虞曉林, 申　泓

(三六三醫(yī)院 腫瘤科, 四川 成都, 610041)

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唑來膦酸聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察

虞曉林, 申泓

(三六三醫(yī)院 腫瘤科, 四川 成都, 610041)

關(guān)鍵詞:非小細(xì)胞肺癌; 骨轉(zhuǎn)移; 唑來膦酸; 疼痛; 腫瘤壞死因子-α; 血清鈣

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一, 其中30～55%晚期肺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，以脊柱、肋骨等較為常見，易導(dǎo)致骨疼痛、骨相關(guān)事件(SRE)[1]。目前，臨床治療肺癌骨轉(zhuǎn)移主要采用雙膦酸鹽類藥物、化療、免疫治療、靶向治療和癌痛三階梯止痛等治療方法。唑來膦酸屬于新一代雙膦酸鹽類藥物，可有效緩解由骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的疼痛，降低SRE發(fā)生率。有研究[2]指出，靶組織產(chǎn)生細(xì)胞因子與腫瘤組織表達(dá)的特異性受體結(jié)合，可促使破骨細(xì)胞修復(fù)、轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究[3]指出，唑來膦酸治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌等骨轉(zhuǎn)移安全有效。本文分析了唑來膦酸聯(lián)合GP方案治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的效果及對(duì)細(xì)胞因子、骨代謝標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月—2014年1月本院確診為NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各43例。對(duì)照組中男34例，女9例，年齡40～76歲，平均(53.26±5.18)歲；病理類型: 23例鱗癌，14例腺癌，6例腺鱗癌。觀察組中，男32例，女11例，年齡42～75歲，平均(51.86±5.27)歲；病理類型: 21例鱗癌，15例腺癌，7例腺鱗癌。2組性別、年齡、病理類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn): ①經(jīng)臨床病理證實(shí)為NSCLC, 且經(jīng)CT、PET/CT等檢查證實(shí)存在骨轉(zhuǎn)移; ② 入組前未接受針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)治療; ③ 預(yù)計(jì)生存周期>3個(gè)月; ④ 化療耐受良好; ⑤ 經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會(huì)通過，患者知情并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 嚴(yán)重心腎功能障礙; ② 入組前接受全身核素放射治療、唑來膦酸等治療; ③ 過敏體質(zhì)。

1.2治療方法

對(duì)照組給予GP方案化療，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注30 min, 第1、8天，順鉑30 mg/m2，第1～3天；連續(xù)3周，休息1周，4周為1個(gè)治療周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予唑來膦酸4 mg+生理鹽水100 mL靜脈滴注，滴注時(shí)間>15 min，每4周給藥1次。2組均以4周為1個(gè)周期，共2個(gè)周期。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO[4]的疼痛緩解標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估疼痛療效。有效: 疼痛分級(jí)下降2級(jí)及以上；顯效: 疼痛分級(jí)下降1級(jí)；無效: 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(有效+顯效)/總?cè)藬?shù)×100%。參照《現(xiàn)代骨轉(zhuǎn)移瘤診治學(xué)》[5]擬定的骨轉(zhuǎn)移癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR): 病灶基本消失，且持續(xù)時(shí)間≥4周；部分化解(PR): 骨轉(zhuǎn)移病灶鈣化所縮小，且持續(xù)時(shí)間≥4周；穩(wěn)定(NC): 骨轉(zhuǎn)移病灶無變化；進(jìn)展(PD): 病灶增加或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo)

治療前后均行空腹靜脈采血3 mL, 3 000 r/min離心10 min, 分離血清。采用放射免疫法檢測(cè)IL-6、TNF-α, MTB比色法檢測(cè)Ca2+, 試劑盒由美國DPC公司提供。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)NTx、BSP, 試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司提供。記錄2組治療期間不良事件和不良用藥反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用%表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

觀察組中疼痛緩解22例，顯效18例，無效3例，疼痛緩解總有效率為93.02 %；對(duì)照組中疼痛緩解11例，顯效20例，無效12例，疼痛緩解總有效率為72.09%。觀察組疼痛緩解總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組骨轉(zhuǎn)移癌治療為CR 19例，PR 18例，NC 5例，PC 1例，總有效率為88.37 %；對(duì)照組骨轉(zhuǎn)移癌治療未CR 14例，PR 12例，NC 12例，PC 5例，總有效率為60.47%。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，2組IL-6、TNF-α、Ca2+均較治療前顯著下降(P<0.05), 且觀察組指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見表1。治療后，2組NTx、BSP均較治療前顯著下降(P<0.05); 觀察組指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見表2。

與治療前對(duì)比, *P<0.05; 與對(duì)照組對(duì)比, #P<0.05。

與治療前對(duì)比, *P<0.05; 與對(duì)照組對(duì)比, #P<0.05。

觀察組發(fā)生椎體壓縮變形3例(6.98%), 脊柱壓迫2例(4.65%), 高血鈣癥1例(2.24%); 對(duì)照組發(fā)生椎體壓縮變形2例(4.65%)，脊柱壓迫1例(2.24%)，高血鈣癥8例(18.60%)。2組椎體壓縮變形、脊柱壓迫發(fā)生率無顯著差異(P>0.05); 觀察組高血鈣癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組嘔吐2例，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制4例，發(fā)熱、肌痛各2例。對(duì)照組嘔吐、發(fā)熱各1例, Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制3例。2組不良用藥反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。

3討論

NSCLC晚期往往會(huì)伴隨出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，50%癌癥患者的疼痛與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移主要與破骨細(xì)胞活化和成骨細(xì)胞抑制有關(guān)。受破骨細(xì)胞活化的影響，骨組織微環(huán)境發(fā)生變化，分泌引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移骨組織的因子、骨基質(zhì)生長因子等；此外，腫瘤細(xì)胞釋放白介素-1(IL-1)、集落刺激因子-1、IL-6、TNF-α等，激活破骨細(xì)胞，加重其骨組織的破壞。因此，臨床治療骨轉(zhuǎn)移癌應(yīng)重視對(duì)IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的監(jiān)測(cè)。

全身化療是臨床治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的常用方式之一，可作用于骨小梁，抑制破骨細(xì)胞活性，且止痛效果較好。目前，本院主要采用GP化療方案治療，提高NSCLC骨轉(zhuǎn)移癌近期療效，延長中位生存周期。然而，長期化療會(huì)伴隨不良用藥反應(yīng)，療效并不理想。唑來膦酸屬于第3代雙領(lǐng)酸鹽類骨質(zhì)吸收抑制劑，骨親和力較高，用藥后能優(yōu)先作用于骨質(zhì)破化部位，干擾破骨細(xì)胞；降低使破骨細(xì)胞活性，減少其對(duì)骨組織的破壞；抑制小分子酶(GTP酶)酶異戊二烯化，減少其對(duì)蛋白的修飾，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[7]。此外，該藥物具有活性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，可延長作用時(shí)間，有效緩解患者疼痛癥狀。車建華等[8]將56例乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者均分為觀察組(希羅達(dá)+唑來膦酸)和對(duì)照組(希羅達(dá))，發(fā)現(xiàn)觀察組骨痛緩解率為82%, 對(duì)照組骨痛緩解率為43%, 說明唑來膦酸能夠有效緩解骨痛。陳惠國等[9]采用唑來膦酸治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移，疼痛治療有效率為83%, 治療后生活質(zhì)量明顯提高。李?yuàn)^強(qiáng)等[10]分別采用唑來膦酸、伊班膦酸鈉和帕米膦酸二鈉3種藥物治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸在降低SRE發(fā)生率上優(yōu)于其他2種。

本研究中，將86例患者分為觀察組(唑來膦酸+GP方案)和治療組(GP方案)，發(fā)現(xiàn)觀察組疼痛緩解效果和骨轉(zhuǎn)移癌治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說明唑來膦酸聯(lián)合GP方案治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移療效確切，與瑪依努爾·艾力等[11]研究結(jié)果一致。周江云等[12]等發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌可減輕疼痛程度。本研究中，觀察組IL-6、TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 作者認(rèn)為可能與唑來膦酸能夠抑制破骨細(xì)胞活性和功能，減少細(xì)胞因子IL-6、TNF-α釋放及抗血管生成作用有關(guān)。陳奕霖等[13]對(duì)比唑來膦酸聯(lián)合化療(治療組)與單獨(dú)化療(對(duì)照組)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移癌的效果，發(fā)現(xiàn)觀察組TNF-α、堿性磷酸酶下降幅度較對(duì)照組顯著(P<0.05)。

NTx屬于骨膠原，其中Ⅰ型骨膠原占骨有機(jī)質(zhì)的90%以上，可作為臨床診斷破骨細(xì)胞破壞骨組織程度的特異性指標(biāo)。BSP主為骨細(xì)胞外基質(zhì)中的主要蛋白，直接參與細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移 ，是臨床判斷腫瘤細(xì)胞侵襲的重要指標(biāo)。本研究中，觀察組治療后NTx、BSP顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，說明唑來膦酸+GP方案可減輕骨組織受損程度。

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收稿日期:2016-01-17

中圖分類號(hào):R 734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)11-156-03

DOI:10.7619/jcmp.201611054