張　娜

(天津市中心婦產科醫(yī)院婦瘤科，天津 300052)

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子宮內膜異位癥的病因學研究進展

張娜

(天津市中心婦產科醫(yī)院婦瘤科，天津 300052)

關鍵詞：子宮內膜異位癥； 病因； 病因學說

子宮內膜異位癥是指具有功能的子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮體以外的部位[1]，是一種常見的良性婦科疾病，其某些生物學行為卻與惡性腫瘤類似，尤其是組織侵襲、局部播散、遠處轉移和復發(fā)的能力[2]。子宮內膜異位癥發(fā)病率為5%～15%，其發(fā)病機制至今尚未明確，一直是婦科學的研究熱點[3-4]。子宮內膜異位癥主要臨床表現為痛經、經量增多及不孕，且治療后2年復發(fā)率為21.5%，5年復發(fā)率為40%～50%[5]。近年來，子宮內膜異位癥發(fā)病呈上升趨勢，在不孕婦女中發(fā)病率為30%～50%[6]。因此，對子宮內膜異位癥病因學的研究，可以為子宮內膜異位癥的診治提供依據。本文就子宮內膜異位癥的病因學研究進展作一綜述。

1子宮內膜異位癥的病因

近年來，對子宮內膜異位癥的發(fā)病病因正在深入研究，并提出了許多種觀點或理論，都具有一定的說服力和實際價值。Sampson種植學說(經血逆流種植學說)，即脫落的子宮內膜組織(腺上皮和間質)可隨經血倒流，經輸卵管進入腹腔，種植在卵巢和盆腹腔臟器，為廣大學者所認同。郎景和[7]提出的“在位內膜決定論”給 Sampson“經血逆流種植學說”做了補充，在一定程度上解釋了為什么大部分人存在經血逆流，而只有少部分人發(fā)生子宮內膜異位癥。余靜等[8]研究認為，子宮內膜異位癥是一種病因不明的疾病，是在免疫、內分泌、遺傳及內、外環(huán)境等多因素綜合作用下發(fā)生發(fā)展的。因此，從組織、細胞、分子生物學及基因等多個方面進行了不同程度的研究，遺傳基因學說、免疫異常學說、血管形成學說和干細胞學說越來越受到研究者的重視。

2子宮內膜異位癥的病因學說

2.1子宮內膜種植學說

子宮內膜種植學說將子宮內膜種植主要分為兩大類：自體功能性和人為損傷性。子宮內膜異位癥是內膜碎片隨經血逆流，通過輸卵管進入盆腔而種植于卵巢和鄰近的盆腔、腹膜表面，繼而不斷生長，形成病灶，并隨著月經周期反復出血而形成內膜異位囊腫，這屬于自體功能性的子宮內膜種植。人為損傷性的子宮內膜種植是指經過血管、淋巴、或直接蔓延、或通過醫(yī)源性手術種植而形成異位病灶，并隨著月經周期反復出血而形成內膜異位囊腫。當人工流產、引產、分娩、手術及上環(huán)等婦科操作時，位于宮頸、陰道、手術切口及外陰等處的局部組織損傷可引起子宮內膜異位。Masuda等[9]為了驗證人為損傷性的子宮內膜種植，在有缺陷小鼠的腎包膜下注射子宮內膜細胞，再給小鼠注射一定量的雌激素，小鼠在10周后，就出現了子宮內膜異位癥的典型病灶。雖然這一學說得到了大量支持，但對實際中的諸多現象不能做出有效解釋，如絕大多數婦女月經來潮時都會出現有經血逆流至腹腔現象，但只有少部分婦女發(fā)生子宮內膜異位癥。對于以上各現象，子宮內膜種植學說均不能進行合理解釋，這說明子宮內膜種植學說在某些方面還有待于進一步完善和改進。為此，我國郎景和[1，7]做了進一步完善，研究顯示，異位的子宮內膜要得以生存、生長并形成病變及引發(fā)癥狀，必須通過黏附、侵襲和血管生成三步曲才能完成，而逆流的經血能否在“異位”形成病灶，在位內膜是決定因素。經血逆流只是子宮內膜異位癥的發(fā)病原因，但不是充分條件，能否患病還是取決于子宮內膜的特性，這就是子宮內膜異位癥的“在位內膜決定論”。

2.2體腔上皮化生學說

19世紀著名的病理學家Meyer等首次提出由胚胎期體腔上皮分化來的卵巢表面上皮、盆腔腹膜具有高度分化潛力。炎癥或卵巢分泌激素的持續(xù)刺激可使卵巢表面上皮、盆腔腹膜激活并演化為子宮內膜組織，從而形成子宮內膜異位癥。臨床上可見少數患者在初潮前即可發(fā)生子宮內膜異位癥，這難以用子宮內膜種植學說來解釋。2013 年，Brosens等[10]報道，約有5%的新生兒會出現子宮內膜的脫落，其中有干細胞發(fā)生種植；在血管內皮生長因子等細胞因子刺激下，新血管生成，疾病進展；在月經前期或者青春期發(fā)展成為子宮內膜異位癥，但這一學說不能全面、徹底地解釋臨床上所有類型子宮內膜異位癥的發(fā)病原因。因此，體腔上皮化生學說在子宮內膜異位癥病因學中影響較小。

2.3內分泌學說

有研究[11]發(fā)現，子宮內膜異位癥是性激素依賴性疾病，雌、孕激素受體在子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中可能起著主要作用。異位內膜的雌、孕激素受體都明顯低于在位內膜，其在月經周期中缺少周期性的變化[12]；在位內膜的雌激素受體增殖期高于分泌期，而異位內膜卻相反，異位內膜的雌激素受體水平在增殖期低于在位內膜，且到分泌期則上升至與在位內膜相同的水平，因雌激素不僅對雌激素受體有正向性調節(jié)作用，而且雌激素與雌激素受體結合可以促使子宮內膜生長。孕激素對激素受體有降調作用，對子宮內膜的生長有抑制作用[13]。李友生[14]研究表明，子宮內膜異位癥患者在位和異位內膜中雌、孕激素受體異常表達與子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。

2.4遺傳基因學說

子宮內膜異位癥是一種多重基因位點與環(huán)境相互作用引起的多因素疾病，其與卵巢癌相似，以遺傳為基礎，為遺傳性疾病，具有遺傳傾向[15]。

子宮內膜異位癥患者一級親屬發(fā)病風險為無家族史的7倍[16]。Nouri等[17]研究顯示，在子宮內膜異位癥患者中二級、三級親屬中有1.3%的發(fā)病率，而無子宮內膜異位癥家族史發(fā)病率為0.8%，提示子宮內膜異位癥具有家族性趨勢。現在越來越多的學者接受子宮內膜異位癥具有遺傳傾向性這一觀點，相信子宮內膜異位癥具有遺傳易感性，并開始著手基因學研究，這可能成為抑制、治療子宮內膜異位癥的新突破。

S100A4基因是S100蛋白家族中的成員之一，主要存在于雪旺細胞、肌上皮細胞及黑色素細胞的胞質和胞核中。參與細胞黏附、分離及重建細胞運動血管的生成等多個生理過程，并以多種方式參與腫瘤的轉移，在腫瘤侵襲中起著重要的作用[18-19]。郭萍等[20]研究顯示，S100A4 mRNA在子宮內膜異位癥患者在位內膜間質細胞中呈高表達，提示S100A4 mRNA高表達對子宮內膜異位癥在位內膜間質細胞的黏附、侵襲起著重要的作用，可能與子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展有關。

2.5免疫異常學說

免疫異常學說認為，子宮內膜異位癥是一種自身免疫性疾病，免疫反應異常是導致子宮內膜異位的基礎，子宮內膜異位癥的免疫因素愈來愈受到重視[21]。子宮內膜異位癥的發(fā)生以及持續(xù)性發(fā)展可能與患者的免疫力低、清除盆腔具有活性的異位內膜細胞能力減弱有關。陳麗華等[22]報道，與對照組相比，子宮內膜異位癥患者外周血各T細胞亞群——CD4+計數、CD4+/CD8+比值及血清可溶性細胞黏附分子-1、白細胞介素-4均顯著升高，而CD3+、CD8+、γ-干擾素均顯著降低，提示機體細胞免疫在子宮內膜異位癥發(fā)生發(fā)展中具有一定的作用，而且免疫失調可能是子宮內膜異位癥發(fā)病的始動因素。Chen等[23-24]研究發(fā)現，子宮內膜異位癥在位內膜及異位內膜T-bet因子表達明顯下調，而GATA-3因子表達明顯增加，說明兩者作為細胞因子調節(jié)基因在免疫反應及子宮內膜異位癥的發(fā)生中起重要的作用。進一步研究顯示，子宮內膜異位癥患者FoxP3表達調節(jié)性T細胞數量明顯增加，并與分期呈正相關，故提示可能與子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。Kirchhoff等[25-26]研究表明，在變態(tài)反應中發(fā)揮作用的肥大細胞亦可能與子宮內膜異位癥發(fā)病有關。

2.6血管形成學說

子宮內膜異位病灶組織表面和周圍往往存在著大量的新生血管。黎俊伶[21]推斷，血管生長是子宮內膜異位癥致病和病情進展的重要因素之一。表皮生長因子、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β、白細胞介素-8、血小板來源的內皮細胞生長因子、巨噬細胞移動抑制因子、促紅細胞生成素及纖維母細胞生長因子等共同參與了新生血管內皮細胞有絲分裂，并促進新生血管的形成，可能與子宮內膜異位癥發(fā)病、進展有關。諸多細胞因子中，血管內皮生長因子是最主要的促血管生長因子，可促進內皮細胞的增殖、有絲分裂，進而增強新生血管生成能力[27-30]。唐嗣信等[31]研究顯示，促紅細胞生成素作為一種新的促血管生成因子，參與了抗缺氧、抗凋亡及促進新生血管生成等病理生理過程，其在子宮內膜異位癥患者血清中的表達量明顯升高。因此，推斷異位內膜細胞的種植可能與促紅細胞生成素有關。有研究[32]顯示，凝血酶敏感蛋白-1在卵巢子宮內膜異位囊腫的表達增加，可能與卵巢病灶纖維化及微血管損傷有關。凝血酶敏感蛋白-1可通過誘導內皮細胞凋亡等機制抑制腫瘤血管的生成，進而阻止腫瘤生長。Ramón等[33]研究發(fā)現，子宮內膜異位癥患者微小核糖核酸-17-5p的表達與凝血酶敏感蛋白-1水平呈明顯負相關，并認為微小核糖核酸-17-5p可以通過調節(jié)凝血酶敏感蛋白-1的表達在子宮內膜異位癥的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。陸丹等[34]研究發(fā)現，組織因子在子宮內膜異位組織中呈高表達，并能增加異位內膜的侵襲力，可能與子宮內膜異位種植及血管的快速生長有關，促進了子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展；也可能與子宮內膜異位癥的復發(fā)特性有關，是一個影響子宮內膜異位癥的重要細胞因子。

2.7干細胞學說

人體干細胞具有可塑性和橫向分化性，而人體的全部組織細胞都是由干細胞分化來的。由此可以推斷，子宮內膜細胞及子宮內膜異位癥病灶細胞也有可能是由干細胞分化而來的。Figueira等[35-36]也支持子宮內膜異位癥的發(fā)生可能與子宮內膜干細胞有關這一結論。Kao等[37]研究發(fā)現，白細胞介素-1β通過誘導環(huán)氧化酶-1β 的表達，增強子宮內膜異位病灶間充質干細胞的侵襲能力。

通常情況下，正常女性經血中的干細胞含量明顯高于等量骨髓干細胞含量，這也為子宮內膜異位癥干細胞學說提供了有力的支持[38]。袁瑩瑩等[39]將干細胞起源學說形象地總結為“種子”和“土壤”學說?！巴寥馈笔悄媪鹘浹捌渌植课h(huán)境，“種子”是人體組織中的各種干細胞。當“土壤”和“種子”都存在時，再加上個人的遺傳免疫狀況等條件的不同可導致不同程度的病癥。由于現有的治療方法不能根除異位病灶中的內膜干細胞，即使異位病灶完全衰退，只剩下少數的干細胞，也仍起到“種子”的作用，足以使病灶再生，這也是子宮內膜異位癥容易復發(fā)的原因。

3小結

子宮內膜異位癥病變廣泛，形態(tài)多樣，極具侵襲和復發(fā)性，病因復雜。盡管提出了很多病因學說，但其確切的發(fā)病機制尚不明確。子宮內膜異位癥是在免疫、內分泌、遺傳及其微環(huán)境等諸多因素共同作用下發(fā)生發(fā)展的一種疾病，對其病因、發(fā)病機制的研究是基礎研究，但病因學的理論可以指導該疾病的預防和治療。隨著眾多學者對子宮內膜異位癥各種病因學的深入研究，期待在子宮內膜異位癥的預防和治療上不斷取得新的突破。

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(責任編輯：胡煒華)

收稿日期：2015-05-04

中圖分類號：R711.7； R36

文獻標志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)01-0104-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.038