王成健孟增東,*張玉勤謝輝

綜述與講座

鎳鈦形狀記憶合金的生物相容性研究進(jìn)展*

王成健1孟增東1,2*張玉勤3謝輝2

鎳鈦形狀記憶合金（Nickel titanium shapememory alloys,NiTi-SMA）因具有良好的生物相容性、形狀記憶效應(yīng)以及超彈性等優(yōu)異性能成為理想的體內(nèi)固定材料，目前已廣泛的應(yīng)用于臨床治療。由于鎳鈦形狀記憶合金的形狀記憶效應(yīng)和超彈性可以有效避免應(yīng)力遮蔽引起的材料斷裂，因而有望長(zhǎng)期存于人體內(nèi)，但是合金在人體內(nèi)受腐蝕釋放的鎳離子存在生物毒性，對(duì)局部組織有致敏甚至是致癌作用，所以又限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。本文綜述了鎳鈦形狀記憶合金生物相容性相關(guān)的文獻(xiàn)，總結(jié)鎳鈦形狀記憶合金在體外、動(dòng)物體內(nèi)生物相容性以及臨床應(yīng)用的生物相容性方面的研究進(jìn)展，并指出鎳鈦形狀記憶合金的表面處理在提高其生物相容性方面的重要性。

鎳鈦形狀記憶合金；生物相容性；表面處理

近來，隨著醫(yī)用生物材料科學(xué)的發(fā)展，加之臨床醫(yī)療的需求，鎳鈦形狀記憶合金因其具有形狀記憶效應(yīng)，并且具有強(qiáng)度高，耐磨損、耐腐蝕、無磁、無毒等優(yōu)異的理化性能，硬度和剛度與人體的骨組織接近，被認(rèn)為是理想的生物內(nèi)固定植入材料之一，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得了廣泛的應(yīng)用。目前所報(bào)道的鎳鈦形狀記憶合金在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用涉及到了骨科、口腔科、胸外科、婦產(chǎn)科以及影像學(xué)科等，已開發(fā)出的產(chǎn)品有脊柱側(cè)彎哈氏棒、髖關(guān)節(jié)假體、框架式尺撓骨內(nèi)固定器、髕骨固定器、子宮內(nèi)避孕環(huán)、牙科正畸絲等[1]生物醫(yī)用材料。

大多數(shù)生物相容性的研究顯示鎳鈦形狀記憶合金具有較低的細(xì)胞和遺傳毒性，但是鎳鈦形狀記憶合金中由于大量的鎳元素存在，而鎳及其化合物對(duì)人體存在潛在的毒性，并且過量的鎳離子存在人體中常會(huì)引起局部組織過敏反應(yīng)，鎳離子進(jìn)入體液循環(huán)后也可能會(huì)影響氨基酸代謝、蛋白質(zhì)變質(zhì)，對(duì)面以及血液系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，繼而導(dǎo)致致畸、致癌等不良后果。因此，鎳鈦形狀記憶合金安全性一直受到研究學(xué)者們的關(guān)注[2-4]。鎳鈦形狀記憶合金在人體內(nèi)會(huì)有鎳離子析出，并且其釋放量與合金表面的粗糙程度及化學(xué)組成密切相關(guān)，鎳離子釋放量及其毒性作用對(duì)機(jī)體的影響也成為此類合金應(yīng)用的限制因素，目前已有大量學(xué)者[5]對(duì)鎳鈦形狀記憶合金的表面進(jìn)行修飾以期待提高合金的生物相容性的目的。本文擬回顧鎳鈦形狀記憶合金生物相容性相關(guān)研究進(jìn)展，從體外細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)、臨床應(yīng)用以及表面修飾對(duì)其生物相容性的影響幾方面進(jìn)行綜述，從而客觀評(píng)價(jià)鎳鈦形狀記憶合金的生物相容性以及表面處理對(duì)提高其生物相容性的必要性。

1 鎳鈦形狀記憶合金體外生物相容性研究進(jìn)展

鎳離子的溶出在鎳鈦形狀記憶合金植入物使用過程中備受關(guān)注，很多研究者對(duì)鎳鈦形狀記憶合金中鎳離子的釋放情況進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。例如有研究人員對(duì)鎳鈦形狀記憶合金弓絲在體外溶出度研究中發(fā)現(xiàn)[6-9]，鎳離子平均釋放率為13.05mg/天，顯著低于日常飲食平均攝入200～300mg/天；另一項(xiàng)研究中，牙科患者使用鎳鈦形狀記憶合金器械5個(gè)月，一系列的測(cè)量數(shù)據(jù)顯示患者血液中鎳離子的濃度沒有明顯增加。M. ARNDT等[10]對(duì)鎳鈦形狀記憶合金弓絲進(jìn)行電化學(xué)性能以及機(jī)械浸漬試驗(yàn)，并對(duì)弓絲表面進(jìn)行電鏡（SEM）觀察以及能量分散型X線檢測(cè)，并且使用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）測(cè)定了鎳離子的釋放量，證實(shí)了鎳鈦形狀記憶合金在一定的機(jī)械壓力和熱負(fù)荷作用下鎳離子的釋放仍然低于日常飲食攝入量，所以鎳鈦形狀記憶合金在矯形支架的應(yīng)用中體現(xiàn)了良好的生物相容性。

許多學(xué)者利用等離子技術(shù)對(duì)鎳鈦合金表面進(jìn)行處理，并且與未經(jīng)處理的鎳鈦合金進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，在電化學(xué)實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過表面處理的鎳鈦合金其表面耐腐蝕性能明顯增強(qiáng)，Shi Jin等[11]發(fā)現(xiàn)，TiN涂層呈現(xiàn)更大的粗糙度和良好的潤(rùn)濕性從而增加細(xì)胞表面依從性。MTT結(jié)果表明在涂覆，未涂覆的和陰性對(duì)照組中細(xì)胞活性和增殖情況相似。然而，TiN涂層組早期凋亡率顯著低于未涂層組，并且TiN涂層組的細(xì)胞黏附，伸展和增殖明顯增強(qiáng)。另外 TiN涂層增加鎳鈦合金粗糙度和濕潤(rùn)性，從而增強(qiáng)了成纖維細(xì)胞的增殖和黏附性。M I Jamesh等[12]學(xué)者通過氣相沉積制備了鎳鈦梯度膜，通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過處理的鈦與裸鈦基體相比較有更好的親水性，但與未經(jīng)處理的鎳鈦相比并沒有明顯的差異，并且未經(jīng)處理的鎳鈦與經(jīng)處理的樣品有相似的良好的細(xì)胞擴(kuò)散以及成骨細(xì)胞黏附表現(xiàn)，因此等離子表面處理對(duì)于細(xì)胞活性與黏附性能并沒有明顯的影響。然而經(jīng)過涂層的材料與細(xì)胞出現(xiàn)良性的互動(dòng)，主要在于蛋白質(zhì)分子的吸附效率與能力明顯得到提高，因此表面等離子處理使得鎳鈦合金具有更為優(yōu)異的細(xì)胞相容性。相關(guān)的學(xué)者也在繼續(xù)探究鎳鈦合金表面處理與細(xì)胞、蛋白等的作用機(jī)理，為合金的繼續(xù)優(yōu)化獲得數(shù)據(jù)支持。

石新瑩等[13]用健康人血分別與具有羥基磷灰石涂層的多孔鎳鈦合金（NiTi-HA）、無涂層多孔鎳鈦合金（NiTi）以及致密純鈦（Ti）試樣進(jìn)行溶血試驗(yàn)，得到NiTi組、NiTi-HA組及Ti組試樣的溶血率分別為（0.30±0.11）%、（0.51± 0.07）%、（0.27±0.06）%，溶血率均不高于5%，符合醫(yī)用材料標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的溶血要求，并且涂層后的多孔鎳鈦合金展現(xiàn)出更低的溶血率。三組材料分別與人SV40轉(zhuǎn)染成骨細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，觀察到成骨細(xì)胞已長(zhǎng)入多孔結(jié)構(gòu)的孔隙內(nèi)部，呈不規(guī)則多邊形，偽足較多，伸展良好。各組成骨附著狀況良好，細(xì)胞數(shù)量隨時(shí)間延長(zhǎng)而緩慢增長(zhǎng)，成骨細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP）活性檢測(cè)結(jié)果NiTi組、NiTi-HA組的ALP活性差異不大且均高于Ti組。因此多孔鎳鈦合金及帶有涂層的多孔鎳鈦合金均能夠符合國(guó)家醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，且涂層后的多孔鎳鈦合金具有更為優(yōu)異的生物相容性。

2 鎳鈦形狀記憶合金動(dòng)物體內(nèi)生物相容性研究進(jìn)展

國(guó)內(nèi)學(xué)者張媛媛等[14]將鎳鈦形狀記憶合金所制備的聽骨鏈重建材料植入到豚鼠的聽泡中，并分別在植入后7、14、28、56、112天隨機(jī)處死含鈦植入組和空白植入組的豚鼠各5只，通過組織切片對(duì)組織細(xì)胞行形態(tài)學(xué)檢查分析，染色觀察毛細(xì)胞凋亡和缺失情況，掃描電鏡觀察耳蝸基底膜毛細(xì)胞纖毛排列情況，透射電鏡觀察毛細(xì)胞細(xì)胞器形態(tài)，對(duì)各組的豚鼠植入前、不同時(shí)間點(diǎn)處死前均行聽性腦干反應(yīng)及畸變反應(yīng)耳聲發(fā)射檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)處死的豚鼠耳蝸組織形態(tài)無明顯變化，未發(fā)現(xiàn)耳蝸毛細(xì)胞發(fā)生凋亡，基底膜耳蝸毛細(xì)胞纖毛排列整齊，外耳蝸毛細(xì)胞的細(xì)胞器未見明顯異常。各組植入前后7、14、28、56、112天聽性腦干反應(yīng)閾值差異無顯著性差異，且畸變反應(yīng)耳聲發(fā)射檢測(cè)通過率均為100%。結(jié)果證實(shí)，鎳鈦合金聽泡植入對(duì)豚鼠耳蝸形態(tài)及聽功能無明顯影響，表明鎳鈦形狀記憶合金無明顯耳毒性。

B.Thierry等[15]通過將鎳鈦形狀記憶合金支架植入動(dòng)物體內(nèi)血管后的研究發(fā)現(xiàn)其能夠降低附壁血栓的形成幾率，減少急性和亞急性血栓遮擋的風(fēng)險(xiǎn)。所以鎳鈦形狀記憶合金血管支架在臨床上的應(yīng)用可以減少血栓的形成幾率，降低病人的復(fù)發(fā)率，縮短住院及恢復(fù)時(shí)間。體現(xiàn)了鎳鈦形狀記憶合金優(yōu)異的動(dòng)物體內(nèi)相容性。

Christian等[16]通過對(duì)51只大鼠的左股骨遠(yuǎn)端植入鎳鈦形狀合金植入物，并通過電磁感應(yīng)來對(duì)合金植入物進(jìn)行加熱，溫度控制在40～60℃，用以調(diào)整鎳鈦形狀記憶合金植入物在大鼠體內(nèi)左股骨遠(yuǎn)端的形狀和剛度，在試驗(yàn)開始前后對(duì)大鼠的血液樣本進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)白介素-1（IL-1）、IL-4、IL-10、腫瘤壞死因子 （TNF-）和干擾素（IFN-）進(jìn)行測(cè)定。術(shù)后各組大鼠恢復(fù)狀況均良好，無明顯不良反應(yīng)。三星期后處死動(dòng)物，進(jìn)行組織學(xué)檢查。細(xì)胞因子測(cè)量以及組織學(xué)標(biāo)本的檢測(cè)均無明顯差異。證實(shí)了電磁加熱調(diào)整鎳形狀記憶合金均有良好安全性，同時(shí)也證明了即使再加熱狀況下鎳鈦形狀記憶合金也依然具有優(yōu)異的安全性和生物相容性。

3 鎳鈦形狀記憶合金在人體中的生物相容性研究進(jìn)展

近年來隨著交通事故、運(yùn)動(dòng)損傷等意外傷害導(dǎo)致的骨折病例的高速增長(zhǎng)，形狀記憶合金在臨床上越來越受到醫(yī)師的關(guān)注，史博等[17]對(duì)20例多發(fā)性肋骨骨折行鎳鈦形狀記憶合金環(huán)抱器治療，術(shù)后8～12周X線片顯示骨折臨床愈合，無骨折不愈合及內(nèi)固定松動(dòng)、滑脫發(fā)癥出現(xiàn)，證實(shí)了鎳鈦形狀記憶合金的良好的生物相容性。另外焦軍勝等[18]對(duì)聚髕器與張力帶在治療髕骨骨折的臨床療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，術(shù)后無一例深部感染、內(nèi)固定松動(dòng)及斷裂等手術(shù)并發(fā)癥，二者均具有良好的效果，并且鎳鈦形狀記憶合金聚髕器兼具創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便，生物相容性良好等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)粉碎性髕骨骨折尤為適用。

趙巖等[19]人利用逆行交鎖髓內(nèi)釘聯(lián)合鎳鈦形狀記憶合金骨卡環(huán)置入內(nèi)固定治療股骨髁上A型骨折，對(duì)19例患者進(jìn)行手術(shù)治療，并隨訪了其中的17例患者，骨折臨床愈合時(shí)間12～18周，平均愈合時(shí)間14周；無內(nèi)固定物松動(dòng)、斷裂及畸形、關(guān)節(jié)感染、骨不連等發(fā)生，術(shù)后發(fā)生切口表淺感染2例，膝關(guān)節(jié)滑膜炎2例，原有骨性關(guān)節(jié)炎一過性加重1例。說明采用此方法治療骨折生物力學(xué)穩(wěn)定，能有效恢復(fù)股骨髁上骨折的穩(wěn)定性及完整性，固定可靠，能促進(jìn)骨折愈合，并且鎳鈦形狀記憶合金骨卡環(huán)植入后無內(nèi)固定物松動(dòng)、斷裂及畸形、關(guān)節(jié)感染發(fā)生，無骨折延遲愈合發(fā)生，顯示出植入物良好的組織相容性。

4 鎳鈦形狀記憶合金涂層改性后生物相容性研究進(jìn)展

隨著鎳鈦形狀記憶合金在臨床的廣泛應(yīng)用，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注鎳鈦形狀記憶合金的表面改性，以此來進(jìn)一步提高其生物相容性。鎳鈦形狀記憶合金表面會(huì)自動(dòng)形成二氧化鈦（TiO2）氧化膜，但易發(fā)生剝落，對(duì)亞表層的保護(hù)作用有限，因而單一的鎳鈦合金不足以抵抗由相對(duì)運(yùn)動(dòng)引起的粘著和磨粒磨損，磨損產(chǎn)生的合金顆粒會(huì)引起置換后關(guān)節(jié)的無菌松動(dòng)，并最終導(dǎo)致置換失敗[20]。加之人體組織環(huán)境的復(fù)雜性，在外力以及體液的侵蝕下，合金表面鈍化膜有可能被剝離、溶解。因此，在使用過程中會(huì)有鎳離子釋放到組織中，在生物體內(nèi)產(chǎn)生毒性、炎癥等反應(yīng)。Komotori等[21]研究發(fā)現(xiàn)：鈦合金在體液中的磨損和腐蝕是同時(shí)發(fā)生的，腐蝕電流密度隨著劃痕速率的增加而增加，并由磨損腐蝕誘發(fā)浸蝕腐蝕和點(diǎn)蝕。另外，多孔鎳鈦形狀記憶合金由于其多孔性，比表面積遠(yuǎn)高于致密合金，因此多孔鎳鈦形狀記憶合金在腐蝕溶液中更容易出現(xiàn)腐蝕[22]。另外，因?yàn)殒団佇螤钣洃浐辖鹬苯又踩肴梭w后與骨組織之間只是一種簡(jiǎn)單的機(jī)械嵌合，而非強(qiáng)有力的化學(xué)骨性結(jié)合，所以會(huì)有鎳鈦形狀記憶合金植入體松動(dòng)脫落的情況發(fā)生。因此對(duì)鎳鈦形狀記憶合金進(jìn)行表面改性，增強(qiáng)其耐磨性、耐腐蝕性，提高其與周圍組織的結(jié)合力，減少應(yīng)力屏蔽，從而改善其生物學(xué)性能受到了越來越多的醫(yī)學(xué)工作者以及研究人員的關(guān)注[23-29]。目前主要表面的改性方法是通過各種技術(shù)在鎳鈦形狀記憶合金表面形成具有較高耐蝕性、耐磨性并且生物相容性良好的涂層。主要的涂層技術(shù)有電化學(xué)沉積，離子注入法，微弧氧化涂層，復(fù)合涂層及梯度涂層等。涂層所用的材料主要有類金剛石（DLC）涂層，TiN及TiC涂層以及其他無機(jī)高分子材料涂層等。

電化學(xué)沉積作為一種傳統(tǒng)工藝，通過改良工藝方法將蛋白質(zhì)、含Ca/P的涂層等具有生物活性的物質(zhì)沉積到鎳鈦形狀記憶合金表面[30]。尹燕等[31]人采用電沉積-堿處理的方法對(duì)鎳鈦形狀記憶合金的表面進(jìn)行羥基磷灰石（HA）陶瓷涂層，制備得到均勻、致密，不含其他磷酸鈣雜質(zhì)相的HA涂層，改善了鎳鈦形狀記憶合金的組織相容性，且能有效刺激軟骨細(xì)胞的形成，并轉(zhuǎn)變?yōu)楣切×?，提高了鎳鈦形狀記憶合金的生物活性。離子注入是采用高能離子束處理材料表面，使其表面成分和性能發(fā)生變化的一種物理合金化過程，Hanawa,郭歡等[32,33]人采用離子制備的方式制得具有良好理化性能以及優(yōu)秀的生物相容性的涂層材料。微弧氧化是一種在材料表面原位生長(zhǎng)氧化膜的新技術(shù)，微弧氧化所形成的氧化膜，由于放電形成許多微孔結(jié)構(gòu)，這種多孔的結(jié)構(gòu)有利于細(xì)胞的黏附生長(zhǎng)，植入骨內(nèi)有利于骨組織的生長(zhǎng)。鎳鈦形狀記憶合金的表面生物相容性改性的方法還有很多，但是目前依舊存在許多問題，例如涂層與基體結(jié)合力度差，制備工藝繁瑣等。因此有學(xué)者通過多種涂層方法聯(lián)合使用進(jìn)行復(fù)合涂層，獲得了涂層與鎳鈦形狀記憶合金結(jié)合強(qiáng)度較高的復(fù)合涂層，增強(qiáng)其與機(jī)體組織細(xì)胞的結(jié)合能力，降低了鎳鈦形狀記憶合金植入物植入后松動(dòng)脫落的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化提高了鎳鈦形狀記憶合金的生物相容性。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

鎳鈦形狀記憶合金由于其優(yōu)越的理化性能，在臨床領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用，其具有優(yōu)良的生物相容性，在某些方面超越了純鈦。但鎳鈦形狀記憶合金中鎳元素的溶出對(duì)其生物相容性具有重要的影響，所以在不影響合金本身優(yōu)秀的力學(xué)及機(jī)械性能的前提下，對(duì)鎳鈦形狀記憶合金的表面進(jìn)行修飾處理，可以減少鎳離子在人體環(huán)境中的溶出量，并且提高組織細(xì)胞與鎳鈦形狀記憶合金的結(jié)合強(qiáng)度，提升植入物的穩(wěn)定性，提高其作為長(zhǎng)期植入物的生物相容性。近年來，新發(fā)展起來的多孔鎳鈦形狀記憶合金的三維連通結(jié)構(gòu)在增強(qiáng)與骨組織結(jié)合強(qiáng)度的同時(shí)，也增大了合金與組織細(xì)胞的接觸表面積，由此也影響了其耐腐蝕性能[34]，考慮到由于腐蝕導(dǎo)致鎳離子的溶出，對(duì)機(jī)體存在潛在的毒性影響，所以通過對(duì)合金表面改性來提高鎳鈦形狀記憶合金的耐腐蝕性能繼而提高其生物相容性也受到了越來越多的學(xué)者及醫(yī)療工作者的關(guān)注。

鎳鈦形狀記憶合金作為生物骨修復(fù)材料，雖然能有效避免應(yīng)力遮蔽效應(yīng)，但在壓力下的腐蝕行為、鎳元素對(duì)血液蛋白的選擇性吸附以及多孔鎳鈦形狀記憶合金的耐蝕性能、生物相容性仍需要進(jìn)一步研究；通過表面涂層提高鎳鈦形狀記憶合金與骨組織的結(jié)合能力、耐腐蝕性能，優(yōu)化合金植入后與機(jī)體的結(jié)合穩(wěn)定性、生物相容性仍然需要長(zhǎng)期深入的研究。

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The biocom patibility of NiTishapem emory alloy:A review

Wang Chengjian1,Meng Zengdong1,2,Zhang Yuqin3,etal.1 Affiliated Hospitalof Kunhua of Kunm ing University of Science and Technology,Kunm ing Yunnan,650032;2 First People's Hospital of Yunnan Provience,Kunm ing Yunnan,650032;3 Faculty of Materials Science and Engineering,Kunm ing University of Science and Technology, Kunm ing Yunnan,650093,China

Nickel-titanium shapememory alloy(NiTi-SMA)due to good biocompatibility,shapememory effect and superelasticity,and anothergood properties to become the idealbody repairedmaterials,hasbeenw idely used in clinical treatment.Becauseof theshapememory effectand superelasticity NiTi-SMA can effectively avoidmaterial fracturecaused stressshielding,expected NiTi-SMA could long-term existence in thehuman body,butthealloy releasenickel ions in thebody fluid caused by corrosion,nickelionsexistcytotoxicity,the local tissuehascaused allergiesand even carcinogenic effects,lim ited the NiTi-SMA w idespread application in clinical.Thispaper reviews the NiTi-SMA biocompatibility related literatures,summarized research progressNiTi-SMA biocompatibility in vitro,in vivobiocompatibility and clinical applications,and noted thata NiTi-SMA surface treatment to improve thebiocompatibility of importance.Pointed preparation NiTi-SMA optim ization and surface treatments to improve the importance of biocompatibility.

Nickel-titanium shapememory alloy;Biocompatibility;Surface treatment

R318.08；TF124.5

A

王成?。?990-）男，碩士。研究方向：神經(jīng)生物學(xué)。

*[通訊作者]孟增東（1971-）男，博士，主任醫(yī)師。研究方向：骨外科。

2015-07-20）

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.01.020

swgk2015-07-00134

2015年云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合資金項(xiàng)目“SPS制備多孔Sr-HA骨修復(fù)材料的孔隙控制及力學(xué)性能與骨缺損修復(fù)能力的實(shí)驗(yàn)研究（2015FB094）”、“放電等離子燒結(jié)超細(xì)晶TNTZ醫(yī)用鈦合金的組織控制及力學(xué)與生物相容性研究（31160197）”。

作者單位：1昆明理工大學(xué)附屬昆華醫(yī)院，云南昆明650093；2云南省第一人民醫(yī)院，云南昆明650032；3昆明理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，云南昆明650093