李　娜，席宏杰

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麻醉對(duì)腫瘤患者免疫功能及術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

李娜，席宏杰*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150086

[摘要]目前，癌癥仍是世界上導(dǎo)致高發(fā)病率及死亡率的主要原因。即使清除原發(fā)病灶，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致死亡的主要原因。腫瘤患者免疫功能低下，麻醉、手術(shù)及疼痛等刺激會(huì)使患者的免疫功能進(jìn)一步受損，對(duì)疾病的恢復(fù)非常不利，故圍術(shù)期免疫功能的保護(hù)對(duì)腫瘤患者非常重要。麻醉可減少手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)，而麻醉本身在一定程度上影響患者的免疫功能，尤其以對(duì)T細(xì)胞及NK細(xì)胞的影響為主。因此，腫瘤患者的麻醉管理可能潛在地影響其長(zhǎng)期預(yù)后。本文就不同麻醉方法及不同麻醉藥物對(duì)腫瘤患者免疫功能及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]麻醉；免疫功能；腫瘤；NK細(xì)胞；復(fù)發(fā)

0引言

研究表明，術(shù)后免疫功能的強(qiáng)弱對(duì)腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)與否乃至生存期長(zhǎng)短有著重要的影響。外科手術(shù)本身會(huì)引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)并不少見(jiàn)，因此，圍術(shù)期的管理對(duì)于腫瘤患者非常重要。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，機(jī)體對(duì)手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)增加癌癥的播散。麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥的作用對(duì)于腫瘤患者免疫功能的影響以及術(shù)后癌癥的復(fù)發(fā)已有諸多研究，即使麻醉劑對(duì)于腫瘤外科學(xué)的應(yīng)用尚未制度化，但不可否認(rèn)這些藥物可影響癌癥患者的預(yù)后。

關(guān)于結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌以及頭頸部腫瘤的研究顯示，NK細(xì)胞減少與術(shù)后發(fā)病率和死亡率增加有相關(guān)性。NK細(xì)胞減少與IL-6、IL-8、PGE-2增加和IL-2、TNF-α減少有關(guān)，可引起T1細(xì)胞的免疫反應(yīng)。術(shù)后免疫抑制與神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，疼痛會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞減少并能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)。因此，癌癥患者的疼痛管理是非常重要的，良好的疼痛管理可減少腫瘤原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移敏感性[1]。本文旨在闡明麻醉及鎮(zhèn)痛方式與免疫功能以及術(shù)后復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。

1麻醉方式的影響

1.1吸入全麻與靜脈全麻的比較在開(kāi)放性的膽囊切除術(shù)中，相比于異氟烷吸入麻醉，應(yīng)用丙泊酚和瑞芬太尼的全靜脈麻醉可在很大程度上抑制手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。手術(shù)及麻醉結(jié)束時(shí)，監(jiān)測(cè)前炎性細(xì)胞因子水平顯示，相比于異氟烷組，TIVA組的TNF-α、IL-6和IL-10水平明顯減低。Kawaraguchi等[2]研究異氟烷對(duì)人體結(jié)腸癌細(xì)胞株凋亡的影響，以證明微囊蛋白-1(Cav-1)對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用。結(jié)果表明，短暫的異氟烷暴露可抑制Cav-1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Deegan等[3]比較了丙泊酚復(fù)合椎旁鎮(zhèn)痛和七氟烷復(fù)合阿片鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)前者可減少促腫瘤因子及基質(zhì)金屬蛋白酶水平，促進(jìn)抗腫瘤因子的聚集；降低術(shù)后IL-1β水平，抑制MMP-3和MMP-9的增加。說(shuō)明丙泊酚復(fù)合椎旁鎮(zhèn)痛可通過(guò)作用于一部分細(xì)胞因子來(lái)影響患者圍術(shù)期抗腫瘤的免疫應(yīng)答，而對(duì)其遠(yuǎn)期影響尚需進(jìn)一步研究。上述調(diào)查研究說(shuō)明，相比于吸入全麻，丙泊酚靜脈全麻更能減輕對(duì)患者的免疫抑制。

1.2硬膜外麻醉與靜脈全麻的比較Zheng等[4]為了解釋不同麻醉方式對(duì)免疫功能及癌癥復(fù)發(fā)的影響，對(duì)荷瘤鼠進(jìn)行研究。將鼠分為3組，進(jìn)行開(kāi)腹手術(shù)，應(yīng)用氯胺酮麻醉組為K組，應(yīng)用丙泊酚麻醉組為P組，應(yīng)用神經(jīng)阻滯組為B組，術(shù)中分別給小鼠注射腫瘤細(xì)胞MADB106，24 h后觀察T淋巴細(xì)胞CD3、CD4和CD8，以及CD4/CD8，NK細(xì)胞CD16a的水平和活性，于3周后觀察肺轉(zhuǎn)移率。結(jié)果顯示，K組和P組的T細(xì)胞、NK細(xì)胞水平及活性明顯下降，肺轉(zhuǎn)移率明顯增加。因此很多研究者開(kāi)始研究神經(jīng)阻滯與全麻相比，是否更能減少癌癥患者的術(shù)后轉(zhuǎn)移。Gupta等[5]隨機(jī)抽取655例直腸癌手術(shù)患者，應(yīng)用硬膜外麻醉作為實(shí)驗(yàn)組，以全麻組作為參照組，比較發(fā)現(xiàn)硬膜外組的癌癥復(fù)發(fā)率明顯低于全麻組，其術(shù)后生存率也明顯高于全麻組。Lin等[6]觀察不同麻醉方法對(duì)卵巢癌術(shù)后長(zhǎng)期生存率的影響，研究顯示，應(yīng)用硬膜外麻醉及鎮(zhèn)痛組的患者3年和5年生存率分別為78%和61%，單純?nèi)閺?fù)合阿片鎮(zhèn)痛生存率則分別為58%和49%，說(shuō)明硬膜外組可以減少卵巢癌患者術(shù)后3～5年內(nèi)的死亡率。硬膜外麻醉下的根治性前列腺切除術(shù)，大大降低了癌癥患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外麻醉組術(shù)后復(fù)發(fā)率比全麻組低57%。然而，Tsui等[7]對(duì)單純EA以及GA復(fù)合EA下的前列腺癌根治術(shù)患者進(jìn)行5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組的無(wú)病生存率無(wú)顯著差異，說(shuō)明麻醉方式對(duì)患者免疫功能的影響可能只為一過(guò)性。

綜上，相比于全麻，硬膜外麻醉在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人直腸癌及卵巢癌術(shù)中的應(yīng)用更能減少術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而在前列腺癌根治術(shù)后的效果尚存爭(zhēng)議。因此，為了證明硬膜外麻醉可減少癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步進(jìn)行多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)是很有必要的。

2術(shù)后鎮(zhèn)痛方式對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

Deegan等[8]取術(shù)中不同鎮(zhèn)痛方式下的患者血清，處理雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞，觀察不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的影響，旨在證明區(qū)域鎮(zhèn)痛可減弱手術(shù)刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)及圍術(shù)期免疫抑制，并著重強(qiáng)調(diào)區(qū)域阻滯如何抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和播散?；颊叻譃楸捶訌?fù)合椎旁鎮(zhèn)痛組和七氟烷復(fù)合阿片鎮(zhèn)痛組。相比于靜脈阿片鎮(zhèn)痛組，椎旁鎮(zhèn)痛組可抑制MDA-MB-231、ER陰性的細(xì)胞增殖，但不能抑制其轉(zhuǎn)移。由此說(shuō)明，不同鎮(zhèn)痛方法可通過(guò)改變血漿環(huán)境的方式來(lái)影響癌細(xì)胞凋亡。Gottschalk等[9]欲證明硬膜外鎮(zhèn)痛與結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系，共隨訪2000-2007年的669例結(jié)腸癌患者，發(fā)現(xiàn)兩者之間并無(wú)明顯聯(lián)系，盡管硬膜外鎮(zhèn)痛可減輕老年患者的復(fù)發(fā)，但并不影響年輕患者。這項(xiàng)研究結(jié)果與Deegan和Curatolo的研究結(jié)果并不相同，區(qū)域鎮(zhèn)痛與癌癥復(fù)發(fā)的聯(lián)系是否與癌癥的類(lèi)型與部位有關(guān)，還需更多的研究來(lái)證明。Myles等[10]選取了包括澳大利亞、新西蘭以及亞洲國(guó)家在內(nèi)的20所醫(yī)院里503例腹部腫瘤切除術(shù)后的患者，對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。結(jié)果顯示，應(yīng)用全身麻醉不復(fù)合術(shù)后椎旁鎮(zhèn)痛組的平均復(fù)發(fā)時(shí)間是2.8年，而術(shù)后應(yīng)用硬膜外鎮(zhèn)痛組的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為2.6年，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Forget等[11]對(duì)1 111例接受前列腺癌根治術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)中靜脈注射舒芬太尼鎮(zhèn)痛可增加患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而硬膜外麻醉復(fù)合椎旁阿片鎮(zhèn)痛對(duì)此并無(wú)明顯影響。

綜上所述，椎旁鎮(zhèn)痛對(duì)腫瘤患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的研究尚未明確，其是否與腫瘤發(fā)生的部位、麻醉藥及鎮(zhèn)痛藥的選擇以及鎮(zhèn)痛藥量的控制有關(guān)，還需要更多的研究來(lái)支持。

3麻醉藥的影響

3.1揮發(fā)性吸入麻醉藥已有實(shí)驗(yàn)表明，揮發(fā)性吸入麻醉藥可影響腫瘤患者的免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移，而其最可能的機(jī)制是減弱NK細(xì)胞活性、干擾淋巴細(xì)胞抗原活性、誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的凋亡。已有研究者通過(guò)很多方式減弱NK細(xì)胞以及類(lèi)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，如改變細(xì)胞因子的釋放[12]。近年研究顯示，揮發(fā)性吸入麻醉藥可上調(diào)癌細(xì)胞內(nèi)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)數(shù)量，HIF-1α可增加血管形成并提示不良預(yù)后。而揮發(fā)性吸入麻醉藥也有其積極的作用，有體外研究證明，人類(lèi)經(jīng)過(guò)七氟烷和地氟烷預(yù)處理的中性粒細(xì)胞可抑制MMP-9的釋放，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[13]。因此，揮發(fā)性吸入麻醉藥對(duì)免疫功能的影響是雙面的。

3.2丙泊酚輔助T淋巴細(xì)胞的激活是圍術(shù)期抗感染和抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。Ren等[14]選擇非小細(xì)胞肺癌肺葉切除術(shù)患者為樣本，測(cè)得丙泊酚組的CD4+、CD28+、INF-γ和IL-4的表達(dá)較異氟烷組更多，表明丙泊酚能刺激圍術(shù)期的輔助T細(xì)胞的激活和變異。與吸入麻醉藥不同，丙泊酚可能不抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但可抑制癌細(xì)胞的入侵能力,因?yàn)楸捶涌杉せ頝K細(xì)胞并減少單核細(xì)胞內(nèi)COX-2和腫瘤細(xì)胞PGE2的形成，但丙泊酚的抗腫瘤作用是否與此有關(guān)仍不明確。

3.3氯胺酮氯胺酮是唯一具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥，常用于小兒麻醉。體外實(shí)驗(yàn)表明，老鼠應(yīng)用氯胺酮(10 mg/kg)后，對(duì)NK細(xì)胞毒性有明顯的抑制作用。氯胺酮可減少促炎性細(xì)胞因子、IL-6及TNF-α的產(chǎn)生，并能抑制術(shù)后NK細(xì)胞的毒性。老鼠的乳腺癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C明氯胺酮、硫噴妥鈉以及吸入麻醉藥均可抑制NK細(xì)胞的活性，增加腫瘤患者術(shù)后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[15]。

3.4咪達(dá)唑侖IL-8是介導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附和遷移的趨化因子，是人體免疫系統(tǒng)一道重要的防線。王清兵等[15]研究發(fā)現(xiàn)，不同誘導(dǎo)劑量的咪達(dá)唑侖對(duì)肺癌患者術(shù)后免疫功能的影響不同，其安全范圍內(nèi)的應(yīng)用劑量越大，炎癥反應(yīng)因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8下降越明顯。由此可知，咪達(dá)唑侖用于麻醉誘導(dǎo)能減少應(yīng)激時(shí)機(jī)體的免疫系統(tǒng)改變，且其效果在一定藥物總量范圍內(nèi)隨藥量增加而增強(qiáng)。

4鎮(zhèn)痛藥對(duì)腫瘤患者免疫功能的影響

4.1阿片類(lèi)藥物目前很多學(xué)者在研究圍術(shù)期應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥對(duì)癌癥患者術(shù)后的遠(yuǎn)程療效是否有意義。良好的疼痛管理對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)非常關(guān)鍵，可防止由免疫監(jiān)督的缺乏導(dǎo)致的腫瘤播散，也可減少外科手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)。因此，闡明阿片類(lèi)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞的影響，以及是否局域鎮(zhèn)痛比阿片鎮(zhèn)痛更能降低癌癥復(fù)發(fā)率是很有必要的。阿片類(lèi)藥物可同時(shí)抑制細(xì)胞免疫及體液免疫。然而，并非所有阿片類(lèi)藥物對(duì)免疫功能的抑制程度都相同。研究顯示，嗎啡可以通過(guò)直接刺激動(dòng)物的MOR來(lái)減少巨噬細(xì)胞的toll樣細(xì)胞受體TLR的表達(dá)。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究中，嗎啡可促進(jìn)血管生成和乳腺癌細(xì)胞的增殖，在鼠的模型中，發(fā)現(xiàn)重復(fù)的嗎啡應(yīng)用可減少腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的組織破壞。這說(shuō)明圍術(shù)期鎮(zhèn)痛在抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程中有著重要的作用[16]。MOR(μ阿片受體)拮抗劑可影響癌癥復(fù)發(fā)，NET1基因可促進(jìn)腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。乳腺癌細(xì)胞可產(chǎn)生MOR和嗎啡，不僅增加癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，還可誘導(dǎo)高水平NET1基因的產(chǎn)生，從而促進(jìn)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。大劑量的阿片類(lèi)藥物可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，而小劑量可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。嗎啡在NO介導(dǎo)的特定環(huán)境下，可抑制促腫瘤的MMP-2和MMP-9的產(chǎn)生。有報(bào)道，在乳腺癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)的條件下，嗎啡可降低MMP-9的表達(dá)，增加MMP抑制因子TIMP-1的生成，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)移[17]。Looney等[18]比較全麻復(fù)合椎旁鎮(zhèn)痛及全麻復(fù)合阿片鎮(zhèn)痛下的乳腺癌切除術(shù)，測(cè)得椎旁鎮(zhèn)痛組的術(shù)后血管生成因子的血漿濃度減低，在很大程度上降低了乳腺癌患者的術(shù)后轉(zhuǎn)移率。其考慮了以下血管生成因子：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PGF)以及纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)。研究發(fā)現(xiàn)，相比于第2組，第1組在給予椎旁鎮(zhèn)痛2 h后的血清VEGF-C和TGF-β水平明顯下降。因此得出結(jié)論，椎旁鎮(zhèn)痛可影響乳腺癌患者血中促血管生成因子濃度，從而減少其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。腦β-內(nèi)啡肽是影響生理應(yīng)激反應(yīng)的內(nèi)源性阿片類(lèi)藥物。內(nèi)源性腦β-內(nèi)啡肽的增加可使NK細(xì)胞毒性和抗炎細(xì)胞因子增多，并減少促炎因子，這種抗腫瘤性能可能與應(yīng)激反應(yīng)減少有關(guān)。因此，腦β-內(nèi)啡肽曾被認(rèn)為是有潛力的腫瘤治療方案[19]。

4.2NSAIDs與免疫功能NSAIDs有強(qiáng)大的潛在抗腫瘤作用，可抑制PGE2的生成，進(jìn)一步抑制COX-2的作用，從而直接影響癌細(xì)胞的突變、增殖和存活,甚至可以增強(qiáng)細(xì)胞免疫中NK細(xì)胞及CTCs的細(xì)胞毒性。前列腺素通過(guò)抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞，下調(diào)抗腫瘤因子TNF-α和INF-γ、IL-4和IL-6，直接影響免疫功能。研究表明，COX-2和PGE2在一系列上皮起源的癌癥(包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、宮頸癌和卵巢癌)中出現(xiàn)過(guò)多表達(dá)，因此，我們有望應(yīng)用COX抑制劑來(lái)抑制PG的合成，以減緩腫瘤的進(jìn)展。流行病學(xué)調(diào)查顯示，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用COX抑制劑可降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。每天應(yīng)用選擇性COX抑制劑塞來(lái)昔布，可使患結(jié)直腸癌的幾率減少69%[20]。

5結(jié)論

綜上所述，絕大多數(shù)吸入麻醉藥，氯胺酮、咪達(dá)唑侖等靜脈麻醉藥以及阿片類(lèi)藥物均在一定程度上減弱腫瘤患者的免疫功能，丙泊酚有一定的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。阿片類(lèi)藥物的作用具有雙重性，術(shù)后適宜的鎮(zhèn)痛可降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其鎮(zhèn)痛作用明顯，但仍有一些不良反應(yīng)未被完全闡明，尤其在免疫應(yīng)答方面。但在排除阿片藥物對(duì)免疫功能及腫瘤生長(zhǎng)的消極影響下，其良好的鎮(zhèn)痛作用，以及減少內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)釋放的功能，值得進(jìn)一步研究。不同麻醉、鎮(zhèn)痛方法的選擇對(duì)不同腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及長(zhǎng)期生存率均有不同的影響。局麻更能保護(hù)NK細(xì)胞的功能，與全麻聯(lián)合應(yīng)用，可減少全麻藥的用量，同時(shí)在一定程度上減輕免疫抑制；硬膜外麻醉加鎮(zhèn)痛，可減少癌癥的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)患者不同器官部位的不同類(lèi)型的腫瘤，選擇適宜的麻醉方法尤為重要。

本文總結(jié)了麻醉對(duì)腫瘤細(xì)胞及免疫系統(tǒng)的影響，為選擇合適的麻醉技術(shù)來(lái)提高癌癥患者的長(zhǎng)期預(yù)后提供借鑒。然而麻醉劑在腫癌的發(fā)展機(jī)制中尚未完全明確，仍需更多深入的研究來(lái)證明。

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Effects of anesthesia on the immune function and recurrence after surgery in patients with tumor

LI Na,XI Hong-jie*

(Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

[Abstract]At present,cancer is still the key cause leading to high morbidity and mortality in the world.Even if the primary lesion has been cleared,its recurrence and metastasis is still the leading cause of death.The immune function of patients with tumor is low,and anesthesia,surgery and pain stimulation will cause further damage to the patient′s immune function,which is a disadvantage in the recovery of the patients,so the perioperative protection of immune function of tumor patients will be very important.Anesthesia can reduce the stress reaction caused by surgery,and anesthesia itself affects the patient′s immune function to a certain extent,especially T cells and NK cells.Therefore,the management of anesthesia could potentially influence the long-term outcome of the patients with tumor.The retrospective review summarizes the effect of different anesthetic techniques and anesthetics on the immune function and the postoperative recurrence and metastasis of patients with tumor.

Key words：Anesthesia;Immune function;Tumor;NK cell;Recurrence

收稿日期：2015-09-27

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606035