Research in the Progress of Non-invasive Diagnosis of Liver Fibrosis

王　帥，張　帆，張　威

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肝纖維化無創(chuàng)診斷的研究進展

Research in the Progress of Non-invasive Diagnosis of Liver Fibrosis

王帥，張帆，張威

摘要：目的探討肝纖維化無創(chuàng)診斷的研究進展現(xiàn)狀。方法參閱最近國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻，綜述血清學(xué)和影像學(xué)對肝纖維化無創(chuàng)診斷的優(yōu)缺點，聯(lián)合兩種或兩種以上肝纖維化無創(chuàng)診斷方法來提高診斷的精確度。結(jié)果聲輻射力脈沖成像技術(shù)有望成為無創(chuàng)研究的趨勢，聯(lián)合無創(chuàng)診斷能提高診斷率。結(jié)論無創(chuàng)綜合診斷有利于肝纖維化的分級、早期干預(yù)、動態(tài)觀察治療效果和判斷預(yù)后。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；肝硬化；無創(chuàng)診斷；聲輻射力脈沖成像

作者單位：河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南洛陽 471003

肝纖維化(hepatic fibrosis)是指肝細胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(zhì)增生與降解失去平衡[1]，導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程。輕者稱為纖維化，進而合并肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉及再生結(jié)節(jié)形成，稱為肝硬化[2]。肝星狀細胞的活化和增殖是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[3]。肝纖維化是可逆的，但至假小葉形成時則為不可逆[4]。如何早期診斷肝纖維化，給予及時的抗纖維化治療顯得尤為重要。肝組織活檢一直以來都被認為是肝纖維化診斷的金標準，但作為一項有創(chuàng)檢查，會出現(xiàn)多種并發(fā)癥；其次，因需反復(fù)檢查，多數(shù)患者有顧慮而不愿接受[5-6]。近年來無創(chuàng)性肝纖維化診斷逐漸與肝穿刺活檢形成競爭。尋找準確、高效的無創(chuàng)技術(shù)來逐漸代替肝穿刺活檢，減輕病人痛苦，是近年來研究的熱點，現(xiàn)綜述如下。

1血清學(xué)檢測肝纖維化

1.1血清學(xué)單項指標檢測血清學(xué)檢測是近年來發(fā)展較快并對肝纖維化有一定診斷價值的非創(chuàng)傷性診斷方法[7]。主要包括：透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型膠原N端肽、層黏連蛋白[8]。其他還有膽堿酯酶、轉(zhuǎn)化生長因子β1、單胺氧化酶、賴氨酰氧化酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶、P-Z肽酶及膠原酶等。這些血清指標檢測的局限性是特異性和重復(fù)性較差，測定方法復(fù)雜，有些指標無商品化試劑盒。

1.2血清學(xué)診斷模型檢測主要包括：APRI模型、Forns指數(shù)、FIB-4、FT-AT、Forns Index 、FibroSpectⅡ、歐洲肝纖維化模型、纖維化概率指數(shù)、上海肝纖維化模型等。它們的局限性是：通過數(shù)學(xué)演算而構(gòu)建的綜合模型，對肝纖維化程度的F0～F1和F4期判別作用較好，對肝纖維化F2和F3期判別作用不佳，因此目前尚無法滿足臨床全面評估肝纖維化狀況的需要，尚不能完全替代肝組織活檢。

2影像學(xué)檢測肝纖維化

影像學(xué)檢測是近年研究的重中之重，主要包括B超、CT和MRI、瞬時彈性成像技術(shù)(transient elastography,TE)、聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse,ARFI)技術(shù)等。

2.1B超檢查原理是通過觀察肝臟形態(tài)大小、肝葉比例、肝實質(zhì)光點形態(tài)及分布、肝表面回聲、膽囊壁厚度、門靜脈及脾靜脈內(nèi)徑、脾臟大小及厚度等改變，對肝纖維化及肝硬化作出判斷，具有直觀、無創(chuàng)、價格低廉、操作簡單等優(yōu)點[9]。研究報道B超對肝硬化診斷價值較高，但對肝纖維化的診斷僅有一定參考價值[10]。

2.2CT和MRI檢測CT對肝體積的量化及血流灌注的研究,MRI各種功能成像的出現(xiàn)和各種方法的合理結(jié)合，為臨床早診斷、早治療肝纖維化及早期肝硬化提供了有價值的幫助。CT顯示肝左葉上下徑和體積指數(shù)增大、肝裂增寬、膽囊腫大或萎縮及囊壁增厚等形態(tài)學(xué)改變，以及胃底靜脈曲張、腹水形成等門靜脈高壓癥表現(xiàn)，反映肝纖維化逐漸向肝硬化發(fā)展的動態(tài)演進過程和肝損害程度的逐步加劇[11]。隨著MR技術(shù)發(fā)展，磁共振彈性成像(magnetic resonance elastrography,MRE)是將影像學(xué)與生物力學(xué)相聯(lián)系，是測量肝纖維化的一種新的嘗試和思路[12-13]。磁共振彌散加權(quán)成像(magnetic resonance diffusion weighted imaging，MRDWI)是有效檢測和定量肝纖維化嚴重程度的影像學(xué)方法[14]。CT和MRI尚處在研究階段，受到諸多條件限制，在對肝纖維化程度的判定中，尤其是輕、中度各項指標有重疊，各參數(shù)值尚未標準化，距離真正應(yīng)用于臨床還有一段距離[15]。另診斷費用較高，患者難以接受，是造成研究的樣本量較小和相關(guān)文獻較少的原因[16]。

2.3TE檢查TE是由Sandrin[17]于2003年首次運用于臨床診斷的新技術(shù)。隨后，法國Echosens公司研發(fā)了集無創(chuàng)、快速、可重復(fù)性等優(yōu)點于一體的纖維掃描儀FibroScan[18]。FibroScan利用超聲技術(shù)通過肝臟組織對低頻超聲震動波反射的彈性數(shù)值評估肝臟的硬度[19]。Guha等研究提示FibroScan診斷丙肝患者肝纖維化F2期以上有較高的診斷率[20]。也有文獻報道FibroScan對肝纖維化的診斷準確、客觀[21]。FibroTouch是以TE技術(shù)為基礎(chǔ)研發(fā)的首臺國產(chǎn)肝纖維化診斷儀，它集成了二維影像和瞬時彈性技術(shù)，通過影像引導(dǎo)準確定位到肝臟組織，避開囊腫、大血管等干擾，提高了對肝纖維化檢測的成功率和準確率[22-24]。FibroTouch可在二維影像引導(dǎo)下，實現(xiàn)對肝臟多角度測定，更全面地評估肝臟纖維化程度。TE是一種依賴B超技術(shù)發(fā)展起來的肝纖維化無創(chuàng)診斷方法，對肝纖維化的診斷具有較高的價值[25-26]。由于操作簡單、無創(chuàng)傷，因此它將可能是抗病毒治療、抗纖維化治療效果判定的重要輔助檢查之一。TE測定值受肥胖、肝細胞炎癥、膽紅素和腹水等多種因素的影響，因此TE對于診斷抗病毒治療患者肝纖維化分期變化有待進一步研究[27]。

2.4ARFI檢查ARFI是一種包括聲觸診組織量化和成像的新彈性成像技術(shù)，通過實時超聲精確地在相應(yīng)的器官取樣，向需要探測組織硬度的區(qū)域發(fā)射推進脈沖，可使局部變形并產(chǎn)生橫向剪切波，用特定的電子系統(tǒng)采集組織內(nèi)剪切波信號，并演算出剪切波速度值，進而進行組織彈性模型估計。ARFI具有可視化和精確性的優(yōu)點，并可以作為監(jiān)測肝纖維化程度的可靠手段[28-29]。ARFI能動態(tài)觀察肝臟彈性程度，避開血管、膽囊等影響探測肝纖維化結(jié)果的因素，進一步提高診斷的可靠性。在傳統(tǒng)超聲的幫助下，ARFI可以得到肝臟的表面情況、門脈內(nèi)徑、脾腫大情況，與彈性檢測互補，對早期肝硬化的診斷具有更高的價值[30]。Kuroda等[31]認為ARFI對于區(qū)分慢性肝炎和肝硬化價值較高，剪切波速與慢性丙型病毒感染所致肝纖維化的進展程度顯著相關(guān)。ARFI對于酒精性肝病肝纖維化程度的評估也具有較高的診斷價值[32]。ARFI不受腹水及肋間隙的影響，適用于肥胖、肋間隙窄的患者[33]。Corzalo等[34]將ARFI和增強肝纖維化試驗聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)有利于提高對肝纖維及肝硬化的陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。Cassinotto等報道[35]ARFI測量肝纖維化成功率高于FibroScan，ARFI有望成為無創(chuàng)研究的趨勢。

3結(jié)論

綜上所述，血清學(xué)單項指標及其診斷模型大大提高了肝纖維化無創(chuàng)診斷的診斷效率，可有效評估肝纖維化的療效及預(yù)后。然而，其對早期肝纖維化診斷的敏感性和特異性較低，易受到肝腎功能的影響，且一些標志物在臨床實驗室難以檢測。B超對肝纖維化的診斷有一定的參考價值；CT診斷方法存在顯示不全面、易受呼吸運動干擾產(chǎn)生偽影、影響灌注指數(shù)測量等，而且CT診斷肝纖維化缺乏病理對照研究與標準的灌注參數(shù)；MRI在顯示肝臟整體解剖、肝臟與相鄰組織關(guān)系，以及在動態(tài)增強掃描和功能性檢查方面均有一定的優(yōu)勢，MRI的頻譜分析對早期肝纖維化的診斷有一定作用，但其對早期肝纖維化的臨床意義仍較為局限[36]，再加上高額的費用，患者往往不易接受；ARFI作為一種新面世的技術(shù)，將肝纖維化的無創(chuàng)診斷推向了一個新的高度。

在無創(chuàng)肝纖維化研究進程中，相較于單個診斷方法，聯(lián)合兩種或兩種以上肝纖維化無創(chuàng)診斷方法更能提高診斷的精確度。創(chuàng)建一個診斷和監(jiān)測慢性肝炎患者肝纖維化進程的運算系統(tǒng)，有利于臨床聯(lián)合評估肝纖維化分級、早期干預(yù)、動態(tài)觀察治療效果和判斷預(yù)后[37-41]。雖然肝組織活檢在診斷不明原因的肝臟疾病時仍非常重要，但無創(chuàng)綜合診斷肝纖維化的研究進展將引領(lǐng)其走向新的階段。

參考文獻：

[1]Friedman SL.Mechanisms of hepatic fibrogenesis[J].Gastroenterol,2008,134(6):1655-1669.

[2]張夢然.成軍.肝纖維化研究進展[J].國際消化病雜志,2014,34(6):374-379.

[3]Friedman SL.Hepatic stellate cells:protean,multifunctional,and enigmatic cells of the liver[J].Physiol Rev,2008,88(1):125-172.

[4]李建成,鄒志強,劉友德,等.纖維化掃描儀用于肝纖維化無創(chuàng)診斷研究進展[J].國際消化病雜志,2011,31(4):216-218.

[5]羅爽,邢卉春.肝纖維化無創(chuàng)診斷的相關(guān)研究進展[J].中國肝臟病雜志,2014,6(3):87-90.

[6]Ellis EL,Mann DA.Clinical evidence for the regression of liver fibrosis[J].J Hepatol,2012,56(5):1171-1180.

[7]韓軼,劉立新.肝纖維化血清學(xué)診斷指標研究進展[J].中華消化病與影像雜志,2013,3(4):205-211.

[8]程捷瑤,馬紅.慢性肝病肝纖維化無創(chuàng)診斷的研究進展[J].臨床肝膽病雜志, 2014,30(2):178-181.

[9]文勝,王寶恩,賈繼東,等.超聲綜合評估系統(tǒng)診斷慢性乙型肝炎肝纖維化[J]中華肝臟病雜志,2007,15(4):249-253.

[10] Tang A,Kim TK,Heathcote J,et al.Does hepatic vein transit time performed with contrast-enhanced ultrasound predict the severity of hepatic fibrosis[J].Ultrasound Med Biol,2011,37(12):1963-1969.

[11] 丁可.肝纖維化的CT和MRI研究現(xiàn)狀[J].實用放射學(xué)雜志,2011,27(8):1269-1283.

[12] Faria SC,Ganesan K,Mwangi I,et a1.MR imaging of liver fibrosis:current state of the art[J].Radiographics,2009,29(6):1615-1635.

[13] Castera L.Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C[J].Gastroenterol,2012,142(6):1293-1302.

[14] 胡興榮,胡啟托,崔顯念,等.MR標準化肝臟表觀彌散系數(shù)值評價肝纖維化程度及其與血清學(xué)指標的相關(guān)性研究[J].中國CT和MRI雜志,2013,11(1):58-61.

[15] 謝安.肝硬化的CT及MRI影像學(xué)評價[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(6):940-942.

[16] 劉宏,郭順林,杜富會.CT和MRI對慢性肝纖維化的研究進展[J].中國CT和MRI雜志,2012,10(1):74-76.

[17] Sandrin L,Fourquet B.Hasquenoph JM,et a1.Transient elasto-graphy：a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis[J].Ultrasound Med Biol,2003,29(12):1705-1713.

[18] Jung MK,Cho HJ,Lee HC,et al.Comparison of transient elastography and hepatic fibrosis assessed by histology in chronic liver disease[J].Korean J Gastroenterol,2008,51(4):241-247.

[19] Fransen van de Putte D,Blom R,van Soest H,et al. Impact of FibroScan on management of chronic viral hepatitis in clinical practice[J].Ann Hepatol,2011,10(4):469-476.

[20] Guha IN,Myers RP,Patel K,et al.Biomarkers of liver fibrosis:what lies beneath the receiver operating characteristic curve[J].Hepatology,2011,54(4):1454-1462.

[21] 劉玲峰,陸海英,于巖巖,等.FibroScan檢測與超聲檢查對肝纖維化程度診斷價值的對比分析[J].臨床肝膽病雜志,2014,30(10):1045-1049.

[22] Kemp W,Roberts S.Feasibility and performance of the fibro-scan XL probe [J].Hepatology,2012,55(4):1308-1309.

[23] Malekzadeh R,Poustchi H.FibroScan for assessing liver fibro-sis：an acceptable alternative for liver biopsy[J].Hepat Mon,201l,11(3):157-158.

[24] 歐曉娟，王曉明，吳曉寧，等.FibroTouch與FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纖維化評估中的比較[J].中華肝臟病雜志,2015,23(2):103-106.

[25] 宣吉晴,李明星,蘇松,等.肝臟瞬時彈性值評估慢性乙型肝炎肝纖維化程度及肝臟儲備功能的臨床研究[J].臨床肝膽病雜志,2012,28(4):285-288.

[26] Chon YE,Choi EH,Song KJ,et al.Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B:a meta-analysis[J].PLoS One,2012,7(9):44930.

[27] 莊輝,侯金林,賈繼東,等.肝硬化度評估小組成員,瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見[J].中華肝臟病雜志,2013,21(6):420-424.

[28] Forestier N,Gaus A,Herrmann E,et al. Acoustic radiation force impulse imaging for evaluation of antiviral treatment response in chronic hepatitis[J].J Gastrointestin Liver Dis,2012,21(4):367-373.

[29] Grgurevic I,Cikara l,Horvat J,et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis with acoustic radiation force impulse imaging: increased liver and splenic stiffness in patients with liver fibrosis and cirrhosis[J].Ultraschall Der Med,2011,32(2):160-166.

[30] Berzigotti A,Abraldes JG,Tandon P.Ultrasonographic evaluation of liver surface and transient elastography in clinically doubtful cirrhosis[J].J Hepatol,2010,52(6):846-853.

[31] Kuroda H,Kakisaka K,Tatemichi Y,et al.Non-invasive evaluation of liver fibrosis using acoustic radiation force impulse imaging in chronic hepatients with hepatitis C virus infection[J].Hepatogastroenterology,2010,7(102-103):1203-1207.

[32] 劉陽,張大鵾,陳敏,等.ARFI技術(shù)評價酒精性肝病肝纖維化的診斷價值[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(6):524-527.

[33] Moil K,Arai H,Abe T,et a1.Spleen stiffness correlates with the presence of ascites but not esophageal varices in chronic hepatitis C patients[J].Biomed Res Int,2013,(2013):857-862.

[34] Gorzalo C,Guillermo FV,Zoe M,et al.AFRI,FibroScan,ELF,and their combinations in the assessment of liver fibrosis:a prospective study[J].J Hepatol,2012,57(2):281-287.

[35] Cassinotto C,Lapuyadel B,Mouries A,et a1.Non-invasive assessment of liver fibrosis with impulse elastography:comparison of supersonic shear imaging with ARFI and FibroScan[J].J Hepatol,2014,61(3):550-557.

[36] 譚娟,陳穎偉.影像學(xué)技術(shù)在評估肝纖維化中的應(yīng)用[J].國際消化病雜志,2013,33(5):298-302.

[37] 周劍波.FibroScan聯(lián)合血清學(xué)標志物在肝纖維化診斷中的應(yīng)用[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2013,34(4):409-411.

[38] Boursier J,Ledinghen V,Zayski JP,et al.A new combination of blood test and FibroScan for accurate non-invasive diagnosis of liver fibrosis stages in chronic hepatitis C[J].Am J Gastroenterol,2011,106(10):1255-1263.

[39] 曲加祥.劉立新.FibroScan與多參數(shù)模型聯(lián)合診斷肝纖維化、肝硬化的臨床研究[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué),2012.

[40] Tapper EB,Cohen EB,Patel K,et al.Levels of alanine amino-transferase confound use of transient elastography to diagnose fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2012,10 (8):932-937.

[41] Castera L,Winnock M,Pambrun E,et al.Comparison of transient elastography(FibroScan),FibroTest, APRI and two algorithms combining these non-invasive tests for liver fibrosis staging in HIV/HCV coinfected patients:ANRS CO13 HEPAVIH and FIBROSTIC collaboration[J].HIV Med,2014,15(1):30-39.

通信作者：張帆，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail:zf77361@aliyun.com

作者簡介：王帥(1987-)，男，河南周口人，醫(yī)師，從事肝病方面研究工作。

收稿日期：2015-06-02

中圖分類號：R575.2

文獻標志碼：A

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.030

文章編號：1672-688X(2016)01-0078-03