甄志龍，趙建民，劉瑞，路全立，王躍文

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古 呼和浩特　010050)

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氨甲環(huán)酸在脊柱手術(shù)中應(yīng)用的研究進展

甄志龍，趙建民*，劉瑞，路全立，王躍文

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古 呼和浩特010050)

脊柱創(chuàng)傷、畸形、腫瘤、退變性等疾病手術(shù)一般創(chuàng)傷較大，出血量較多[1]。大量出血可造成圍手術(shù)期病死率、手術(shù)并發(fā)癥率、再次手術(shù)及感染率上升。臨床上常使用不同方法來減少圍手術(shù)期失血[2-4]，如改進手術(shù)方式、術(shù)中控制性降壓、稀釋血液、自體血回輸、應(yīng)用止血藥等，但仍有很大一部分患者需要輸血。輸血不僅增加傳染性疾病的發(fā)生率和輸血不良反應(yīng)，而且大量輸血可引發(fā)免疫抑制、術(shù)后感染和腫瘤轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥，還增加醫(yī)療費用和浪費血液資源。因此，合理有效的圍手術(shù)期血液保護顯得尤為重要。近年來，眾多國內(nèi)外研究表明[5-9]，抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸(tranexamicacid，TXA)的應(yīng)用可以降低創(chuàng)傷及外科手術(shù)出血量，減少輸血率，降低因出血導(dǎo)致的死亡率。本文就氨甲環(huán)酸在脊柱圍手術(shù)期中的應(yīng)用進展綜述如下。

1氨甲環(huán)酸的作用機制

TXA是賴氨酸合成衍生物，通過可逆性結(jié)合纖維蛋白溶酶原，阻止其與纖維蛋白發(fā)生作用，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，起到止血作用[10]。TXA不僅能抑制纖溶酶的活性，還能競爭性阻止腸激酶活化胰蛋白酶原的過程、非競爭性抑制胰蛋白酶的活性以及輕微抑制凝血酶的活性[11]，還可通過降低血液中交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物D-二聚體濃度而發(fā)揮抗纖溶作用。此外，TXA也可通過抑制凝肽(凝肽具有引起血管滲透性增強、炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)的作用)的產(chǎn)生，從而起到抗變態(tài)反應(yīng)和消炎的作用。然而，TXA也有不利的一面，理論上來說TXA可能增加血液中纖維蛋白含量，導(dǎo)致纖溶酶系統(tǒng)活性相對不足，可增加深靜脈血栓與肺栓塞形成等靜脈血栓性疾病的危險[12]。

2氨甲環(huán)酸的用法及用量

2.1氨甲環(huán)酸的給藥方式TXA在臨床上的給藥途徑有靜脈、口服及局部用藥等，其中靜脈和局部用藥是目前主要給藥方式。在20世紀90年代就有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)使用TXA可明顯降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)術(shù)后失血量[13]，直到目前已有多個臨床研究報道TXA靜脈和局部給藥止血效果良好、療效肯定，均能明顯減少術(shù)后失血量和降低輸血率[4-7，14-15]，而口服使用氨甲環(huán)酸在脊柱手術(shù)中的療效和安全性尚缺乏足夠的證據(jù)及研究。目前，大多數(shù)國內(nèi)外研究[15-16]認同下述靜脈用藥方法，即在麻醉誘導(dǎo)或者切開皮膚時開始給藥，首次劑量后繼續(xù)維持劑量至手術(shù)結(jié)束。但值得注意的是，靜脈用藥有發(fā)生不確定性血栓栓塞事件的可能，而在出血部位局部用藥可直接發(fā)揮止血作用，且吸收入血液的濃度較低(局部用藥的血漿濃度是同等劑量靜脈用藥的70%)[17]，可有效降低全身并發(fā)癥(心腦血管疾病、腎臟損害等)的發(fā)生風(fēng)險[18]，理論上可以減少出血并避免不良反應(yīng)[19]。氨甲環(huán)酸何種給藥方式在脊柱手術(shù)中的有效性與安全性更佳，尚無高質(zhì)量的隨機對照研究。

2.2氨甲環(huán)酸的給藥劑量目前對于脊柱手術(shù)中TXA的用量尚無統(tǒng)一標(biāo)準，給藥劑量范圍從最小劑量到最大劑量為10～150 mg/kg的負荷量、1～100 mg·kg-1·h-1的維持量。

Yagi等[20]在其青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸后路矯形手術(shù)中使用高劑量TXA，手術(shù)開始時靜脈輸入1 g TXA，然后以100 mg/h劑量維持至切口關(guān)閉。結(jié)果顯示，高劑量組手術(shù)中出血量及輸血率均明顯低于對照組。Shapiro等[21]在其脊柱手術(shù)中使用TXA，結(jié)果顯示TXA可明顯減少出血量(42%)和輸血量(46%)，用法為切皮前以100 mg/kg于15 min內(nèi)靜脈滴入，以每小時10 mg/kg維持量直至手術(shù)結(jié)束。曾凡杰等[22]在脊柱矯形手術(shù)中TXA的用法是1 g負荷量緩慢靜脈注射10 min，以10 mg·kg-1·h-1維持量到手術(shù)結(jié)束，TXA組術(shù)中失血量、輸血量及術(shù)后引流量與生理鹽水對照組相比明顯減少(P<0.05)。Grant等[23]比較高低兩個劑量TXA組對特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者脊柱矯形手術(shù)出血量和輸血量的影響，高劑量組負荷量為20 mg/kg，維持量為10 mg·kg-1·h-1，低劑量組負荷量為10 mg/kg，維持量為1 mg·kg-1·h-1。結(jié)果表明兩組均可減少輸血量，但高劑量組較低劑量組患者減少了50%的輸血量。孟祥雪等[24]研究也得出了相似的結(jié)論，60 例擇期行脊柱手術(shù)患者隨機分為高劑量組、低劑量組和對照組，每組各20 例，TXA可減少脊柱手術(shù)患者術(shù)中出血量，高劑量TXA組可減少術(shù)中出血量約38.2%，低劑量TXA可以減少術(shù)中出血量約16.6%，呈現(xiàn)劑量依賴性。但也有得出不同結(jié)論的研究，Majid等[25]在脊柱內(nèi)固定手術(shù)開始進行麻醉誘導(dǎo)時，靜脈給予TXA 10 mg/kg，10 min給完，然后按照1 mg·kg-1·h-1靜脈滴注直至手術(shù)結(jié)束，對照組予以同劑量生理鹽水，但兩組輸血量(P=0.539)和術(shù)中失血量(P=0.659)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。他們認為低劑量TXA對減少脊柱內(nèi)固定手術(shù)術(shù)中失血量和輸血量無明顯效果。上述試驗結(jié)果表明，不管是小劑量還是大劑量TXA均能不同程度減少術(shù)中出血量，尚不清楚在體內(nèi)條件下完全抑制纖維蛋白溶解所需TXA的最低有效劑量。

3氨甲環(huán)酸對脊柱手術(shù)失血量及輸血的影響

氨甲環(huán)酸最早用于胸外科手術(shù)中，到目前為止已廣泛應(yīng)用于外科領(lǐng)域，并且獲得了滿意的止血效果。在骨科領(lǐng)域，氨甲環(huán)酸在髖、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的相關(guān)研究表明，其在控制圍手術(shù)期出血、減少手術(shù)并發(fā)癥等方面取得了令人滿意的效果。因此，許多學(xué)者和骨科醫(yī)師開始逐漸研究氨甲環(huán)酸在脊柱外科手術(shù)中的作用。

目前，現(xiàn)有的研究及相關(guān)的Meta分析已經(jīng)證明應(yīng)用氨甲環(huán)酸在脊柱矯形手術(shù)中的安全性[23]。李慶等[14]研究結(jié)果表明，靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸對腰椎后路融合術(shù)術(shù)中失血無明顯影響，但與對照組比較，氨甲環(huán)酸組術(shù)后失血量減少達160 mL以上，術(shù)后血紅蛋白濃度及血細胞壓積均明顯高于對照組，并且兩組患者術(shù)后凝血指標(biāo)(活化的部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原)比較無明顯差異，術(shù)后肺栓塞和深靜脈血栓形成的發(fā)生率同樣無明顯差異。此結(jié)論與Florentino-Pineda等[26]在一項對36 例行脊柱側(cè)彎矯形術(shù)的患者進行的隨機雙盲試驗得出的結(jié)論基本一致。王健等[27]納入6篇高質(zhì)量前瞻性隨機對照研究，通過Meta分析評價抗纖溶藥物TXA對脊柱手術(shù)有效性及安全性的影響，Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑組比較TXA能夠減少脊柱手術(shù)患者術(shù)中總失血量(均數(shù)差值=-285.35，95%置信區(qū)間[-507.03，-63.67]，P=0.01)，降低輸血率(優(yōu)勢比0.71，95%置信區(qū)間[0.54，0.92]，P=0.01)，而深靜脈血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Yee等[28]發(fā)表的Meta分析比較分析了581名脊柱手術(shù)患者使用TXA與未使用TXA輸血率，結(jié)果使用TXA患者輸血率較未使用患者低35%。卜國云等[29]收集267 例初次行腰椎后路椎間融合術(shù)的患者進行大樣本前瞻性研究，結(jié)果表明，術(shù)后平均引流總量氨甲環(huán)酸組(272±124) mL明顯低于對照組(412±189) mL；術(shù)后輸血病例數(shù)氨甲環(huán)酸組5 例也少于對照組15 例，兩組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但兩組患者術(shù)后輸血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，氨甲環(huán)酸組(503±179) mL，對照組(400±100) mL，術(shù)后隨訪兩組患者均未發(fā)現(xiàn)有下肢深靜脈血栓形成。張曉坤等的研究[30]與上述研究得出了相似的結(jié)論，TXA組術(shù)中出血量(514±265) mL、術(shù)后24h引流量(260±95) mL，對照組術(shù)中出血量(724±278) mL、術(shù)后24h引流量(425±115) mL，兩組比較TXA組均少于對照組。TXA組圍術(shù)期自體輸血量(115±56) mL、異體輸血量(273±95) mL，對照組圍術(shù)期自體輸血量(205±73) mL、異體輸血量(350±110) mL，兩組比較TXA組也均少于對照組。兩組術(shù)后均無深靜脈血栓等并發(fā)癥發(fā)生。Lyissas等[31]觀察49 例青少年脊柱側(cè)凸矯形手術(shù)的出血量和輸血量，結(jié)果表明TXA組患者出血量較對照組明顯減少，但兩組患者的輸血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但他們研究設(shè)計存在缺陷，可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生偏倚。因此，在脊柱手術(shù)中使用TXA抗纖溶治療，有助于減少患者圍術(shù)期出血量及輸血量，并且安全有效。

4氨甲環(huán)酸抑制炎性反應(yīng)

脊柱術(shù)后常激活并釋放多種炎性介質(zhì)因子，如白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子、黏附分子等，導(dǎo)致創(chuàng)口甚至全身炎性反應(yīng)，若發(fā)生難以控制的深部感染時，將帶來嚴重的后果。高景等[32]研究結(jié)果除了發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組患者術(shù)中出血和輸血量顯著低于對照組外，還發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組患者術(shù)后IL-6的血漿水平顯著低于對照組，IL-10的血漿水平術(shù)后顯著高于對照組。因此，在脊柱結(jié)核手術(shù)中，氨甲環(huán)酸具有止血和抗炎的雙重效果。其機制可能為氨甲環(huán)酸通過選擇性抑制體外循環(huán)中的血液成分，減少由于體外循環(huán)介導(dǎo)的出血、血栓形成和血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生，可以通過協(xié)同血小板有效抑制白細胞激活、黏附、聚集及內(nèi)皮細胞活化，降低花生四烯酸的代謝中間產(chǎn)物，釋放中性粒細胞相關(guān)蛋白酶，緩和脂質(zhì)體的深入氧化反應(yīng)等，進而減輕炎癥反應(yīng)。

5氨甲環(huán)酸可能并發(fā)癥

就目前眾多研究文獻來看，絕大多數(shù)文獻均支持TXA的使用不增加膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換后深靜脈血栓與肺栓塞的發(fā)生，僅在個別文獻報道中有個別病例發(fā)生術(shù)后深靜脈血栓與肺栓塞，但其發(fā)生均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。因此，在脊柱手術(shù)圍手術(shù)期使用TXA是否產(chǎn)生風(fēng)險是脊柱外科醫(yī)生關(guān)注的焦點。從理論上來說，應(yīng)用抗纖溶藥TXA有可能增加血液中纖維蛋白含量，易導(dǎo)致深靜脈血栓與肺栓塞的形成。隨著TXA逐漸應(yīng)用脊柱手術(shù)，目前尚未發(fā)生靜脈血栓栓塞等不良事件，TXA可安全應(yīng)用于脊柱手術(shù)。

值得商榷的是，對于既往血栓栓塞病史者能否使用TXA，現(xiàn)在并沒有高質(zhì)量研究證明其安全性，對于合并血栓栓塞者應(yīng)保持警惕。有文獻[33-34]報道，過量應(yīng)用TXA會引起如繼發(fā)性大出血、癲癇等不良事件。雖無文獻報道在脊柱手中使用TXA是否會引起術(shù)后癲癇等并發(fā)癥發(fā)生率增加，但仍需要我們重視。

TXA可以明確減少脊柱手術(shù)圍手術(shù)期的失血量及輸血率，減少因輸血帶來的相關(guān)并發(fā)癥，有利于保護血液資源，抑制炎性反應(yīng)，節(jié)約醫(yī)療成本。但是TXA的給藥方式、給藥劑量、給藥時間及是否會增加深靜脈血栓、肺栓塞等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，仍存在著爭議，并無統(tǒng)一的標(biāo)準，仍需要多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗來證實TXA在脊柱手術(shù)中的安全性和有效性。

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文章編號：1008-5572(2016)06-0529-04

中圖分類號：R687.3

文獻標(biāo)識碼：A

收稿日期：2015-11-16

作者簡介：甄志龍(1988- )，男，醫(yī)師，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，010050。

*本文通訊作者：趙建民