夏維木(綜述)，劉定益(審校)

(1.中國(guó)人民解放軍第一八四醫(yī)院泌尿外科,江西 鷹潭335000; 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科，上海200025)

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納米顆粒在癌癥顯像中的應(yīng)用進(jìn)展

夏維木1(綜述)，劉定益2(審校)

(1.中國(guó)人民解放軍第一八四醫(yī)院泌尿外科,江西 鷹潭335000; 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科，上海200025)

摘要：當(dāng)前用淋巴結(jié)大小及形態(tài)橫截面掃描這種方法作為鑒別因素診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性疾病不夠精確。PET(Positron emission,tomography,PET)雖然克服了部分因素的影響，但對(duì)于探測(cè)小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)仍然受到空間分辨率的限制。這些原因促進(jìn)了親淋巴性造影劑的發(fā)展。Ferumoxtran-10是一種由超順磁氧化鐵組成的親淋巴性造影劑，是屬于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)靶向的納米顆粒。靜脈注射Ferumoxtran-10后，F(xiàn)erumoxtran-10被巨噬細(xì)胞吞噬而聚積在淋巴結(jié)內(nèi)，但如果有腫瘤轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致淋巴結(jié)內(nèi)淋巴流或淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的紊亂引起淋巴結(jié)內(nèi)納米顆粒聚積模式變化，這種變化可被MRI(Magnetic Resonance imaging,MRI)探測(cè)。在MRI加權(quán)圖像中顯示的良性淋巴結(jié)信號(hào)密度下降、變暗，而在惡性浸潤(rùn)的區(qū)域由于缺乏納米顆粒的吸收而導(dǎo)致信號(hào)密度增強(qiáng)。統(tǒng)計(jì)分析顯示，用Ferumoxtran-10增強(qiáng)，對(duì)于顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)敏感性達(dá)88%，特異性達(dá)96%。Ferumoxtran-10增強(qiáng)比無Ferumoxtran-10增強(qiáng)明顯提高了診斷的精確性，特別是對(duì)探測(cè)腹部和盆腔惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感性和特異性作用明顯。

關(guān)鍵詞：超順磁氧化鐵顆粒； 淋巴結(jié)； 親淋巴造影劑； 納米； 分期

腫瘤分期、治療選擇和患者預(yù)后取決于惡性腫瘤局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與否，對(duì)于一個(gè)新診斷的腫瘤患者來說，這些信息是很重要的。當(dāng)前為了對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期，只有用外科操作和影像技術(shù)獲取這些關(guān)鍵信息用于分期。當(dāng)影像學(xué)檢查未能對(duì)惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作出判斷時(shí)，通常在行腫瘤切除術(shù)時(shí)術(shù)中探查取得淋巴結(jié)標(biāo)本行病理檢查，這種外科手術(shù)性淋巴結(jié)切除分期和組織學(xué)檢查是各種惡性腫瘤特別是前列腺癌分期的金標(biāo)準(zhǔn)。橫截面掃描是評(píng)價(jià)各種原發(fā)惡性腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部情況以及區(qū)域淋巴結(jié)侵犯情況的主要方法。通過CT(Comprter tomography,CT)和MRI評(píng)價(jià)淋巴結(jié)的主要標(biāo)準(zhǔn)是基于淋巴結(jié)直徑大小，輔以淋巴結(jié)形態(tài)、信號(hào)密度變化和造影劑增強(qiáng)的動(dòng)態(tài)變化這些參數(shù)。有報(bào)道[1-3]CT用淋巴結(jié)直徑大小的標(biāo)準(zhǔn)來對(duì)腫瘤進(jìn)行臨床分期其精確性為63%～75%，而MRI為68%～69%。僅僅依據(jù)淋巴結(jié)直徑大小來評(píng)價(jià)區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，MRI與CT相比其精確性相當(dāng)或稍弱[4-5]。用淋巴結(jié)直徑的大小作評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)常常忽視了淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移或部分轉(zhuǎn)移的情況，降低了這種方法的敏感性，而淋巴結(jié)的良性炎癥或感染導(dǎo)致的淋巴結(jié)增大特征又會(huì)降低這種方法的特異性。

有報(bào)道[6-7]指出，淋巴結(jié)直徑大小參數(shù)不是一個(gè)評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo)，有必要加入淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)變化的因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，正常淋巴結(jié)是近圓形，當(dāng)受到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，會(huì)降低淋巴結(jié)的長(zhǎng)短軸比率，以致出現(xiàn)淋巴結(jié)皮質(zhì)偏心性肥大。加入淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)變化的因素進(jìn)行評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可能會(huì)造成一些正常大小或較小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)被忽視或遺漏[8]。亦有一些研究加入淋巴結(jié)邊緣和信號(hào)密度因素來進(jìn)行評(píng)價(jià)，有學(xué)者[9-11]發(fā)現(xiàn)在直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)，MRI檢查中T2加權(quán)快速自旋回波時(shí)，淋巴結(jié)的邊緣及信號(hào)密度特征有利于鑒別出惡性腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。然而，一般來說，淋巴結(jié)邊緣和信號(hào)密度同質(zhì)性特征只對(duì)較大的淋巴結(jié)(直徑大于5 mm)易于評(píng)價(jià)。有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)單用釓增強(qiáng)MRI無效時(shí)，可動(dòng)態(tài)觀察釓增強(qiáng)MRI鑒別良惡性轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，這種方法是服用釓螯合劑丸后，觀察淋巴結(jié)內(nèi)增強(qiáng)劑的生理和動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)的淋巴結(jié)與無腫瘤浸潤(rùn)的淋巴結(jié)服用釓螯合劑丸后，淋巴結(jié)內(nèi)增強(qiáng)的動(dòng)態(tài)變化明顯不同，但要取得一些可重復(fù)性的評(píng)價(jià)參數(shù)很困難。PET對(duì)診斷治療后腫瘤的復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)分期有一定的作用[14-16]，使用18F-FDG PET掃描可以明顯地改善一些惡性腫瘤的放射診斷分期作用，包括非小細(xì)胞肺癌[1]，然而，對(duì)其他腫瘤如前列腺癌，18F-FDG(Fluoro-2-deoxyglucose,FDG) PET掃描則特別遭到質(zhì)疑[17]，因?yàn)?8F-FDG并非選擇性腫瘤細(xì)胞示蹤劑，而是依據(jù)腫瘤細(xì)胞糖代謝活率情況起作用，炎癥及感染性疾病時(shí)，巨噬細(xì)胞能增加對(duì)18F-FDG的吸收，因此，當(dāng)淋巴結(jié)直徑小于1 cm、淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移、分化較好的腫瘤及靠近原發(fā)腫瘤時(shí)，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果[18]。總之，PET的影像分辨率相對(duì)較低，與CT結(jié)合形成PET-CT可提高分期的精確性[19-20]。

1親淋巴造影劑納米增強(qiáng)MRI(Lymphotrophic nanoparticle enhanced MR imaging，LNMRI)

為了使腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的特征易于被發(fā)現(xiàn),有必要尋找更為組織特異、敏感性和特異性強(qiáng)的影像技術(shù)。Ferumoxtran-10是一種網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)靶向的MRI造影劑，由超順磁氧化鐵顆粒(Ultrasmall superparamagnetic iron oxide particle,USPIO)組成。正常淋巴結(jié)為了維持正常的結(jié)構(gòu)和功能，巨噬細(xì)胞吸收大量的Ferumoxtran-10，由于氧化鐵的作用，F(xiàn)erumoxtran-10的生理性吸收縮短了T2和T2加權(quán)時(shí)間，引起信號(hào)密度明顯下降及淋巴結(jié)變暗；惡性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)淋巴結(jié)后，腫瘤細(xì)胞取代了巨噬細(xì)胞及改變了淋巴結(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，因些，在使用Ferumoxtran-10造影劑后，當(dāng)淋巴結(jié)部分或微轉(zhuǎn)移時(shí)淋巴結(jié)會(huì)減少或缺乏對(duì)Ferumoxtran-10的吸收，表現(xiàn)為信號(hào)密度增高或異質(zhì)性信號(hào)密度，因此，F(xiàn)erumoxtran-10可以作為一種MRI陰性造影劑[20-21]。

1.1LNMRI實(shí)施方法

標(biāo)準(zhǔn)的LNMRI實(shí)施方案是間隔24～36 h進(jìn)行2次MRI掃描，未使用造影劑之前的首次MRI掃描用于評(píng)價(jià)局部淋巴結(jié)的情況，在對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)作出評(píng)價(jià)之前，必須首先行橫截面掃描對(duì)淋巴結(jié)與周圍結(jié)構(gòu)進(jìn)行區(qū)分鑒別，如：血管、精囊、乙狀結(jié)腸憩室、盆腔血腫等，這樣在使用Ferumoxtran-10進(jìn)行增強(qiáng)后有助于區(qū)分良惡性淋巴結(jié)，這種時(shí)間上的延遲對(duì)于納米顆粒進(jìn)入到良性淋巴結(jié)是必要的，基于惡性淋巴結(jié)由于缺乏氧化鐵顆粒的吸收，這樣為良惡性淋巴結(jié)提供了功能上的鑒別，這種方法可能影響到患者的依從性及成本開支，然而，Harisinghani等[19]發(fā)現(xiàn)對(duì)一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的閱片者來說，二次MRI掃描與僅使用Ferumoxtran-10進(jìn)行增強(qiáng)掃描在診斷精確性方面無明顯差異。有人建議LNMRI包括；T1加權(quán)、T2加權(quán)和T2﹡加權(quán)掃描，T1加權(quán)成像空間分辨率高，對(duì)鑒別區(qū)分淋巴結(jié)與增強(qiáng)的血管影像有價(jià)值， T1加權(quán)和T2加權(quán)成像可提供一個(gè)清晰的解剖圖像，T2﹡加權(quán)梯度回波系列成像可以顯示含有Ferumoxtran-10造影劑的暗淋巴結(jié)及正常淋巴結(jié)的造影效果圖像，一系列USPIO增強(qiáng)的MRI圖像就可以區(qū)分惡性和非惡性的淋巴結(jié)[22]。這種方法對(duì)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否惡性也有一些缺陷，帶有一定的主觀性錯(cuò)誤，Lahaye等[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的閱片者來說，最精確的可操作的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)USPIO增強(qiáng)后的MRI圖像中惡性淋巴結(jié)內(nèi)白區(qū)(高信號(hào)密度)的百分率評(píng)估，估測(cè)淋巴結(jié)內(nèi)白區(qū)面積大于30%則高度懷疑淋巴結(jié)惡性，敏感性為93%，特異性為96%，白區(qū)面積越大，淋巴結(jié)惡性可能性越大，高信號(hào)密度或白區(qū)是由于惡性淋巴結(jié)內(nèi)USPIO吸收少或無吸收導(dǎo)致。某些良性情況由于缺乏巨噬細(xì)胞，如：局部纖維化、肉芽腫性疾病或脂肪竇圖像也表現(xiàn)為白區(qū)，類似惡性淋巴結(jié)，通常這種白區(qū)占30%或更少[23]。

1.2診斷的精確性

對(duì)各種原發(fā)性惡性腫瘤來說，LNMRI被認(rèn)為是診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度精確的方法。近期薈萃分析報(bào)告[24-29]指出，19項(xiàng)前瞻性研究中，比較MRI(伴或不伴使用Ferumoxtran-10增強(qiáng)劑)與組織學(xué)診斷，作者認(rèn)為，F(xiàn)erumoxtran-10增強(qiáng)掃描比不增強(qiáng)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷有更高的精確性。統(tǒng)計(jì)分析顯示Ferumoxtran-10增強(qiáng)掃描總的敏感性達(dá)88%，特異性達(dá)96%，LNMRI的精確性取決于淋巴結(jié)部位和大小，通過部位分析顯示，F(xiàn)erumoxtran-10增強(qiáng)掃描對(duì)于探測(cè)腹部和盆腔淋巴結(jié)敏感性和特異性高，其中最精確的是前列腺癌;Harisinghani等[19]報(bào)道對(duì)前列腺癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性達(dá)100%，特異性達(dá)95.7%。有報(bào)道[20]指出，71.4%經(jīng)組織病理診斷的惡性淋巴結(jié)不符合傳統(tǒng)的影像學(xué)惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)分析還表明，F(xiàn)erumoxtran-10增強(qiáng)掃描對(duì)頭頸部淋巴結(jié)比胸部淋巴結(jié)的敏感性和特異性要高，亦有研究認(rèn)為，F(xiàn)erumoxtran-10增強(qiáng)掃描對(duì)乳腺癌液窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性低。比較使用造影劑前后的掃描結(jié)果，對(duì)于直徑大于6 mm的淋巴結(jié)，根據(jù)T2加權(quán)MRI成像信號(hào)密度變化進(jìn)行評(píng)價(jià)，精確性為87%(敏感性為81%，特異性為92%)，對(duì)單獨(dú)使用造影劑后的MRI掃描結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，精確性僅為75%(敏感性為56%，特異性為96%)。通過淋巴結(jié)直徑大小進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究[20]發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)直徑位于5～10 mm，敏感性為96%，特異性為99%，直徑小于5 mm的淋巴結(jié)，其敏感性和特異性分別降低至41%和98%，然而，所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，使用Ferumoxtran-10增強(qiáng)MRI掃描的敏感性和特異性均高于不使用Ferumoxtran-10增強(qiáng)MRI掃描者[24]。

1.3臨床安全性

Ferumoxtran-10有良好的耐受性和安全性，但是， 如對(duì)Ferumoxtran-10或其中任何成分過敏者則禁忌使用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到Ferumoxtran-10對(duì)動(dòng)物有毒性和致畸作用，因此，對(duì)于妊娠和哺乳者禁用；Ferumoxtran-10有潛在的過敏反應(yīng)或輸液樣反應(yīng)，使用后60 min內(nèi)要密切觀察，有過敏史，特別碘過敏者要密切觀察。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)Ferumoxtran-10最常見的不良反應(yīng)是輕度腰背痛(發(fā)生率小于4%)[24]，此外，F(xiàn)erumoxtran-10含有鐵元素，對(duì)于口服或胃腸外補(bǔ)充鐵劑的患者，其劑量要適當(dāng)調(diào)節(jié)。

1.4限制和挑戰(zhàn)

MRI的空間分辨率有限，假陰性結(jié)果可能是由于微小轉(zhuǎn)移，低于當(dāng)前MRI掃描識(shí)別的閾值。LNMRI的假陽性結(jié)果是由于反應(yīng)性增生(局部淋巴結(jié)纖維化、肉芽腫性疾病)、治療后變化、淋巴結(jié)內(nèi)脂肪過多或淋巴結(jié)脂肪竇隆起及Ferumoxtran-10劑量不足所致，所有這些因素均會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)對(duì)納米顆粒吸收減少，以致于使用Ferumoxtran-10增強(qiáng)掃描后淋巴結(jié)信號(hào)密度增強(qiáng)。加強(qiáng)閱片者訓(xùn)練對(duì)提高診斷的精確性亦有幫助。

2結(jié)語

當(dāng)前還沒有一種理想的影像學(xué)方法或技術(shù)來診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相比CT和PET，MRI是最好的軟組織病變鑒別手段，F(xiàn)erumoxtran-10增強(qiáng)掃描提供了一種高精確性診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法，特別是對(duì)于腹部和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感性和特異性高于未用Ferumoxtran-10增強(qiáng)掃描，為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷提供了解剖和功能性定位[24]。通過LNMRI，對(duì)淋巴結(jié)狀態(tài)可以作出評(píng)價(jià)，并根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)提前作出治療計(jì)劃，有助于幫助醫(yī)生確定對(duì)于一些原發(fā)性腫瘤患者作出是進(jìn)行系統(tǒng)性治療還是只需要進(jìn)行局部治療的選擇。

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(責(zé)任編輯：劉大仁)

Progress of Nanoparticle Use in Cancer Imaging

XIA Wei-mu1,LIU Ding-yi2

(1.DepartmentofUrology,the184thHospitalofPeople’sLiberationArmy,Yingtan335000,China; 2.DepartmentofUrology,ShanghaiJiaotongUniversityAffrciatedRuijinHospital,Shanghai200025,China)

ABSTRACT：Current cross-sectional imaging modalities are inaccurate in characterizing nodal metastatic disease because of their use of size and/or morphology as differentiating factors.PET has overcome some of these limitations but it is constrained by its special resolution particularly for detecting small nodal metastases.These challenges have led to the development of lymphotropic contrast agents.Ferumoxtran-10 is one such MRI lymphotropic contrast agent that consists of ultrasmall superparamagnetic iron-oxide based nanoparticles targeted at the reticuloendothelial system.After intravenous administration ferumoxtran-10 is phagocytosed by macrophages which then accumulate within benign lymph nodes .Disturbances in lymph flow or in nodal architecture caused by metastases lead to abnormal patterns of accumulation of the particles,which are detectable by MRI.On postcontrast T2-and T2-weighted MR benign lymph nodes show a drop in signal intensity and homogenous darkening whereas areas of malignant infiltration show lack of nanoparticle uptake and remain signal-intense.Summary ROC curve analysis for per-lymph-node data showed an overall sensitivity of 88% and overall specificity of 96% for ferumoxtran-10-enhanced MRI.Ferumoxtran-10-enhanced MRI offers higher diagnostic precision than unenhanced MRI and is sensitive and specific for the detection of lymph-node metastases,especially in malignant diseases of the abdomen and pelvis.

KEY WORDS：saperparamagnetic iron oxide partides; Lymph node; Lvmpnotoptc contlast agent; nato; staging

收稿日期：2015-03-08

基金項(xiàng)目：南京軍區(qū)醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目(07M058)

作者簡(jiǎn)介：夏維木(1963—)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事泌尿系腫瘤結(jié)石的研究。

中圖分類號(hào)：R730.49

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-8194(2016)01-0081-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.031