張靖雯，陳復(fù)輝

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糖皮質(zhì)激素在急性呼吸窘迫綜合征患者中的應(yīng)用

張靖雯，陳復(fù)輝*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱 150086

[摘要]急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由多種原因引起的急性進(jìn)行性呼吸衰竭，雖然目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制以及治療手段的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是發(fā)病率和病死率仍較高。糖皮質(zhì)激素因其強(qiáng)大的抗炎作用早已應(yīng)用于ARDS，但由于臨床給藥時(shí)機(jī)、給藥劑量及療程不同，糖皮質(zhì)激素對(duì)ARDS的治療作用一直存在爭(zhēng)議。本文就糖皮質(zhì)激素在ARDS患者中的應(yīng)用作一綜述。

[關(guān)鍵詞]急性呼吸窘迫綜合征；炎癥；糖皮質(zhì)激素

0　引言

急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由于嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性的各種肺內(nèi)外致病因素引起的急性進(jìn)行性呼吸衰竭，臨床表現(xiàn)為急性呼吸窘迫、頑固性低氧血癥和非心源性肺水腫，肺部影像學(xué)表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。從最初描述ARDS至今已接近50年，在這段時(shí)間里，已有大量關(guān)于其病因、流行病學(xué)、支持治療和遠(yuǎn)期療效的研究。然而，藥物治療ARDS的效果一直不理想，ARDS的發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療保健成本仍然很高[1]。除了糖皮質(zhì)激素，沒(méi)有證據(jù)表明其他藥物能夠獨(dú)立治療ARDS并降低其死亡率。然而糖皮質(zhì)激素治療ARDS患者的使用時(shí)機(jī)、劑量和療程的選擇以及并發(fā)癥等問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外雖有相當(dāng)多的研究報(bào)道，但大部分為獨(dú)立研究，且各項(xiàng)研究結(jié)論之間存在頗大爭(zhēng)議[2-3]。現(xiàn)就糖皮質(zhì)激素在ARDS患者中的應(yīng)用方法及觀點(diǎn)綜述如下。

1　ARDS的發(fā)病機(jī)制

ARDS的早期組織學(xué)顯示肺間質(zhì)及肺泡水腫，中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)肺泡腔，肺泡上皮細(xì)胞損傷，肺泡基底膜被剝蝕，透明膜形成。在上皮細(xì)胞間失調(diào)的炎癥反應(yīng)是ARDS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。肺泡巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、干擾素(IFN)-γ、IL-8等，使血管通透性增加，內(nèi)皮屏障失去正常功能，促進(jìn)肺泡細(xì)胞死亡[4]。在集體對(duì)抗炎癥損傷的過(guò)程中，關(guān)鍵的平衡機(jī)制如內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌和抗炎細(xì)胞因子的釋放均不堪重負(fù)[5]。相關(guān)研究已證明，由肺泡間隔的細(xì)胞因子含量反映的肺炎癥應(yīng)答，和由血清中細(xì)胞因子水平衡量的全身炎癥反應(yīng)程度，與ARDS的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[6-7]。ARDS的初始階段后，隨著滲出液吸收、浸潤(rùn)細(xì)胞清除、肺泡屏障及上皮增殖功能的修復(fù)，病情出現(xiàn)快速恢復(fù)。然而，有些ARDS患者在恢復(fù)的同時(shí)，會(huì)并發(fā)持續(xù)性炎癥和纖維增生。肺泡和細(xì)胞間隙中成纖維細(xì)胞的增殖導(dǎo)致膠原沉積和纖維化[8]。

2　糖皮質(zhì)激素治療ARDS的作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素是有效的抗炎藥，主要通過(guò)結(jié)合細(xì)胞漿中的糖皮質(zhì)激素受體形成糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物可以調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件如核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、活化蛋白C，以及下調(diào)許多促炎細(xì)胞因子的水平，如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8等[9]，糖皮質(zhì)激素增加抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如IL-4、IL-10、IL-13等[10]。此外，糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)抑制磷脂酶A2、環(huán)氧合酶、誘導(dǎo)一氧化氮合酶來(lái)減輕免疫損傷，維持或恢復(fù)臟器功能。糖皮質(zhì)激素能夠加速水腫液吸收，保護(hù)肺泡毛細(xì)血管完整性，減輕肺間質(zhì)水腫，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，從而減輕ARDS患者肺纖維化程度[11]。除抗炎作用外，糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)增加血管腎上腺素能受體的表達(dá)，降低血管通透性，增加心肌收縮力以維持血壓和心臟輸出壓力。糖皮質(zhì)激素還有代謝作用，包括誘導(dǎo)糖異生作用；增加血清葡萄糖水平；改變蛋白質(zhì)和脂肪代謝[12]。

3　糖皮質(zhì)激素在ARDS患者中的應(yīng)用時(shí)機(jī)

糖皮質(zhì)激素雖然早已應(yīng)用于ARDS的治療，但應(yīng)用方法一直存在爭(zhēng)議，主要包括以下幾個(gè)方面:預(yù)防給藥、早期應(yīng)用(<14 d)、晚期應(yīng)用(>14 d)、劑量及療程。

3.1糖皮質(zhì)激素預(yù)防ARDS的臨床研究Weigelt等[13]對(duì)81例低氧性呼吸衰竭(PaO2/FIO2<350)、具有ARDS高危因素的患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中39例患者接受靜脈注射甲潑尼龍，劑量為30 mg/kg，q6h，用藥8次，42例患者接受甘露醇。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素不僅不能預(yù)防ARDS，還能增加感染并發(fā)癥的發(fā)生率。Luce等[14]對(duì)87例膿毒性休克患者在診斷2 h內(nèi)給予高劑量甲潑尼龍或安慰劑。研究結(jié)果顯示，激素組與安慰劑組的ARDS發(fā)生率和住院死亡率均無(wú)明顯差別。另一項(xiàng)大型前瞻性、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究得到相似的結(jié)果。Bone等[15]對(duì)304例具有ARDS高危因素的膿毒癥患者在診斷2 h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用甲潑尼龍(30 mg/kg，q6h)或安慰劑治療，用藥24 h，結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素增加了ARDS的發(fā)生率和死亡率。

最近的2個(gè)隊(duì)列研究探討了入院前吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)具有ARDS高危因素患者疾病進(jìn)展的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與ARDS發(fā)展沒(méi)有顯著相關(guān)性[16-17]。因此不推薦對(duì)于高危ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危重患者預(yù)防性使用大劑量糖皮質(zhì)激素。

3.2大劑量糖皮質(zhì)激素在ARDS早期應(yīng)用的臨床研究上世紀(jì)80年代初，Bernard等[18]對(duì)早期ARDS患者進(jìn)行了大劑量甲潑尼龍(30 mg/kg靜脈注射，q6 h，持續(xù)24 h)或安慰劑治療，研究結(jié)果顯示，45 d后，99例患者中甲潑尼龍組和對(duì)照組死亡率分別為60%和63%。激素組未發(fā)現(xiàn)感染并發(fā)癥增加，在胸片浸潤(rùn)、肺順應(yīng)性、氧合作用均無(wú)顯著益處。該項(xiàng)研究表明，在ARDS早期應(yīng)用大劑量甲潑尼龍治療不能改善患者的預(yù)后。

Martin-Loeches等[19]選取重癥監(jiān)護(hù)收治H1Nl感染的ARDS患者220例，包括同時(shí)伴有哮喘、慢性阻塞性肺疾病或需要長(zhǎng)期使用激素治療的126例患者，入院時(shí)即給予大劑量激素治療，結(jié)果顯示，激素治療組的死亡率、院內(nèi)感染的發(fā)生率高于未接受激素治療組。

3.3中小劑量糖皮質(zhì)激素在ARDS早期應(yīng)用的臨床研究Meduri等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察小劑量長(zhǎng)療程甲潑尼龍對(duì)肺的治療結(jié)果，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括肺損傷評(píng)分(LIS評(píng)分)及呼吸機(jī)使用天數(shù)。該研究選取91例早期ARDS患者，隨機(jī)以2∶1的比例給予1 mg/(kg·d)甲潑尼龍或安慰劑持續(xù)靜脈滴注。治療7 d后，激素組撤離呼吸機(jī)的天數(shù)明顯增加，LIS評(píng)分降低。安慰劑組28例患者中有12例死于出院前(43%)，而激素組63例中有15例(24%)。表明ARDS早期應(yīng)用中小劑量糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療，可顯著改善肺功能，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低ARDS死亡率。

Lamontagne等[21]系統(tǒng)性地回顧糖皮質(zhì)激素治療996例ARDS患者的資料顯示，糖皮質(zhì)激素沒(méi)有明顯降低住院病死率。分析糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用劑量，當(dāng)給予中小劑量甲潑尼龍時(shí)，住院病死率低，說(shuō)明在疾病的14 d內(nèi)使用中小劑量糖皮質(zhì)激素可以降低病死率。Needham等[22]研究顯示，小劑量糖皮質(zhì)激素可以縮短ICU的住院時(shí)間，改善ARDS患者的生活質(zhì)量。

3.4糖皮質(zhì)激素治療晚期ARDS的臨床試驗(yàn)Meduri等[23]選取了24例在經(jīng)7 d常規(guī)治療后LIS評(píng)分無(wú)改善的持續(xù)型ARDS患者，以2∶1的比例隨機(jī)分為甲潑尼龍組或?qū)φ战M，甲潑尼龍組患者給予甲潑尼龍2 mg/(kg·d)，持續(xù)32 d，對(duì)照組給予安慰劑治療，糖皮質(zhì)激素治療前兩組患者生理狀況、氧合指數(shù)及多臟器功能不全評(píng)分(MODS評(píng)分)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。激素治療10 d后，治療組LIS降為1.7，對(duì)照組為3.0(P<0.01)；兩組患者氧合指數(shù)改善平均分別為262、148(P<0.01)；成功撤機(jī)病例數(shù)分別為7例、0例；ICU相關(guān)病死率分別為0/16、5/8(P<0.01)；住院相關(guān)病死例數(shù)分別為2例、5例(P=0.03)；兩組院內(nèi)感染發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，延長(zhǎng)激素治療有助于改善LIS評(píng)分、MODS評(píng)分，降低ARDS病死率。盡管兩組在ICU的死亡率方面存在顯著差異，但試驗(yàn)的設(shè)計(jì)存在局限性。①樣本量小，安慰劑組只有8例患者，給統(tǒng)計(jì)結(jié)果的穩(wěn)定性帶來(lái)問(wèn)題，提高了假陽(yáng)性的可能性。②該方案將治療10 d后LIS評(píng)分至少1分的無(wú)改善患者選入替代治療組，因此，對(duì)照組的一半患者在研究開(kāi)始10 d后，即ARDS病程后期開(kāi)始接受甲潑尼龍治療，且所有對(duì)照組死亡均發(fā)生在此后，無(wú)法確定甲潑尼龍晚期治療在患者預(yù)后中的作用。③對(duì)于ARDS晚期患者，ICU死亡率超過(guò)60%，明顯偏高。美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所(NHLBI)臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)[24]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選取符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)至少7 d，連續(xù)機(jī)械通氣和胸片示持續(xù)性浸潤(rùn)患者180例。治療組靜脈給予甲潑尼龍注射，首劑2 mg/kg，然后2 mg/(kg·d)，連用21 d。結(jié)果顯示，兩組患者60 d和180 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組較對(duì)照組患者28 d內(nèi)機(jī)械通氣時(shí)間縮短，氧合和肺順應(yīng)性更好，心功能異常發(fā)生率降低，但神經(jīng)肌肉不良事件和高血糖的發(fā)生率更高，所有9例神經(jīng)疾病嚴(yán)重不良事件均在治療組，兩組感染并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述兩個(gè)關(guān)于甲潑尼龍是否能改善ARDS晚期患者病死率的試驗(yàn)得出了相反的結(jié)論，因此，臨床上應(yīng)避免在患者診斷ARDS 14 d后使用糖皮質(zhì)激素。

3.5糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的劑量和療程Marik等[25]匯總了8項(xiàng)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，持續(xù)接受小到中等劑量糖皮質(zhì)激素，能夠促進(jìn)ARDS患者病情緩解，患者系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物、肺及其他器官功能障礙評(píng)分、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間和住ICU時(shí)間顯著降低，死亡率顯著下降。因此，建議對(duì)于嚴(yán)重ARDS患者，早期即開(kāi)始持續(xù)小至中等劑量糖皮質(zhì)激素治療，開(kāi)始劑量為1 mg/(kg·d)持續(xù)靜脈滴注，若癥狀無(wú)改善，在第7～9天增加劑量至2 mg/(kg·d)，若病情緩解則在第14天后逐漸減量，持續(xù)用藥4周；對(duì)于持續(xù)型ARDS患者，建議開(kāi)始劑量為2 mg/(kg·d)，14 d后逐漸減量，持續(xù)1個(gè)月。

4　現(xiàn)狀與展望

近年來(lái)，糖皮質(zhì)激素在ARDS患者中的應(yīng)用仍存在許多爭(zhēng)議，研究表明，短期高劑量的激素治療對(duì)預(yù)防或治療急性呼吸窘迫綜合征無(wú)顯著效果，現(xiàn)仍需要做更多大型的隨機(jī)對(duì)照研究，以確定小劑量長(zhǎng)療程糖皮質(zhì)激素對(duì)于治療ARDS是否有益，且這些試驗(yàn)必須確定潛在的益處是否超過(guò)短期和長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)要加強(qiáng)感染監(jiān)測(cè)，避免與神經(jīng)肌肉阻滯劑同時(shí)使用，注意血糖波動(dòng)，防止過(guò)早停止治療等問(wèn)題。

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收稿日期：2015-11-15

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607034

Application of glucocorticoid to patients with acute respiratory distress syndrome

ZHANG Jing-wen,CHEN Fu-hui*

(the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

[Abstract]Acute respiratory distress syndrome(ARDS) is acute progressive respiratory failure caused by multiple etiologies.Although the pathogenesis and treatment of ARDS has made some progress,the morbidity and mortality arestill high.Glucocorticoid,as a potent inflammation suppressor,has long been used in ARDS,but due to the time of clinical administration,the dosage and the course of the treatment,the therapeutic effect of glucocorticoids on ARDS has been controversial.In this paper,the application of glucocorticoid in patients with ARDS was reviewed.

Key words：Acute respiratory distress syndrome；Inflammation；Glucocorticoid