程輝，劉東華（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽　蕪湖241001）

肺癌合并副癌綜合征

程輝，劉東華*
（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖241001）

肺癌是全世界死亡率最高的腫瘤。肺癌相關(guān)的副癌綜合征是指肺癌作用于其他系統(tǒng)引起的肺外表現(xiàn)。首發(fā)表現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)異常及皮膚病變等。

肺癌；副癌綜合征；肺外表現(xiàn)

doi：10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.04.023

［Abstract］Lung cancer is the leading cause of cancer mortality around the world.Paraneoplastic syndrome refers to the manifestation outside the lung caused by lung cancer.Initial manifestation included the disorder of neurological system，endocrine system，hematological system and skin changes.

［Key words］lung cancer；paraneoplastic syndrome；manifestation outside the lung

肺癌是全世界死亡率最高的腫瘤，也成為1985年后全世界最常見的腫瘤［1］。流行病學(xué)研究顯示肺癌的死亡率是前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌的死亡率總和［2］。盡管其他危險(xiǎn)因素（職業(yè)致癌物、遺傳、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、大氣污染、飲食、傳染?。┮呀?jīng)被提出，但吸煙仍是最主要的危險(xiǎn)因素，9個吸煙者中就有1個會發(fā)展為肺癌［2］。肺癌起源于呼吸道上皮細(xì)胞，主要有2種病理類型：小細(xì)胞型和非小細(xì)胞型，各約占15％、85％［2］。非小細(xì)胞癌分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌3種。由于臨床癥狀缺乏，肺癌診斷時已處于晚期。副癌綜合征的出現(xiàn)可以使肺癌早期診斷，盡早行化療治療［3］。副癌綜合征在所有類型肺癌中都有報(bào)道，主要出現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌中，是由于它起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞前體。本文對肺癌的副癌綜合征進(jìn)行一綜述。

1　神經(jīng)系統(tǒng)副癌綜合征

神經(jīng)系統(tǒng)副癌綜合征在惡性腫瘤中較少見（小于1％），但是在肺癌中的患病率已經(jīng)增長到5％，特別是小細(xì)胞肺癌［4］。原發(fā)性惡性腫瘤根據(jù)其自身性質(zhì)，可以表達(dá)Hu、Yo或Ri等抗原，這些抗原可誘發(fā)特異性自身抗體的形成。這些自身抗體與神經(jīng)組織中的相應(yīng)抗原發(fā)生“交叉免疫反應(yīng)”，很可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?-6］。

1.1肌無力綜合征肌無力綜合征是一種自體免疫性疾病，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜乙酰膽堿釋放。肌無力綜合征常與惡性腫瘤相伴，伴癌率為50％～87％，且常與高度惡性的小細(xì)胞肺癌、胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌等相伴隨［7］。幾乎一半的肌無力綜合征患者最后被診斷為小細(xì)胞肺癌［8］。小細(xì)胞肺癌是原發(fā)性肺癌中的一種，約占肺癌的20％，易伴隨神經(jīng)系統(tǒng)副癌綜合征，發(fā)生率1％～3％［9］。癥狀通常是輕微的，包括眼瞼下垂、復(fù)視、自主神經(jīng)功能紊亂，比如：口干和無淚、便秘、陽痿和直立性低血壓。幾乎10％的小細(xì)胞肺癌與小腦退化、肌無力綜合征有關(guān)。這些癥狀在小細(xì)胞肺癌化療治療6～12個月后又會復(fù)發(fā)［8］。

1.2周圍神經(jīng)病變周圍神經(jīng)病變在小細(xì)胞肺癌中很少出現(xiàn)（只有7％），在肺癌發(fā)現(xiàn)前4年就會出現(xiàn)［8］。臨床癥狀有抽搐、抽筋和乏力。肌電圖有助于診斷。篩查有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤。治療包括化療和抗癲癇藥物。免疫治療包括血漿置換、免疫調(diào)節(jié)和強(qiáng)的松，可以減少癥狀。周圍神經(jīng)病變也包含在副癌綜合征中。通常這種周圍神經(jīng)病變對免疫治療和腫瘤治療效果差。感覺神經(jīng)病變在肺癌中較常見，由神經(jīng)節(jié)退化引起，在腫瘤發(fā)現(xiàn)4～5個月前就已經(jīng)出現(xiàn)。臨床癥狀有感覺異常、疼痛、反射減退、共濟(jì)失調(diào)、假性腸梗阻。腦脊液中蛋白質(zhì)含量高。

1.3感覺運(yùn)動性神經(jīng)病變感覺運(yùn)動性神經(jīng)病變在幾種惡性腫瘤均可出現(xiàn)，包括肺癌，是由脊髓炎導(dǎo)致。感覺運(yùn)動性神經(jīng)病變在實(shí)體瘤中常見，在10％～15％的病例中出現(xiàn)［10］。臨床癥狀有截癱、反射消失和括約肌失控。鑒別診斷包括化療的副作用、糖尿病、酒精中毒和維生素B12缺乏。

2　內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)的副癌綜合征

內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)的副癌綜合征是腫瘤引起激素和肽類分泌導(dǎo)致的代謝紊亂，包括高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征、庫欣綜合征、低血糖。它們通常在腫瘤異常診斷后被發(fā)現(xiàn)，庫欣綜合征例外。對內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)的副癌綜合征癥狀的控制最好的方法是對潛在腫瘤的治療。

2.1高鈣血癥高鈣血癥是一種在固體腫瘤和血液惡性腫瘤中都可出現(xiàn)的副癌綜合征，多在肺癌、乳腺癌、骨髓瘤確診后被發(fā)現(xiàn)。很多早期腫瘤性高鈣血癥的患者無明顯的相關(guān)癥狀，臨床上常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測主要是患者血漿中總鈣水平，存在一定程度的假性低鈣血癥或假性高鈣血癥［11］。惡性腫瘤患者伴發(fā)高鈣血癥的發(fā)生機(jī)制為腫瘤細(xì)胞直接浸潤及破壞骨組織，同時加上全身性體液因子的溶骨作用［12］。臨床特征取決于發(fā)病的嚴(yán)重程度和速度?；颊呖沙霈F(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、昏睡、腎衰竭和昏迷。高鈣血癥治療原則包括3方面：促進(jìn)鈣排出、抑制破骨細(xì)胞性骨吸收以及治療原發(fā)?。?3-14］。

2.2抗利尿激素分泌異常綜合征抗利尿激素分泌異常綜合征是指患者體內(nèi)合成和分泌異源類抗利尿激素多肽，不受正常調(diào)節(jié)機(jī)制控制而自主性釋放，患者血清和腫瘤組織中ADH升高，從而導(dǎo)致水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等綜合征［15-16］。臨床表現(xiàn)取決于低鈉血癥的程度，包括頭痛、健忘、困惑、抽搐和昏迷。小細(xì)胞肺癌是引起抗利尿激素分泌異常綜合征最常見的原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)75％的抗利尿激素分泌異常綜合征與小細(xì)胞肺癌相關(guān)［17］。

2.3庫欣綜合征5％～10％庫欣綜合征是副癌性的，而50％～60％庫欣綜合征是由于神經(jīng)內(nèi)分泌性的肺癌組織導(dǎo)致的，比如小細(xì)胞肺癌和類癌［4，18］。臨床表現(xiàn)包括乏力、肌肉萎縮、困惑、精神錯亂、高血糖癥、高血壓和低血鉀癥。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道雙側(cè)腎上腺次全切除術(shù)與單側(cè)腎上腺切除術(shù)是治療定位診斷不明確的庫欣綜合征的有效手段［19］。盡管適當(dāng)?shù)闹委?，但腫瘤復(fù)發(fā)時癥狀還會再出現(xiàn)［4，18］。

3　血液系統(tǒng)表現(xiàn)的副癌綜合征

臨床上基本無癥狀，很少需要特殊治療。異?，F(xiàn)象包括嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、粒細(xì)胞增多癥、血小板增多癥和紅細(xì)胞發(fā)育不全。

3.1嗜酸性粒細(xì)胞增多癥嗜酸性粒細(xì)胞增多癥是實(shí)體腫瘤不常見的一種副癌綜合征，其發(fā)生率報(bào)道不一，主要發(fā)生在肺癌、肝癌、甲狀腺癌、乳腺癌等［20］。通常此綜合征是無癥狀的，偶爾表現(xiàn)為胸悶和呼吸困難。這些癥狀可給予糖皮質(zhì)激素治療，癥狀伴隨著腫瘤的控制而消失、再出現(xiàn)是腫瘤復(fù)發(fā)的一個標(biāo)志［4］。

3.2粒細(xì)胞增多癥粒細(xì)胞增多癥可在大細(xì)胞肺癌，胃腸道、腦、乳腺、腎臟和婦科惡性腫瘤中出現(xiàn)。發(fā)生機(jī)制包括腫瘤引起集落刺激因子增多和侵犯骨髓［21-22］。粒細(xì)胞增多癥在許多臨床情況下都可出現(xiàn)，所以是個排除性診斷。

3.3血小板增多癥多項(xiàng)研究報(bào)道了肺癌、惡性胸膜間皮瘤、食管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、腎癌及婦科惡性腫瘤等多種實(shí)體腫瘤存在血小板增多［23］。血小板增多癥基本上是無癥狀的，無出血和凝血，沒有特殊的治療。目前，惡性實(shí)體腫瘤中血小板增多已被認(rèn)為是繼腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之后的獨(dú)立預(yù)后因素［24］。

4　皮膚系統(tǒng)表現(xiàn)的副癌綜合征

多出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，臨床表現(xiàn)有皮肌炎、肥大性骨關(guān)節(jié)病、天皰瘡、黑棘皮癥和紅皮病等。10％～25％皮肌炎是副腫瘤性的。引起這種癥狀最常見的腫瘤有肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。臨床表現(xiàn)包括皮疹、斑丘疹、銀屑病和肌無力。

4.1肥大性骨關(guān)節(jié)病肥大性骨關(guān)節(jié)病被報(bào)道在肺鱗癌和肺腺癌中都可出現(xiàn)。此病在女性中常見，以新骨生成引起的關(guān)節(jié)對稱性疼痛為特征。治療包括二磷酸鹽類、非甾體類抗炎藥、阿片類藥物、姑息性放療和對潛在腫瘤的控制。對于頑固性疼痛可選用雙膦酸鹽、奧曲肽等藥物［25］。

4.2黑棘皮癥黑棘皮癥分惡性和良性，惡性黑棘皮癥多見于成年人，男性發(fā)病率高于女性，可見于肺癌，與腫瘤同時發(fā)生者占60％，先有皮膚改變后發(fā)生腫瘤者占20％，表現(xiàn)為顏面皮膚灰黑、粗糙，逐漸發(fā)展到全身皮膚。

盡管診斷技術(shù)、生物學(xué)技術(shù)、手術(shù)治療的有效性，但肺癌仍是1985年后腫瘤的主要死亡原因。此類惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)貧乏和無特殊性。肺癌的非典型癥狀的存在不排除其可能性。小細(xì)胞肺癌是副癌綜合征最常見的組織類型。最常見的副癌綜合征是神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)的副癌綜合征。癥狀可發(fā)生在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，也可以是疾病進(jìn)展的并發(fā)癥。然而預(yù)后受對潛在腫瘤治療的影響。副癌綜合征的出現(xiàn)標(biāo)志著腫瘤的復(fù)發(fā)。

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（文敏編輯）

Lung Cancer with Paraneoplastic Syndromes

CHENG Hui，LIU Donghua*
（Department of Respiratory Medicine，Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

R734.2

A

1008-2344（2016）04-0295-03

劉東華（1955—），女（漢），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師.研究方向：肺癌的臨床研究.E-mail：donghualiu2008@hotmail.com

2016-01-28