李　紅, 戴　強, 錢科威, 李亞娟, 顧曉琦

(江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院 內分泌科, 江蘇 張家港, 215600)

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多種胰島素短期強化治療對初發(fā)2型糖尿病患者血糖及胰島β細胞功能的影響

李紅, 戴強, 錢科威, 李亞娟, 顧曉琦

(江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院 內分泌科, 江蘇 張家港, 215600)

摘要:目的觀察不同類型胰島素對初發(fā)2型糖尿病(T2DM)患者血糖、糖化血紅蛋白(HBA1c)及胰島β細胞功能的影響。方法初發(fā)T2DM患者90例隨機分為優(yōu)泌林70/30、優(yōu)泌樂25、甘精胰島素治療組，每組30例。治療前均檢測體質量指數(shù)(BMI)、HbA1c、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，在0、30、60、120、180 min測定血糖、胰島素，使用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗程度、胰島β細胞功能。每組患者均治療12周，重新OGTT試驗測量并計算上述指標，對比每組患者試驗前后上述指標組間差異。血糖及HBA1c達標者觀察血糖緩解率。結果3組治療12周后血糖、HBA1c、HOMA-IR均較治療前明顯下降，HOMA-β明顯升高，甘精胰島素組BMI及空腹血糖低于其他2組(P<0.05)，優(yōu)泌樂25組和甘精胰島素組HOMA-β高于優(yōu)泌林70/30 組(P<0.05)，甘精胰島素低血糖發(fā)生率明顯低于其他2組。3組血糖緩解率無差異。結論預混胰島素和長效胰島素類似物均能有效降低初發(fā)T2DM血糖、減輕胰島素抵抗、改善胰島β細胞功能，甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥效果與預混胰島素類似。

關鍵詞:2型糖尿病; 血糖; 胰島β細胞功能; 胰島素

糖尿病可以引起心腦血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經病變等嚴重并發(fā)癥，給患者及社會帶來了嚴重的心理和經濟負擔[1]。對于每年的初發(fā)糖尿病患者，有效控制血糖、延緩胰島β細胞凋亡、保護β細胞功能、防治并發(fā)癥成為治療的關鍵。近年來，胰島素強化療法越來越多的應用于初發(fā)2型糖尿病(T2DM)患者的治療，但胰島素種類繁多，對T2DM患者何時啟動胰島素治療、胰島素治療持續(xù)時間及使用何種類型胰島素、胰島素治療的長期效應尚無統(tǒng)一標準。本研究對初發(fā)T2DM患者行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)后應用多種胰島素治療，觀察其對血糖、糖化血紅蛋白(HBA1c)及胰島β細胞功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年6月—2014年8月在本院就診的初發(fā)T2DM患者90例，均按照1999年WHO公布的2型糖尿病診斷標準確診。排除糖尿病急性并發(fā)癥、嚴重感染、嚴重肝腎疾患、心功能不全、1型糖尿病、同時服用免疫抑制劑、激素等升糖藥物者及有精神疾患不能配合者。HbA1c>9%, 空腹血糖>11.0 mmol/L, 其中男47例，女43例，年齡26～71歲，平均(36.79±18.82)歲。將所有患者隨機分為3組，每組30例。在糖尿病飲食加運動基礎上分別予優(yōu)泌林70/30、優(yōu)泌林25、甘精胰島素治療，餐后血糖控制不佳的甘精胰島素組患者聯(lián)合使用瑞格列奈。

1.2方法

記錄3組患者體質量指數(shù)(BMI)。所有受檢者前一餐無高脂飲食及飲酒，次晨取空腹8 h靜脈血，應用自動生化分析儀測定空腹血糖(FBG)、HBA1c、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。所有患者隔夜空腹8 h采集靜脈血，測定空腹血清葡萄糖、胰島素，口服75 g葡萄糖后(血糖過高不適合者改為標準饅頭餐試驗)30、60、120、180 min采集靜脈血，分別測定血清葡萄糖(G30、G60、G120、G180)，血清胰島素(I30、I60、I120、I180)。血清葡萄糖測定采用葡萄糖氧化酶法測定，血清胰島素測定采用免疫發(fā)光法。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)。所有患者治療12周后重復上述檢查。再將各組中血糖及糖化血紅蛋白達標患者繼續(xù)保留于各組中，以生活方式干預(飲食及鍛煉)為主進行治療，隨訪1年，觀察1年后血糖緩解率。

1.3統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，均進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩組比較采用q檢驗；兩樣本均數(shù)比較采用成組設計的t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

優(yōu)泌林70/30組、優(yōu)泌林25組及甘精胰島素組性別比例、年齡、BMI、HBA1c、TG、TC、LDL-C差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。胰島素治療前3組OGTT結果及HOMA-IR、HOMA-β均無顯著差異；治療12周后，3組患者血糖、HBA1c、HOMA-IR均較治療前顯著下降，HOMA-β顯著升高，其中甘精胰島素組BMI及空腹血糖顯著低于其他2組(P<0.05)，優(yōu)泌樂25組60 min血糖顯著低于其他2組(P<0.01)，優(yōu)泌樂25組及甘精胰島素組HOMA-β改善顯著優(yōu)于優(yōu)泌林70/30組(P<0.05)。見表2、3、4。優(yōu)泌林70/30組發(fā)生輕度血糖事件15次，嚴重低血糖事件5次；優(yōu)泌樂25組發(fā)生輕度血糖事件8次，嚴重低血糖事件2次；甘精胰島素組發(fā)生輕度血糖事件4次，嚴重低血糖事件0次。優(yōu)泌林70/30組低血糖事件及嚴重低血糖事件最多。優(yōu)泌林70/30組血糖緩解率為36.6%(11/30)，優(yōu)泌林25組為40.0%(12/30)，甘精胰島素組為40.0%(12/30)。3組血糖緩解率比較無顯著差異(P>0.05)。

與其他2組比較, *P<0.05; 與其他2組比較, ##P<0.01。

與其他2組比較, *P<0.05。

與其他2組比較, *P<0.05。

3討論

胰島β細胞功能進行性下降是2型糖尿病發(fā)病的重要機制之一，引起2型糖尿病胰島功能損傷的機制如下: ① 糖毒性; ② 脂毒性; ③ 胰島淀粉樣多肽(IAPP); ④ 炎癥; ⑤ 氧化應激[2]。英國前瞻性糖尿病研究[3](UKPDS)顯示，在2型糖尿病初診的時候，患者β細胞功能約為正常人的50%，而且每年以4%～5%的速度遞減。高糖毒性是胰島β細胞功能減退的重要因素之一，使用胰島素快速降低血糖可解除高糖毒性，延緩細胞功能衰竭。臨床上有越來越多的醫(yī)生對初發(fā)2型糖尿病采用短期胰島素治療，快速降低血糖，獲得了較好的療效。

優(yōu)泌林70/30是傳統(tǒng)的預混人胰島素，其中含有30%可溶性人胰島素，70%低精蛋白胰島素，其基本結構六聚體，需解離成二聚體和單體才能吸收。因此，其起效時間后延，需提前30 min注射，存在吸收上的延遲，難以滿足控制餐后高血糖的需求。優(yōu)泌樂25是胰島素類似物，其中含有25%的優(yōu)泌樂和75%的賴脯胰島素魚精蛋白飽和制劑。賴脯胰島素系將B鏈28位的脯氨酸和29位的賴氨酸由賴氨酸和脯氨酸替代而成，具有快速起效、快速達峰的特點，可以餐時即時注射。優(yōu)泌樂25既可以滿足快速的餐時胰島素需求，又可以充分滿足基礎胰島素的需求，能夠有效地降低餐后血糖的漂移，大大降低了低血糖的風險[4]，治療效果更佳，同時提高了患者的治療依從性。甘精胰島素為長效胰島素類似物，作用持續(xù)時間長達24 h，無明顯峰值，能有效控制空腹血糖，不易引起低血糖，與瑞格列奈聯(lián)用可有效控制全天血糖。

Hu Y等[5]研究顯示，胰島素強化治療對于初發(fā)的T2DM患者有恢復胰島β細胞功能、減輕胰島素抵抗程度、延長T2DM自然病史早期階段的作用。Ilkova等[6]報道13例新診斷T2DM患者經過2周胰島素泵強化治療后，有5例僅通過飲食控制就可獲得至少2年良好的血糖控制，提示胰島素泵強化治療可使T2DM患者胰島功能得到改善。也有學者[7]發(fā)現(xiàn)使用預混胰島素類似物治療比長效胰島素類似物在降低餐后血糖及糖化血紅蛋白方面更優(yōu)越，但是預混胰島素類似物低血糖及體質量增加發(fā)生率更高。本研究顯示3種胰島素治療3月后血糖、HBA1c均得到有效控制，胰島素敏感性提高，胰島素抵抗減輕，與上述研究基本一致，提示3種胰島素均能有效控制血糖、減輕胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，考慮與解除高糖毒性、減輕炎癥、氧化應激有關。其中HBA1c優(yōu)泌樂25組優(yōu)于優(yōu)泌林70/30組，考慮與60 min血糖控制較好有關。HOMA-IR治療后3組無明顯差異。優(yōu)泌樂25組及甘精胰島素組HOMA-β升高更多，提示其改善胰島素敏感性優(yōu)于優(yōu)泌林70/30，甘精胰島素組體質量增加較少，BMI上升小于其他2組(P<0.05)，且低血糖發(fā)生率低，提示甘精胰島素在減少體質量增加及避免低血糖上更有優(yōu)勢，考慮與胰島素用量較少有關。3組血糖緩解率無明顯差異，可能與本研究樣本量較少有關。

本研究表明，初發(fā)T2DM患者使用各種胰島素均能有效控制血糖，降低HBA1c, 減輕胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能，但優(yōu)泌樂25控制餐后血糖及改善胰島β細胞功能及患者治療依從性優(yōu)于優(yōu)泌林70/30, 適用于餐后血糖控制不佳及老年患者。甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療作用與優(yōu)泌樂25相仿，更具低血糖發(fā)生率低、1次/d皮下注射等優(yōu)點，提高了患者治療依從性。

參考文獻

[1]Yang W Y, Lu J M, Wen J P, et al. Prevalence of diabetes among Men and Women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362: 1090-1101.

[2]凌云志. 2型糖尿病胰島B細胞功能損傷的機制[J] 國外醫(yī)學, 2009, 30(6): 262-263.

[3]鄧春穎, 李秀鈞. 改善β細胞功能與持久穩(wěn)定控制血糖新理念及臨床實施共識[ J ]. 實用糖尿病雜志, 2005, 1 (3): 3-4.

[4]楊文英. 如何選擇不同的胰島素治療計劃以進步胰島素治療的技巧[J]. 內分泌代謝雜志, 2006, 26(3): 195-196.

[5]Hu Y, Li L R, Xu Y, et al. Short-term intensive therapy in newly diagnosed type 2 diabetes partially restores both insulin sensitivity and β-cell function in subjects with long-term remission[J]. Diabetes Care, 2011, 34(8): 1848-1853.

[6]Ilkova H, Glaser B, Tunekale A, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetes patients by transient intensive Insulin treatment[J]. Diabetes Care, 1997, 20: 1353-1356.

[7]Qayyum R, Greene L. AHRQ′s comparative effectiveness research on premixed insulin analogues for adults with type 2 diabetes: understanding and applying the systematic review findings[J]. J Manag Care Pharm, 2011, 17(3 Suppl): S3-19.

[8]郭曉蕙. 預混胰島素類似物兼顧2型糖尿病降糖治療的有效性和安全性綜述[J]. 中國糖尿病雜志, 2012, 20(7): 557-558.

[9]劉明明, 高政南, 牛敏, 等. 2型糖尿病口服降糖藥控制不佳起始胰島素治療的臨床觀察[J]. 中國糖尿病雜志, 2012, 20(5): 354-356.

[10]Sourij H, Schmoelzer I, Campo A, et al. Non-glycemic effects of insulintherapy: a comparison between insulin aspart and regular human insulin during two consecutive meals in patients with type 2 diabetes[J]. Eur J Endocrinol, 2011, 165(2): 269-274.

[11]月建美, 井慶平. 優(yōu)泌樂5O與優(yōu)泌樂25治療2型糖尿病療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥, 2012, 52(2): 93-94.

[12]楊小紅. 幾種治療2型糖尿病藥物的療效及用藥分析[J]. 中外醫(yī)學研究, 2012, 10(20): 30-31.

[13]高妍, 郭曉蕙 周智廣, 等. 每日三次注射雙時相門冬胰島(BIAsp50-50-30)與每日兩次注射雙時相門冬胰島素30均聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者的療效和安全性比較的研究[J]. 中國糖尿病雜志, 2012, 20(9): 686-691.

[14]Fei M, Yan P Z, Ru J M, et al. Riskfactorsfor dementia with type 2 diabetes mellitus among elderly people in China[J]. Age Ageing, 2013, 42(3): 398-400.

[15]王平, 祝開思. 動態(tài)監(jiān)測甘精胰島素與預混胰島素治療期間老年2型糖尿病患者血糖漂移和低血糖發(fā)生率[J]. 中國糖尿病雜志, 2010, 8(2): 127-128.

Effects of multiform short-term intensive insulin therapies on blood glucose and islet beta cell function of patients with primary type 2 diabetes

LI Hong, DAI Qiang, QIAN Kewei, LI Yajuan, GU Xiaoqi

(DepartmentofEndocrinology,ZhangjiagangHospitalofTraditionalChineseMedicine,Zhangjiagang,Jiangsu, 215600)

KEYWORDS:type 2 diabetes mellitus; glucose; islet β-cell function; insulin

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the effects of different types of insulin on blood glucose, glycosylated hemoglobin (HBA1c) and islet beta cell function of patients with primary type 2 diabetes (T2DM). MethodsNinety patients with primary type 2 diabetes were randomly divided into humulin 70/30 group, humalog 25 group and glargine group, 30 cases in each group. Serum levels of HBA1c, triglyceride (TG), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and body mass index (BMI) were detected in all patients. Venous blood samples were collected at 0, 30, 60, 120, 180 min, and 75 g oral glucose tolerance test was performed to measure glucose and insulin. Steady state model was used to assess the degree of insulin resistance and islet beta cell function. OGTT test was performed again and all indexes were calculated after 12 weeks. Patients with qualified blood glucose and HBA1c were followed-up for observation of blood glucose remission rate. ResultsAfter treatment, blood glucose, HBA1c and HOMA-IR decreased, while HOMA-β increased significantly in three groups. BMI, fasting plasma glucose and incidence rate of hypoglycaemia in glargine group were significantly lower than the other two groups (P<0.05). HOMA-β in humalog 25 group and glargine group was significantly higher than humulin 70/30 group. There was no significant difference in blood glucose remission rate among three groups. ConclusionPremixed insulin and long-acting insulin analogue can effectively control glucose level, reduce insulin resistance and improve the function of islet beta cells. Effect of glargine combined with oral medications is similar to premixed insulin.

收稿日期:2015-12-20

中圖分類號:R 587.1

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)11-038-04

DOI:10.7619/jcmp.201611012