Y, Fan X, et al. Effects of combination of Salvia and Ligustrazine on TNF-α and TGF-β1in serum and BALF of rats with pulmonary fibrosis[J]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi, 2013,29(7):673-676.

[31] 劉勇,李建彬.川芎嗪對(duì)胸部放射治療后放射性肺損傷的干預(yù)作用研究[J].中藥藥理與臨床,2016,32(1):169-171.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.42.036

R563

A

1002-266X(2016)42-0099-04

2016-06-27)